CN119403795A 用于治疗中枢神经系统疾病的方法 （欣扬生医股份有限公司）

2024.12.10PCT/US2023/0189782023.04.18WO2023/205171EN2023.10.26本发明提供了一种预防或治疗CNS疾病的方或(iii)具有包含一种或多种聚合物一类黄酮缀合物的外壳和任选的包含一种或多种类黄酮低聚物的内壳以及包封在这些壳内的药物的胶束21.一种治疗中枢神经系统(CNS)疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有含一种或多种类黄酮低聚物的内壳和包封在所述其中所述聚合物是分子量为1,000道尔顿至100,02.根据权利要求1所述的方法，其中所述胶束具有包含PEG_EGCG的外壳和包含EGCG低7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述CNS疾316.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述CNS疾病是脑动脉瘤，并且所述药物是17.一种治疗CNS疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的聚合物_4所述聚合物是分子量为1,000道尔顿至100,000道尔顿的亲水性521.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，22.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中23.根据权利要求17至20中任一项所述24.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所25.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，26.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，6[0001]本发明提供了一种治疗中枢神经系统(CNS)疾病的方法。该方法包括向有需要的多种聚合物类黄酮缀合物或一种或多种类黄酮低聚物或它们的组合形成的壳并且具有包[0002]中枢神经系统(CNS)疾病是影响脑或脊髓(其共同形成CNS)的结构或功能的神经7细胞膜穴样内陷介导的内吞作用是大分子从血流摄取到C[0019]图4示出了OEGCG在HER2阳性和阴性神经胶质瘤中的肿瘤抑制功效，并且OEGCG克8疗的小鼠在A172神经胶质瘤中具有降低的萤[0033]本发明提供了一种治疗CNS疾病的方法。该方法包括向有需要的受试者施用有效黄酮缀合物形成的外壳和任选的由一种或多种类黄酮低聚物形成的内壳以及包封在这些9羟甲基(甲基亚肼基)树枝状聚合物或硫代磷酰基核心苯氧基甲基(甲基亚肼基)树枝状聚合[0054]在另一个实施方案中，聚合物含有与类黄酮的B环的R1或R2缀合的巯基(当R1或R2(其中R1或R2是苯基)的反应，通过PEG的连接，将硫代封端的PEG缀合至EGCG来制备PEG_[0059]因为A环存在于根据式1的所有类黄酮中，所以可以根据WO2006/124000类似地制[0061]MINC(多通道免疫调节纳米复合物组合疗法)是一种利用在溶液中形成胶束的聚合物_类黄酮缀合物或类黄酮低聚物的生物活具有由一种或多种聚合物_类黄酮缀合物形成的外壳和任选的由一种或多种类黄酮低聚物[0063]在一个实施方案中，MINC_药剂是在壳中包含聚合物_类黄酮缀合物(例如，PEG_[0064]在另一个实施方案中，MINC_药剂是在外壳中包含聚合物_类黄酮缀合物(例如，组分在功能上互补以通过其骨架组分(类黄酮缀合物或类黄酮低聚物)和被包封的药剂形替西罗莫司、依维莫司、伏立诺他、卡博替尼、马里佐米(marizo[0069]例如，MINC_药剂是包封在由聚合物_类黄酮缀合物PEG_EGCG和类黄酮低聚物[0074]药学上可接受的载体是非活性成分，可由本领域技术人员使用常规标准来选如卵磷脂和磷脂，包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇；泊洛沙姆剂。[0079]本发明涉及一种预防或治疗CNS疾病的方法，该方法通过向有需要的受试者施用[0081]聚合物类黄酮缀合物和类黄酮低聚物的一个重要功能是增加药物向脑的递送[0082]聚合物类黄酮缀合物和类黄酮低聚物的另一个功能是减少神经细胞死亡和增强[0083]聚合物类黄酮缀合物和类黄酮低聚物的另一个功能是减少神经细胞氧化应激和[0085]聚合物类黄酮缀合物和类黄酮低聚物的另一个功能是活化患者免疫系统并减少[0094]在一个实施方案中，CNS疾病是由选自由以下组成的组的由循环系统紊乱引起的[0098]在一个实施方案中，CNS疾病是选自由以下组成的组的大脑皮质障碍：小脑回畸合物类黄酮的总重量/受试者体重)或1mg/kg至10[0102]本发明的类黄酮低聚物能够从循环血管穿过BBB到达脑。类黄酮低聚物具有用于[0106]在一个实施方案中，CNS疾病是由选自由以下组成的组的由循环系统紊乱引起的[0110]在一个实施方案中，CNS疾病是选自由以下组成的组的大脑皮质障碍：小脑回畸低聚物的总重量/受试者体重)或1mg/k[0113]在本发明的第三方面，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的胶束以治疗[0115]聚合物_类黄酮缀合物或类黄酮低聚物能够作为药剂递送媒介物从循环血管穿过[0126]在一个实施方案中，CNS疾病是多发性硬化症，并且药物是抗CD4、抗IL_17、抗[0134]MINC_药剂的给药基于用于治疗特定疾病的药剂的已知剂量和受试者状况。剂量[0135]在MINC_药剂中，通常，与OEGCG组合的PEG_EGCG的剂量在10ug/kg至100mg/kg之范围内的MINC_多柔比星的有效剂量可用于治疗神单抗(Aducanumab))。相同剂量范围内的默氏病。[0142]为了促进由卒中和神经元退行性疾病引起的神经元细胞再生，每天以25μg/kg至黄酮缀合物和MINC药剂中的EGCG提供保护神经细胞免受毒素损害的一种或多种聚合物类黄酮缀合物形成的外壳和任选的由一种或多种类黄酮低聚物形成的[0154]MINC多柔比星是包封在PEGEGCG内的多柔比星，并且其根据WO2011/112156制[0156]MINC药剂根据WO2011/112156或WO2015/171079制备。可替代地，根据WO2006/[0162]MINC多柔比星是包封在PEGEGCG内的多柔比星，并且其根据WO2011/112156制斑马鱼模型来测试MINC制剂是否可以使包封的多柔比星通过BBB柔比星(多柔比星是一种红色荧光化合物)后，在使用过滤器CHROMA41004(mcherry)的LeicaDM2500荧光显微镜下观察多柔比星(红色荧光)[0174]为了证实MINC平台使药物穿过血脑屏障的功效，我们选择了多柔比星进行体外2细胞接种到24孔transwell板(Falcon)的插入物的腔的TEER值达到250Ω*cm2时，将(1)5μg/mL未包封的游离多柔比星或(2)荧光强度相当于5μ培养孔中的培养基，并通过Spectramaxi3x检测Ex/Em＝470/595nm处的荧光信号(相对荧光信号。结果证明，与单独的多柔比星相比，更多的MINC一多柔比星穿透替代物BBB[0183]MINC_抗HER2_Cy5.5是包封在PEG_EGCG和OEGCG内的抗HER2_Cy5.5，并且其根据单抗)作为示例来证明MINC制剂可以在小鼠模型[0190]类黄酮_低聚物(实施例4)和MINC_药剂(实施例5_6)在治疗难以治疗的CNS疾病中[0198]我们使用体外肿瘤抑制测定来研究OEGCG在神经胶质瘤生长中的作用。使用从ATCC获得的HER2阳性和阴性人神经胶质瘤细胞系A172(HER2+)和U87(HER2_)两者来测试OEGCG对神经胶质瘤的抗肿瘤能力。使用衍生自A172和U87的替莫唑胺抗性细胞来研究处理后，将处理过的细胞与CCK_8试剂在37℃下温育1小时，并使用spectraMax⃞[0200]图4示出了OEGCG在两种神经胶质瘤细胞系A172(HER2+)和U87(HER2_)中的肿瘤抑是有效的(图4B和4D)。替莫唑胺是用于高级别神经胶质瘤的一线治疗，这些结果支持，OEGCG可以克服替莫唑胺抗性并且用作与包封在MINC中的另[0204]MINC_抗HER2_Cy5.5是包封在PEG_EGCG和OEGCG内的抗[0207]我们使用原位神经胶质瘤小鼠模型来确认MINC_抗HER2在治疗神经胶质瘤中的功[0221]我们使用体外肿瘤抑制测定来研究OEGCG和MINC_BSA在三阴性乳腺癌中的作用。以3,000个细胞/孔至10,000个细胞/孔的密度接种在96孔板中，并使其粘附于表面持续24复的平均值±标准偏差。酸性磷酸酶(ACP)是一种在消化过程中催化磷酸基团从其他分子22细胞得自密理博公司(美国马萨诸塞州[0237]重组Aβ(1_42)肽DCFH_DA购自金斯瑞生物科技公司、赛默飞世尔科技公司或任何[0240]为了确认OEGCG和PEG_EGCG在降低Aβ诱导的氧化应激中的功效。进行体外细胞活时后在4℃下温育，并立即以2.5μM的终浓度添加到细胞培养物中。将[0242]Aβ诱导神经细胞中的氧化应激，因此可通过DCFH_DA染色(绿色)观察到更多的活[0243]不同的类黄酮低聚物和聚合物_类黄酮缀合物在形成MINC_药物中的证据(实施例[0246]OEGCG是低聚化的EGCG。OECG是低聚化的ECG。这些类黄酮低聚物根据WO2006/[0247]PEG_EGCG是与一个或两个EGCG缀合的PEG。PEG_EC是与一个或两个EC缀合的PE后，将包括OEGCG或OECG的不同类黄酮低聚物添加到抗HER2中，然后添加包括PEG_EGCG、[0252]图8显示，不同的聚合物_类黄酮缀合物和不同的类黄酮低聚物均成功地生成[0254]这些数据支持，MINC纳米颗粒可由不同的类黄酮低聚物和不同的聚合物_类黄酮[0255]实施例10：用于在聚合物_类黄酮缀合物中使用不同的聚合物制备MINC_BSA的方[0258]PEGEGCG是与一个或两个EGCG缀合的PEG。HAEGCG是与一个或两个EGCG缀合的HA。葡聚糖EGCG是与一个或两个EGCG缀合的葡聚糖。这些不同的聚合物类黄酮根据