自身免疫性溶血性贫血诊疗指南2023

自身免疫性溶血性贫血诊疗指南2023自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是机体免疫功能紊乱，产生针对自身红细胞抗原的抗体/致敏补体，结合于红细胞膜表面导致红细胞破坏加速、寿命缩短，超出骨髓造血代偿能力所致的溶血性贫血，是获得性溶血性贫血中最常见的类型之一。本指南基于2021-2023年国内外多中心临床研究数据、国际血液学工作组（IWH）最新共识，结合我国临床实践制定，旨在规范AIHA的诊断与治疗，提高临床诊疗水平。一、定义与分类AIHA根据自身抗体的反应温度分为4大类：1.温抗体型AIHA（wAIHA）：自身抗体在37℃条件下反应活性最强，是AIHA最常见类型，占我国所有AIHA的70%~80%，其中约85%为IgG型抗体，少数为IgA或IgM型；多数同时激活补体，约50%患者直接抗人球蛋白试验（DAT）提示IgG+C3d阳性。2.冷抗体型AIHA（cAIHA）：自身抗体在0~4℃条件下反应活性最强，占AIHA的10%~20%，进一步分为冷凝集素综合征（CAS）和阵发性冷性血红蛋白尿（PCH），其中CAS占冷抗体型的90%以上，抗体类型为IgM，PCH不足10%，抗体类型为IgG型双相溶血素（D-L抗体）。3.混合型AIHA：同时存在温活性抗体和冷活性抗体，占AIHA的3%~6%，多为温IgG抗体合并高滴度冷IgM抗体，溶血程度更重，复发率更高。4.药物诱导性AIHA（D-AIHA）：药物通过半抗原结合、免疫复合物形成或诱导自身免疫紊乱产生抗红细胞抗体，占AIHA的4%~6%，近年随着免疫检查点抑制剂（ICIs）、靶向药物的广泛应用，D-AIHA发病率呈上升趋势，ICIs诱导的AIHA占所有D-AIHA的30%以上。根据病因，AIHA可分为原发性（特发性）和继发性，约50%成人AIHA为原发性，儿童AIHA约70%为继发性，继发性AIHA常见病因包括：淋巴增殖性疾病（慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤，占继发性AIHA的40%~50%）、自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、类风湿关节炎，占25%~30%）、感染性疾病（EB病毒、巨细胞病毒、肺炎支原体、新型冠状病毒，占15%~20%）、恶性实体肿瘤、造血干细胞移植术后等。二、流行病学全球范围内AIHA的年发病率为（1~3）/10万人口，我国2022年多中心流调数据显示年发病率为（0.8~2.1）/10万人口，无明显地域差异。发病年龄呈双峰分布：wAIHA中位发病年龄为58岁，女性发病率略高于男性（1.3:1）；cAIHA中位发病年龄为66岁，男女发病率相当；儿童AIHA中位发病年龄为4岁，约80%继发于急性感染，总体预后良好。AIHA合并免疫性血小板减少症称为Evans综合征，占所有AIHA的10%~20%，其复发率及病死率显著高于单纯AIHA。三、诊断（一）临床表现AIHA临床表现差异较大，与溶血起病急缓、溶血程度、抗体类型相关：1.急性起病：多见于儿童及青少年，常继发于感染，起病急骤，短期内溶血加重，表现为高热、寒战、头痛、腰背四肢酸痛、恶心呕吐、腹痛，出现不同程度的黄疸、血红蛋白尿，严重者出现急性肾功能不全、休克、意识障碍，溶血危象发生率约10%。2.慢性起病：多见于成人原发性AIHA，起病隐匿，主要表现为不同程度的贫血相关症状（乏力、头晕、活动后心悸气短）、间歇性黄疸，约50%患者出现脾大，30%患者出现肝大，10%~15%患者出现淋巴结肿大，病程中可因感染、劳累诱发急性发作，加重溶血。3.冷抗体型AIHA特异性表现：CAS患者遇冷后出现雷诺现象（指端、鼻尖、耳垂发绀、麻木疼痛），保暖后症状缓解，溶血呈慢性持续性，感染可诱发加重；PCH患者遇冷后出现急性血红蛋白尿，尿液呈酱油色，伴寒战高热、腰痛，症状持续数小时后缓解，反复发作可出现贫血黄疸。4.继发性AIHA同时存在原发病相关临床表现，如SLE的脱发、皮疹、关节痛，淋巴瘤的淋巴结肿大、发热、体重下降等。（二）实验室检查1.溶血相关基础检查：①红细胞破坏增加证据：血清乳酸脱氢酶（LDH）升高、游离胆红素升高、血清结合珠蛋白降低<0.5g/L；血管内溶血时出现血红蛋白尿，慢性血管内溶血可见含铁血黄素尿。②红系代偿增生证据：网织红细胞计数升高，多数患者网织红细胞为10%~30%，严重者可达50%以上；骨髓涂片可见红系显著增生，粒红比例倒置。需要注意：约10%~15%患者网织红细胞不升高，常见于感染抑制骨髓造血、合并纯红细胞再生障碍、Evans综合征骨髓增生受抑，临床需注意鉴别，避免漏诊。2.自身抗体检测（核心诊断依据）：①直接抗人球蛋白试验（DAT）：检测红细胞膜表面吸附的自身抗体，是AIHA诊断的核心试验，灵敏度为85%~90%，典型AIHA可见DAT阳性：wAIHA多为抗IgG阳性或IgG+C3d阳性，cAIHA多为C3d阳性、IgG阴性。②间接抗人球蛋白试验（IAT）：检测血清中游离的自身抗体，DAT阳性者约40%~50%IAT阳性，高滴度游离抗体提示溶血活动度高。③冷凝集素试验：CAS患者冷凝集素滴度≥1:64（37℃条件下仍≥1:16可诊断），滴度高低与溶血程度相关。④冷热溶血试验：PCH患者冷热溶血试验阳性，可检测到D-L抗体。需要特别说明：约5%~15%AIHA临床表现典型，但DAT阴性，称为DAT阴性AIHA，主要原因包括抗体浓度低、红细胞抗体解离、检测方法不敏感，对于此类患者，可采用流式细胞术、放射免疫法等更敏感的方法检测红细胞表面抗体，如仍为阴性，排除其他类型溶血性贫血后，糖皮质激素治疗有效也可临床诊断。3.继发性病因筛查：所有AIHA患者均需完成病因筛查：①病毒/病原体筛查：EB病毒、巨细胞病毒、肺炎支原体、新型冠状病毒核酸/抗体检测；②自身免疫病筛查：抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体、抗磷脂抗体、免疫球蛋白定量；③淋巴增殖性疾病筛查：外周血涂片、淋巴结超声、胸腹CT、骨髓穿刺+活检、流式细胞术免疫分型，必要时行淋巴结活检；④药物暴露史排查：近3个月内用药史，包括抗生素、非甾体类抗炎药、ICIs、靶向药物等。（三）诊断与分型分度标准1.诊断标准：①存在溶血的实验室证据（红细胞破坏增加+红系代偿增生）；②DAT阳性，排除其他类型溶血性贫血即可诊断；DAT阴性者，符合临床表现，排除其他溶血性贫血，糖皮质激素或免疫抑制剂治疗有效，也可临床诊断。2.分型分度：按贫血程度分为：①轻度：Hb>100g/L；②中度：Hb60~100g/L；③重度：Hb30~59g/L；④极重度：Hb<30g/L。按溶血活动度分为：①活动期：Hb进行性下降，LDH升高，网织红细胞升高，存在溶血相关临床症状；②缓解期：Hb稳定在正常范围，LDH、网织红细胞正常，无溶血相关症状；③复发：缓解期再次出现活动期溶血表现。（四）鉴别诊断AIHA需与以下疾病鉴别：1.遗传性溶血性贫血：遗传性球形红细胞增多症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症、地中海贫血，此类疾病多有家族史，DAT阴性，相关特异性检查可明确诊断，如红细胞渗透脆性试验、G6PD活性检测、地中海贫血基因检测等。2.阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）：PNH以慢性血管内溶血为主要表现，DAT阴性，外周血流式细胞术可检测到PNH克隆，可明确鉴别。3.微血管病性溶血性贫血：血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血尿毒综合征（HUS）、人工心脏瓣膜相关溶血，此类疾病可见大量破碎红细胞，DAT阴性，同时存在血小板减少、肾功能损伤等特征性表现，可鉴别。4.同种免疫性溶血性贫血：多有输血、妊娠、器官移植病史，抗体为同种异体红细胞抗体，可鉴别。四、治疗（一）治疗原则①去除诱因、积极治疗原发病：感染诱发者控制感染，药物诱导者立即停用可疑药物，继发性AIHA同时积极治疗淋巴增殖性疾病、自身免疫病等原发病；②分层治疗：根据贫血程度、溶血活动度、分型选择个体化治疗方案，避免过度治疗；③控制溶血发作，快速纠正贫血，减少长期并发症，改善生存质量。（二）一般支持治疗1.一般护理：冷抗体型AIHA需严格保暖，避免肢体受凉，冬季外出需做好防护，避免暴露于低温环境；避免感染、劳累、药物等诱发溶血加重的因素。2.输血治疗：AIHA患者红细胞自身抗体可干扰交叉配血，输血不良反应发生率高于普通贫血，因此严格掌握输血指征：仅用于重度/极重度贫血、溶血危象危及生命的患者，避免不必要的输血。推荐输注洗涤红细胞，输注速度宜慢，输注过程中密切监测不良反应，即使交叉配血不完全相合，危及生命时仍需及时输注，纠正缺氧。3.溶血危象支持处理：给予水化、碱化尿液，维持水电解质酸碱平衡，预防肾小管坏死，必要时给予血浆置换清除游离抗体，快速降低抗体滴度，缓解溶血。（三）温抗体型AIHA的治疗1.轻度无症状AIHA：Hb>100g/L，无明显溶血相关症状，无需立即启动治疗，每2~4周复查血常规、LDH、网织红细胞，动态观察病情变化，若出现Hb进行性下降再启动治疗。2.初治中度及以上AIHA：糖皮质激素仍是首选一线治疗，方案推荐：泼尼松起始剂量1mg/kg·d，晨起顿服；急性溶血危象或重度贫血可给予甲泼尼龙1~2mg/kg·d静脉输注，严重者可予甲泼尼龙1g/d冲击治疗3天，随后改为口服泼尼松。多数患者1~2周起效，Hb恢复正常后逐渐减量，减量方案：每周减少10~15mg泼尼松，减至15mg/d后每周减少5mg，减至5~10mg/d维持治疗3~6个月后可尝试停药，总疗程不少于6个月，避免快速减量导致复发。糖皮质激素治疗wAIHA的总有效率为70%~80%，完全缓解率为40%~50%，停药后复发率为30%~40%。对于高危wAIHA（Hb<60g/L、Evans综合征、年轻复发患者、继发性AIHA），推荐一线方案为糖皮质激素联合利妥昔单抗，2023年国际多中心研究显示，该方案的3年无复发生存率为72%，显著高于单纯糖皮质激素治疗的46%，可显著降低复发率。利妥昔单抗方案推荐：标准剂量375mg/m²/周，连用4周；或小剂量100mg/周，连用4周，两种方案疗效相当，小剂量方案不良反应更少，医疗成本更低，适合我国临床实践。3.复发难治性wAIHA：定义为糖皮质激素治疗无效、激素依赖（泼尼松减量至10mg/d以下无法维持缓解，停药后6个月内复发）、利妥昔单抗治疗无效的患者，首选二线治疗为利妥昔单抗（未一线使用者），利妥昔单抗治疗复发患者的有效率为60%~70%，再次给药仍可获得缓解。利妥昔单抗治疗无效者，可选择脾切除或其他药物治疗：①脾切除：指征为激素依赖、激素无效、无法耐受免疫抑制剂副作用的患者，腹腔镜脾切除创伤小，恢复快，总有效率为60%~70%，长期完全缓解率为40%~50%。推荐术前2周接种肺炎球菌疫苗、流感嗜血杆菌疫苗、脑膜炎球菌疫苗，术后预防性抗感染，术后2周预防性抗凝治疗，预防门静脉血栓形成。近年随着利妥昔单抗等新药的应用，脾切除的应用比例已从50%降至15%左右，多用于新药治疗无效的患者。②其他免疫抑制剂：可选择吗替麦考酚酯（1~1.5g/d，分2次口服）、环孢素A（3~5mg/kg·d，维持血药浓度100~200ng/ml）、硫唑嘌呤（1~2mg/kg·d），有效率为30%~40%，多用于不能耐受脾切除、利妥昔单抗无效的患者，吗替麦考酚酯副作用较小，适合长期维持治疗。③新药治疗：对于多次复发难治性AIHA，可选择以下新药：抗CD20单抗奥法妥木单抗，半衰期长，B细胞清除更彻底，对利妥昔单抗耐药患者有效率约50%；BTK抑制剂伊布替尼，对于合并慢性淋巴细胞白血病等淋巴增殖性疾病的AIHA，以及原发性难治AIHA，有效率约45%~60%；补体抑制剂pegcetacoplan、依库珠单抗，对于补体介导的难治性AIHA，有效率约60%~70%；异基因造血干细胞移植，仅用于年轻、难治复发、多次治疗无效的高危患者，长期无病生存率约40%~50%。（四）冷抗体型AIHA的治疗CAS患者轻症仅需保暖，无需特殊治疗，症状明显、贫血较重者启动治疗：糖皮质激素对CAS疗效较差，有效率不足30%，不推荐单用糖皮质激素作为一线治疗，一线治疗推荐利妥昔单抗，方案同wAIHA，总有效率为50%~70%，对于利妥昔单抗治疗无效的患者，可联合氟达拉滨或苯丁酸氮芥，有效率可提高至70%~80%。难治性CAS推荐补体抑制剂治疗，抗C5单抗依库珠单抗、ravulizumab可有效抑制补体介导的红细胞破坏，有效率约70%~80%，ravulizumab半衰期长，每8周给药1次，依从性更好，已经成为难治性CAS的首选二线方案。PCH多为急性自限性疾病，继发于病毒感染，多数患者对症支持治疗（保暖、输注洗涤红细胞）后数周内即可缓解，不需要特殊免疫抑制治疗，少数慢性反复发作的PCH可采用利妥昔单抗或补体抑制剂治疗，疗效良好。（五）特殊类型AIHA的治疗1.混合型AIHA：溶血程度重，对单纯激素治疗反应差，推荐一线方案为糖皮质激素联合利妥昔单抗，疗效优于单一治疗，难治性患者可加用补体抑制剂。2.药物诱导性AIHA：首要治疗为立即停用可疑药物，多数患者停药后1~3周溶血自行缓解，重度贫血者给予对症支持输血，溶血严重者可给予糖皮质激素治疗，难治性患者可予利妥昔单抗。ICIs诱导的AIHA，首先停用ICIs，给予糖皮质激素冲击治疗，无效者尽快加用利妥昔单抗，多数患者可获得缓解。3.Evans综合征：复发率高，预后差，推荐一线方案为糖皮质激素联合利妥昔单抗，缓解后给予低剂量免疫抑制剂维持治疗，难治复发年轻患者可考虑异基因造血干细胞移植。4.溶血危象：治疗方案：①甲泼尼龙1g/d冲击治疗3天，快速抑制免疫反应；②输注洗涤红细胞纠正贫血缺氧；③水化碱化尿液，维持尿量>100ml/h，预防急性肾功能衰竭；④纠正休克、电解质紊乱，控制感染去除诱因；⑤药物治疗无效者可行血浆置换，快速清除游离抗体，逆转溶血。五、随访管理与预后（一）随访管理活动期治疗期间，每周监测血常规、网织红细胞计数、LDH、胆