《中国临床肿瘤学会(csco)抗肿瘤治疗相关骨髓抑制诊疗指南》

《中国临床肿瘤学会(csco)抗肿瘤治疗相关骨髓抑制诊疗指南》一、指南制定背景与适用范围抗肿瘤治疗相关骨髓抑制（CancerTherapyRelatedMyelosuppression,CTR-M）是抗肿瘤药物最常见的剂量限制性毒性，可导致化疗/靶向治疗/免疫治疗等抗肿瘤方案剂量降低、给药延迟，严重时可诱发感染、出血等致死性并发症，直接影响患者抗肿瘤治疗疗效与生存质量。中国临床肿瘤学会（CSCO）基于中国人群循证医学证据、结合中国临床诊疗实际，制定本指南，适用于接受系统性抗肿瘤治疗的实体瘤与恶性血液肿瘤患者骨髓抑制的预防、诊断与处理，不包含原发性骨髓造血功能异常、肿瘤骨髓浸润、合并其他疾病导致的骨髓抑制诊疗。本指南证据等级分为1A（高水平证据、一致推荐）、1B（高水平证据、基本一致推荐）、2A（中等水平证据、一致推荐）、2B（中等水平证据、基本一致推荐）、3（低水平证据、争议推荐）五个等级，推荐级别分为Ⅰ级推荐、Ⅱ级推荐、Ⅲ级推荐三个层级。二、CTR-M的诊断与分级2.1发病机制不同抗肿瘤药物通过不同机制损伤骨髓造血干/祖细胞及骨髓微环境：细胞毒化疗药物：呈剂量依赖性损伤增殖期造血干/祖细胞，其中烷化剂、蒽环类、拓扑异构酶抑制剂对造血细胞损伤作用最强，吉西他滨、紫杉类等药物对巨核系、粒系抑制具有延迟性。靶向药物：小分子酪氨酸激酶抑制剂（如吉瑞替尼、奥希替尼）、CDK4/6抑制剂、抗体药物偶联物（ADC）可通过抑制造血细胞内关键信号通路、直接靶向造血细胞表面抗原导致骨髓抑制；抗血管生成药物可损伤骨髓血管微环境抑制造血。免疫检查点抑制剂：通过诱导自身免疫性骨髓损伤，诱发再生障碍性贫血、免疫性血小板减少等特殊类型骨髓抑制，发生率低于化疗。细胞免疫治疗（CAR-T等）：主要通过细胞因子释放综合征（CRS）介导造血损伤，多伴随细胞因子风暴出现。2.2诊断标准1.明确的系统性抗肿瘤治疗史，骨髓抑制发生时间与所用药物骨髓抑制发生规律相符：常规化疗后骨髓抑制多发生于给药后7-14天，紫杉类药物粒细胞最低点多为第7-10天，吉西他滨血小板最低点多为第10-14天，CDK4/6抑制剂骨髓抑制多发生于给药后前2个周期。2.外周血常规检查显示外周血一系或多系细胞减少：中性粒细胞绝对计数（ANC）<2.0×10⁹/L、血小板计数（PLT）<100×10⁹/L、血红蛋白（Hb）<110g/L（女性）或<120g/L（男性）。3.排除肿瘤骨髓浸润、原发性造血功能异常、自身免疫性血细胞减少、感染相关血细胞减少、其他合并用药导致的骨髓抑制。4.可疑病例行骨髓穿刺涂片+活检病理，提示造血细胞增生受抑、无明显肿瘤细胞浸润、无其他造血系统疾病特征性改变可辅助诊断。2.3严重程度分级按照CTCAE5.0版标准进行分级：血液学指标1级2级3级4级5级中性粒细胞（×10⁹/L）1.5~<2.01.0~<1.50.5~<1.0<0.5死亡血小板（×10⁹/L）75~<10050~<7525~<50<25死亡血红蛋白（g/L）100~正常值下限80~<10065~<80<65死亡三、中性粒细胞减少症的诊疗3.1风险分层根据患者抗肿瘤治疗后发热性中性粒细胞减少症（FebrileNeutropenia,FN）的发生风险分为：高风险：FN发生率>20%，包括剂量密集化疗、含顺铂/多柔比星/环磷酰胺的强骨髓抑制方案、既往化疗后出现过3/4级中性粒细胞减少的患者、年龄>65岁且合并慢性心肺肝肾基础疾病、ECOG评分≥2分的患者。中风险：FN发生率10%~20%，如含吉西他滨、紫杉类的常规剂量联合化疗方案。低风险：FN发生率<10%，如单药口服氟尿嘧啶类、小分子靶向药单药治疗方案。3.2中性粒细胞减少的预防1.一级预防：首次接受高/中风险化疗方案的患者，推荐化疗结束后24~48小时开始给予重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）5μg/（kg·d）皮下注射，连用3~5天，或聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）6mg单次皮下注射（1A类证据，Ⅰ级推荐）。对于免疫治疗联合化疗的患者，预防方案同单纯化疗，不增加额外干预（1B类证据，Ⅰ级推荐）。靶向治疗相关中性粒细胞减少，仅在既往靶向治疗后出现3/4级中性粒细胞减少的患者，下一周期治疗前预防性给予rhG-CSF（2A类证据，Ⅱ级推荐）。2.二级预防：前一周期抗肿瘤治疗后出现3/4级中性粒细胞减少或FN的患者，下一周期治疗后常规给予rhG-CSF或PEG-rhG-CSF预防（1A类证据，Ⅰ级推荐）。对于前一周期仅出现1/2级中性粒细胞减少无发热的患者，可不予预防性升白治疗，密切监测血常规（2A类证据，Ⅰ级推荐）。3.3中性粒细胞减少的治疗1.1/2级中性粒细胞减少：无发热及感染症状的患者，可暂不予升白治疗，每2~3天复查血常规，监测中性粒细胞变化，避免去人群密集场所，注意饮食卫生（1A类证据，Ⅰ级推荐）。2.3/4级中性粒细胞减少：无发热者，立即给予rhG-CSF5μg/（kg·d）皮下注射，每日1次，直至ANC恢复至≥2.0×10⁹/L后停药（1A类证据，Ⅰ级推荐）；合并发热（体温≥38.5℃持续1小时或≥38℃持续2小时）诊断为FN的患者，在给予rhG-CSF治疗的同时，立即经验性给予广谱抗菌药物治疗，初始抗菌药物需覆盖革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌，可选择哌拉西林他唑巴坦、头孢吡肟、碳青霉烯类，待病原学结果回报后根据药敏结果调整抗菌药物（1A类证据，Ⅰ级推荐）。3.对于G-CSF治疗无效的难治性中性粒细胞减少患者，可联合应用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF）3~5μg/（kg·d）皮下注射（2A类证据，Ⅱ级推荐），或新型粒细胞集落刺激因子类药物治疗（2B类证据，Ⅲ级推荐）。3.4后续抗肿瘤治疗剂量调整出现FN的患者，下一周期抗肿瘤治疗剂量需降低20%~25%，或更换为骨髓抑制毒性更低的方案，同时常规给予G-CSF预防（1A类证据，Ⅰ级推荐）。连续2个周期在充分预防情况下仍出现3/4级中性粒细胞减少的患者，考虑再次降低治疗剂量或暂停治疗（1B类证据，Ⅰ级推荐）。靶向治疗/免疫治疗相关3/4级中性粒细胞减少，经治疗恢复至1级以下后，可先尝试原剂量给药，加强血常规监测，再次出现3/4级减少再考虑剂量调整（2A类证据，Ⅱ级推荐）。四、血小板减少症的诊疗4.1风险分层高风险因素包括：接受含吉西他滨、卡铂、奥沙利铂、蒽环类联合化疗方案，既往有血小板减少病史，合并脾功能亢进，基线血小板<100×10⁹/L，同时接受抗凝/抗血小板药物治疗的患者，治疗后3/4级血小板减少发生率>30%。中风险：3/4级血小板减少发生率10%~30%，如常规剂量紫杉类、氟尿嘧啶类联合化疗方案。低风险：3/4级血小板减少发生率<10%，如单药内分泌治疗、免疫检查点抑制剂单药治疗方案。4.2血小板减少的预防1.高风险化疗患者，推荐化疗结束后6~24小时开始给予重组人血小板生成素（rhTPO）300U/（kg·d）皮下注射，连用7~10天，或化疗结束后1~3天给予罗米司亭3~6μg/kg单次皮下注射（1A类证据，Ⅰ级推荐）。2.接受吉西他滨联合卡铂方案的患者，可在化疗给药前2~3天预防性给予rhTPO，降低血小板最低点程度（1B类证据，Ⅰ级推荐）。3.靶向治疗相关血小板减少，仅在既往治疗后出现3/4级血小板减少的患者，下一周期治疗前3天开始预防性给予rhTPO或口服升血小板药物（2A类证据，Ⅱ级推荐）。4.不推荐常规使用白细胞介素-11（IL-11）用于一级预防，其心脏毒性发生率较高，仅在rhTPO不可获得时考虑使用（2B类证据，Ⅲ级推荐）。4.3血小板减少的治疗1.1级血小板减少：无出血表现的患者，暂不予特殊治疗，避免剧烈活动、避免使用影响血小板功能的药物（如阿司匹林、非甾体类抗炎药），每2~3天复查血常规（1A类证据，Ⅰ级推荐）。2.2级血小板减少：无出血者，给予rhTPO300U/（kg·d）皮下注射，或口服艾曲泊帕25~50mg/d，直至血小板恢复至≥75×10⁹/L后停药（1A类证据，Ⅰ级推荐）；合并少量皮肤黏膜出血的患者，可加用止血药物对症处理（2A类证据，Ⅰ级推荐）。3.3/4级血小板减少：立即给予rhTPO联合艾曲泊帕治疗，PLT<20×10⁹/L或合并活动性出血的患者，立即输注单采血小板1~2U，同时给予止血药物治疗（1A类证据，Ⅰ级推荐）。对于rhTPO治疗反应不佳的患者，可更换为罗米司亭治疗，剂量根据血小板计数调整，最大剂量不超过10μg/kg/周（2A类证据，Ⅱ级推荐）。4.免疫治疗相关免疫性血小板减少：血小板<30×10⁹/L或合并出血时，给予糖皮质激素（泼尼松1mg/（kg·d））联合静脉输注丙种球蛋白400mg/（kg·d）连用3~5天治疗，同时给予升血小板药物，严重者可联合利妥昔单抗375mg/m²每周1次治疗（1B类证据，Ⅰ级推荐）。4.4后续抗肿瘤治疗剂量调整PLT<50×10⁹/L时，不建议启动新一周期细胞毒化疗；PLT<75×10⁹/L时，不建议启动含卡铂、吉西他滨的高骨髓抑制方案治疗（1A类证据，Ⅰ级推荐）。出现3/4级血小板减少伴出血的患者，下一周期治疗剂量降低25%，同时常规给予升血小板药物预防；出现2次及以上3/4级血小板减少的患者，考虑更换治疗方案或暂停抗肿瘤治疗（1B类证据，Ⅰ级推荐）。靶向治疗相关3/4级血小板减少，经治疗恢复至≥75×10⁹/L后，可尝试原剂量给药，加强监测，再次出现3/4级减少则降低剂量25%或更换药物（2A类证据，Ⅱ级推荐）。五、贫血的诊疗5.1风险分层高风险因素包括：接受含铂类、蒽环类、氟尿嘧啶类长期化疗，基线Hb<100g/L，合并慢性肾功能不全、营养不良、慢性出血、肿瘤骨髓浸润的患者，治疗后3/4级贫血发生率>20%。中风险：3/4级贫血发生率10%~20%，如常规剂量紫杉类、拓扑异构酶抑制剂联合化疗方案。低风险：3/4级贫血发生率<10%，如单药靶向治疗、免疫检查点抑制剂单药治疗方案。5.2贫血的预防1.高风险化疗患者，若基线促红细胞生成素（EPO）水平<500mIU/ml，可在化疗开始后给予重组人促红细胞生成素（rhEPO）10000IU皮下注射，每周3次，或36000IU皮下注射，每周1次，同时补充铁剂、叶酸、维生素B12，维持Hb在100~120g/L，避免Hb超过130g/L（1A类证据，Ⅰ级推荐）。2.接受含铂类化疗的患者，定期监测血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度，存在功能性缺铁的患者，预防性静脉补充铁剂（1B类证据，Ⅰ级推荐）。3.靶向治疗/免疫治疗相关贫血，不推荐常规一级预防，仅在既往治疗后出现2级及以上贫血的患者，下一周期治疗前开始给予rhEPO及造血原料补充（2A类证据，Ⅱ级推荐）。5.3贫血的治疗1.1级贫血：无明显症状的患者，无需特殊治疗，指导患者加强营养，补充富含铁、叶酸、维生素B12的食物，定期复查血常规（1A类证据，Ⅰ级推荐）。2.2级贫血：有乏力、头晕等贫血症状、EPO水平<500mIU/ml的患者，给予rhEPO治疗，同时补充铁剂：口服琥珀酸亚铁0.2g每日3次，或静脉输注蔗糖铁100mg每周2~3次，直至Hb恢复至≥110g/L后停药（1A类证据，Ⅰ级推荐）。对于铁蛋白>800ng/ml、转铁蛋白饱和度<20%的功能性缺铁患者，优先选择静脉铁剂补充（1B类证据，Ⅰ级推荐）。3.3/4级贫血：或合并明显缺氧症状（胸闷、气短、静息状态下心率>100次/分）的患者，立即输注悬浮红细胞2~4U，改善缺氧症状，同时给予rhEPO及造血原料补充治疗（1A类证据，Ⅰ级推荐）。4.免疫治疗相关自身免疫性溶血性贫血：Hb<80g/L或合并溶血症状的患者，给予糖皮质激素（泼尼松1~2mg/（kg·d））治疗，严重者联合静脉输注丙种球蛋白、免疫抑制剂治疗，必要时输注洗涤红细胞（1B类证据，Ⅰ级推荐）。5.4后续抗肿瘤治疗剂量调整Hb<80g/L时，不建议启动新一周期细胞毒化疗（1A类证据，Ⅰ级推荐）。出现3/4级贫血的患者，下一周期治疗可根据患者整体情况选择原剂量给药联合rhEPO预防，或适当降低治疗剂量（2A类证据，Ⅱ级推荐）。六、多系骨髓抑制的诊疗多系骨髓抑制指抗肿瘤治疗后同时出现2系及以上血细胞减少，多见于强骨髓抑制方案化疗、多药联合治疗、老年合并基础疾病患者，其诊疗原则如下：1.评估患者严重程度，首先处理危及生命的并发症：合并FN者先予广谱抗菌药物+G-CSF治疗，合并血小板减少伴出血者先予血小板输注+升血小板治疗，合并重度贫血者先予红细胞输注改善缺氧（1A类证据，Ⅰ级推荐）。2.同时应用针对各系减少的治疗药物：可联合G-CSF、rhTPO、rhEPO治疗，药物间无明确相互作用，无需调整剂量（2A类证据，Ⅰ级推荐）。3.严重多系骨髓抑制（两系及以上均为3/4级）的患者，骨髓造血恢复时间延长，需警惕合并感染、出血风险，给予层流病房隔离、全环境保护，加强支持治疗，必要时请血液科会诊协助诊疗（1B类证据，Ⅰ级推荐）。4.出现3/4级多系骨髓抑制的患者，下一周期抗肿瘤治疗剂量必须降低25%~50%，或更换为骨髓抑制毒性更低的治疗方案，同时在治疗后给予全面的造血支持预防（1A类证据，Ⅰ级推荐）。七、特殊人群CTR-M的诊疗7.1老年患者（年龄≥65岁）老年患者骨髓造血储备功能降低，合并基础疾病多，CTR-M发生率更高、程度更重、恢复更慢，诊疗需注意：1.化疗前充分评估患者骨髓功能、合并疾病、营养状态，选择合适的抗肿瘤治疗方案与剂量，避免过度治疗（1A类证据，Ⅰ级推荐）。2.接受中高风险骨髓抑制方案治疗的老年患者，推荐常规给予一级预防，降低重度骨髓抑制及并发症发生率（1B类证据，Ⅰ级推荐）。3.老年患者使用IL-11时需严格监测心功能，避免水钠潴留、心律失常等不良反应发生，合并心功能不全的老年患者禁用IL-11（1A类证据，Ⅰ级推荐）。4.老年患者贫血治疗时需注意合并缺铁、叶酸缺乏的比例更高，需常规补充造血原料，Hb维持目标为100~120g/L，避免Hb过高增加血栓风险（2A类证据，Ⅱ级推荐）。7.2合并肝肾功能不全患者合并肝功能不全（总胆红素>2倍正常值上限）的患者，rhG-CSF、rhTPO、rhEPO均无需调整剂量，但需密切监测血常规及肝功能变化（2A类证据，Ⅱ级推荐）。合并肾功能不全（肌酐清除率<30ml/min）的患者，rhEPO剂量需增加25%，rhTPO、rhG-CSF无需调整剂量，艾曲泊帕剂量需减半，密切监测血小板变化（2B类证据，Ⅲ级推荐）。7.3免疫治疗相关骨髓抑制免疫检查点抑制剂相关骨髓抑制发生率较低（<1%），但多为自身免疫性损伤，诊疗需注意：1.首先排除其他原因导致的血细胞减少，骨髓穿刺活检提示免疫相关造血损伤可明确诊断（1A类证据，Ⅰ级推荐）。2.1级血细胞减少可继续免疫治疗，密切监测血常规变化；2级血细胞减少暂停免疫治疗，给予糖皮质激素治疗；3/4级血细胞减少永久停用免疫治疗，给予大剂量糖皮质激素（甲泼尼龙1~2mg/