间充质干细胞治疗药物相关性颌骨坏死的研究进展总结2026

间充质干细胞治疗药物相关性颌骨坏死的研究进展总结2026药物相关性颌骨坏死（medicationrelatedosteonecrosisofthejaw，MRONJ）是一种由于使用双膦酸盐类药物（bisphosphonates，BPs）或其他靶向药物治疗全身疾病而引发的严重颌骨坏死并发症，以颌骨暴露或持续接触骨面的口内外瘘管超过8周为主要特征［1］。癌症患者中MRONJ的患病率为0%~12%，而接受唑来膦酸（zoledronicacid，ZOL）治疗的骨转移患者中，MRONJ发病率为1.5%~6%［2］。NFκB受体激活蛋白配体（receptoractivatorofNFκBligand，RANKL）抑制剂如地诺单抗可作为双膦酸盐的替代药物，其皮下注射后MRONJ的发病率为0.7%~6.7%［35］。本文就MRONJ的发病机制、临床治疗现状及间充质干细胞（mesenchymalstemcells，MSCs）在该疾病中的研究进展进行系统综述，以期为该病的基础研究及临床防治提供参考。一、MRONJ的发病机制MRONJ的发病机制存在多种假说，但针对单一机制进行防治疗效均不理想，目前尚无某一种机制得到公认［6］。骨重建抑制与骨转换失衡是MRONJ的核心发病机制假说。BPs直接抑制破骨细胞功能［7］，诱导其凋亡或形成无功能细胞［89］，同时使骨髓细胞中RANKL和护骨因子（osteoprotegeri，OPG）比例失调［10］；高浓度ZOL损害成骨细胞活性，降低骨形态生成蛋白4（bonemorphogeneticprotein4，BMP4）、碱性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）等成骨因子表达并诱导其凋亡或坏死［1112］。地诺单抗通过阻断RANKL/NFκB受体激活蛋白（receptoractivatorofNFκB，RANK）通路抑制破骨细胞分化［7］。此外，MRONJ中死亡骨细胞滞留及慢性炎症可能抑制Wnt信号传递/β联蛋白（βcatenin）通路，损害骨形成与修复，但该推断尚需验证［13］。血管生成障碍与组织缺血是MRONJ发病机制的一部分。BPs可通过抑制颌骨血管生成导致局部骨缺血，进而影响成骨血管偶联的核心纽带——H型内皮细胞，使其无法为骨祖细胞提供成骨信号，骨修复停滞［14］。体外实验显示，低剂量ZOL抑制内皮细胞分化，高剂量诱导其凋亡［11］；动物实验证实，ZOL可损伤骨骼血管生成并减少骨祖细胞［15］。靶向血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）通路的药物亦可诱发骨坏死［16］。BPs通过抑制破骨细胞减少骨基质中VEGF的释放，单次输注后可在骨基质中累积长达21d，持续抑制VEGF释放，降低循环VEGF水平，最终导致局部血管生成减少与微循环障碍［17］。局部炎症级联反应与感染微环境在MRONJ的发生发展中扮演重要角色。BPs通过激活Toll样受体4（Tolllikereceptor4，TLR4）/核转录因子κB（nuclearfactorκB，NFκB）信号通路促进巨噬细胞向M1型极化，升高TLR4表达，致使NFκB核转位增强，上调促炎因子如肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactorα，TNFα），下调抗炎因子如过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisomeproliferatoractivatedreceptorα，PPARα），导致慢性炎症环境［11，

18］。在口腔有菌环境中，轻微创伤即可引发感染并导致MRONJ，因此微生物感染被认为是MRONJ的发病机制之一［1，

19］。研究显示，自噬通路抑制可能是连接BPs与炎症微环境的关键机制。在MRONJ模型中，局部BPs浓度升高可抑制拔牙窝周围CD68⁺巨噬细胞的自噬，导致局部免疫失调，加剧炎症；同时干扰结缔组织重塑，阻碍软组织覆盖与新骨形成［20］。全身免疫功能障碍是MRONJ发病机制中不可忽视的一环。多数MRONJ患者因长期使用皮质类固醇、罹患恶性肿瘤或接受化疗而处于全身免疫抑制状态。化疗药物BPs可调控巨噬细胞及树突状细胞分化与功能导致骨坏死［2122］，ZOL可引起巨噬细胞极化失衡［23］，抑制巨噬细胞及未成熟树突状细胞的吞噬作用；同时通过抑制树突状细胞功能，降低其介导的T细胞激活。MRONJ患者病灶区γδT细胞浸润明显增加，动物实验证实敲除γδT细胞可降低骨坏死率［24］。MRONJ患者存在血清炎症细胞因子水平升高，外周血及病灶中T细胞分布异常等全身免疫功能障碍［25］，导致骨转换失衡与骨重塑减弱，最终促进MRONJ发生［26］。二、MRONJ的临床治疗现状及局限性当前临床上治疗MRONJ的手段，包括手术治疗、抗生素治疗、高压氧和臭氧疗法、激光治疗均有一定的局限性。手术治疗对于中后期的MRONJ患者有效，但是疗效与医师的术中操作息息相关。且手术治疗对早期MRONJ患者的疗效尚未完全明确［27］。抗生素治疗的局限性在于其最有效的药物种类及用药时间目前尚未达成共识，没有形成标准化给药方案。且长期使用抗生素可能导致多种不良反应，包括胃肠道症状、终末器官毒性反应、多重耐药菌定植以及艰难梭菌感染等［2829］。高压氧治疗和臭氧疗法同样缺乏国内外专家共识类文献出台的统一诊疗标准，临床治疗方案不具备一致性与规范性，且治愈率相对较低。此外，高压氧治疗需要压力舱、臭氧疗法需要臭氧气体输送装置，这些特殊设备的缺乏也极大地限制了两种疗法在MRONJ临床治疗中的普及应用［27］。激光治疗的局限性主要在于其参数缺乏统一标准。由于激光类型、输出功率、输出频率、照射时间以及光源与靶组织距离等变量存在多样性，难以建立标准化治疗方案，也难以整合不同研究的结果。这使得临床医师对将激光疗法应用于MRONJ治疗持谨慎态度［27］。三、MSCs治疗药物相关性颌骨坏死的核心机制MRONJ的病理本质是一个由骨代谢失衡、微循环障碍、局部炎症感染及全身免疫紊乱交织而成的恶性循环。传统的治疗手段往往难以同时干预多个环节，而MSCs凭借其多向分化潜能、归巢特性及强大的旁分泌功能，为系统性修复这一复杂病理状态提供了可能。其治疗逻辑的核心在于，MSCs的多种生物学效应能精准对应并逆转MRONJ的特定病理改变，从而打破疾病进展的链条。1.MSCs可靶向骨代谢失衡，重建骨形成与吸收偶联：骨骼是一个高度动态的系统，易受外界刺激影响，其稳态依赖于成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收之间的精密偶联，MRONJ的核心病理便是这种偶联的断裂，即骨重建抑制与骨转换失衡［30］。表现为抗RANKL抗体如地诺单抗通过竞争性结合RANKL，阻断RANKL/RANK信号通路，抑制破骨细胞的分化及功能［7］；同时BPs也可直接抑制破骨细胞功能［7］，促使生成巨型无功能破骨细胞的同时诱导健康破骨细胞凋亡［89］。BPs处理后的骨髓细胞中RANKL/OPG比例失调，影响破骨细胞生成［10］，同时抑制成骨细胞增殖能力及骨形成相关因子的表达［11］。还有可能因MRONJ中死亡骨细胞的长期滞留及局部慢性炎症，残存骨细胞硬化蛋白和Dickkopf相关蛋白1表达上升，抑制Wnt/βcatenin信号通路，损害骨形成与修复［13］。MSCs可在此环节发挥核心修复作用。MSCs可以直接分化为成骨细胞，部分骨骼干细胞亚群甚至可以形成完整的骨/骨髓器官，为骨修复提供必须的细胞来源［31］。其外泌体可调控成骨细胞增殖、从自噬水平抑制骨细胞凋亡，激活Wnt/βcatenin信号通路，上调Ⅰ型胶原蛋白、骨桥蛋白、Runt相关转录因子2（Runtrelatedtranscriptionfactor2，RUNX2）等成骨标志物的表达，逆转感染状态下的成骨障碍［3233］。同时MSCs可以恢复被药物破坏的RANKL/OPG表达比例，并通过其抗炎效应下调促炎细胞因子，从而间接抑制破骨细胞分化［10］，改善骨代谢平衡。2.MSCs可逆转微循环障碍，促进血管生成与骨血管偶联：颌骨局部血管生成障碍与微循环缺血是MRONJ发生发展的关键因素，其根源在于ZOL不仅抑制内皮细胞分化甚至导致内皮细胞凋亡［11］，还减少以基质结合的形式储存在骨基质中的VEGF的释放，从而减少局部促血管生成因子浓度，该药物单次输注便可长期存在于骨基质中，致使循环VEGF水平下降，造成微循环障碍［17］。MSCs通过双重机制靶向此缺陷：一是其自身具备分化为内皮细胞的潜能，并能在体内形成与宿主循环吻合的新生血管［3435］。二是持续分泌的VEGF等生长因子，能有效对抗药物所致的血管生成抑制；MSCs还能分泌趋化因子CXC基序配体12，支持造血微环境的形成［31］。MSCs的促血管生成作用有助于减轻血管生成障碍导致的H型内皮细胞功能受损，使其重新为骨祖细胞提供必要的成骨信号［14］，从而为后续的骨修复重建提供信号支持和营养供应。3.MSCs可打破炎症恶性循环，重塑组织修复微环境：MRONJ的局部病灶是由过度激活的固有免疫反应与口腔微生物感染共同塑造的慢性促炎环境。双膦酸盐激活TLR4/NFκB信号通路促使巨噬细胞向M1型极化及促炎细胞因子增多，同时下调抗炎因子形成持续的炎症级联［11，18］。药物还可抑制局部组织的自噬通路，不仅导致局部免疫应答失调、加剧促炎环境，还直接削弱了软组织的覆盖与修复能力，致使轻微创伤即可引发牙源性感染并导致MRONJ［1，

1920］。面对这一复杂的病理微环境，MSCs展现出多管齐下的干预能力。它们能定向聚集至炎症及细胞损伤部位，同时分泌具有抗炎和免疫调节功能的旁分泌因子［36］。MSCs分泌的外泌体可抑制NFκB的激活，并下调核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3（nucleotidebindingdomainleucinerichrepeatandpyrindomaincontainingreceptor3，NLRP3）、凋亡相关斑点样蛋白质和前体半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1等蛋白的表达，从而调节巨噬细胞极化；外泌体携带的miRNA2223p靶向NFκB通路，抑制NLRP3/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1/白细胞介素1β、（interleukin1β，IL1β）的表达，从而减少炎症反应［37］。此外，MSCs还能下调TNFα、IL1β、IL6等促炎因子表达，缓解骨感染引发的持续性炎症损伤［32］，通过增加环氧合酶Ⅱ型和吲哚胺2，3双加氧酶（indoleamine2，3dioxygenase，IDO）的表达，促进巨噬细胞向修复性的M2型极化，并上调如IL10等抗炎因子水平，从而逆转局部的促炎状态［38］。针对感染因素，MSCs等还能分泌抗菌肽，协助清除病原菌并间接抑制生物膜形成，为控制感染提供了额外策略［39］。因此，MSCs通过抑制关键炎症通路、重编程免疫细胞功能及发挥抗菌效应，精准地瓦解了MRONJ的炎症感染恶性循环。4.MSCs可纠正免疫稳态失衡，重建免疫耐受环境：MRONJ的发生与发展与全身性免疫功能障碍密切相关。患者常因原发病或使用免疫抑制剂而处于免疫抑制状态。BPs本身也可直接调控免疫细胞，例如改变巨噬细胞M1/M2比例、抑制树突状细胞的抗原提呈功能降低通过其介导的T细胞的激活，抑制巨噬细胞及未成熟树突状细胞的吞噬作用，从而削弱机体免疫监视与应答［2123，

40］。在病灶局部则观察到γδT细胞浸润显著增加及T细胞亚群分布异常，这些适应性免疫的紊乱进一步破坏了免疫稳态，加剧骨代谢失衡［2426］。MSCs因其固有的低免疫原性和强大的免疫调节能力，成为纠正这一紊乱的理想选择。MSCs固有的低免疫原性可避免宿主产生排斥反应［4142］。且MSCs可通过分泌IDO等分子，诱导B细胞增殖和IgG释放间接抑制效应T细胞活性，同时MSCs能显著促进具有免疫抑制功能的调节性T细胞（regulatoryTcell，Tregs）的增殖与活性，从而在病灶局部重建免疫平衡与耐受［10，

38，

43］。针对MRONJ中特征性的γδT细胞异常浸润［24］，活化的MSCs能直接通过CC趋化因子受体2/CC趋化因子配体2信号轴促进γδT细胞的定向迁移与病灶归巢［43］。这一作用意味着MSCs有可能被用来主动调控病灶内异常聚集的γδT细胞，或作为“导航系统”提升治疗性γδT细胞的靶向性，为纠正这一特定免疫紊乱提供了创新策略。四、MSCs在药物相关性颌骨坏死治疗中的相关应用MSCs因其多向分化、旁分泌及免疫调节特性，已成为治疗药物相关性颌骨坏死的前沿策略。目前研究主要聚焦于骨髓间充质干细胞（bonemarrowmesenchymalstemcells，BMSCs）、脂肪间充质干细胞（adiposederivedstemcells，ADSCs）、脐带间充质干细胞（humanumbilicalcordmesenchymalstemcells，hUCMSCs）及牙髓间充质干细胞（dentalpulpstemcells，DPSCs）。此外，基于其在临床前研究中表现出的抗炎、促修复及免疫调节等明确生物学效应，MSCs来源的外泌体正被视为一种极具开发前景的无细胞治疗策略。1.MSCs在MRONJ中的细胞治疗：BMSCs被广泛运用于治疗MRONJ的研究中。多项研究共同证实，BMSCs通过多重机制协同治疗MRONJ，BMSCs能归巢至骨坏死区，分化为成骨细胞并分泌骨钙素直接促进骨形成，同时促进破骨细胞数量回升改善骨代谢；BMSCs可分化为周细胞，直接参与血管稳定，并通过旁分泌血管生成因子（如VEGF、肝细胞生长因子）促进血管形成缓解组织的缺血性坏死；更关键的是，BMSCs可以逆转体内Th17/Treg免疫失衡，上调Treg并降低促炎因子IL17水平，从而纠正局部炎症微环境，促进软组织愈合与骨修复［4446］。ADSCs因来源丰富、获取微创而具有显著的临床适用性。ADSCs一方面恢复因BPs而受阻的细胞自噬流，促进自噬体溶酶体融合，同时下调剪切活化的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3与剪切活化的聚ADP核糖聚合酶表达，抑制上皮细胞凋亡，在软组织损伤和骨坏死发生前起到预防作用；另一方面通过旁分泌转化生长因子β1、VEGF、胰岛素样生长因子1与纤维连接蛋白促进早期牙龈上皮愈合、胶原沉积与血管生成，并调节RANKL/OPG比值恢复破骨细胞功能，逆转骨微环境抑制。ADSCs结合珊瑚羟基磷灰石支架或负载BMP2的低酰基结冷胶半纤维素多糖微纤维水凝胶，协同增强其成骨分化与旁分泌功能，从而促进MRONJ区域的软组织修复与骨形成［4749］。hUCMSCs来源于新生儿脐带以其极低的免疫原性和无创获取而备受关注。Yang等［10］研究表明，hUCMSCs在异体移植中几乎不引发免疫排斥反应，且hUCMSCs通过分泌多种生长因子和细胞因子发挥抗炎、抗凋亡及促修复作用。研究显示，hUCMSCs能显著降低BPs诱导的炎症因子（如IL1β、IL6、TNFα）表达，并促进骨再生标志物［如RUNX2、成骨细胞特异性转录因子（Osterix，OSX）、BMP2］的表达。hUCMSCs的低免疫原性和高旁分泌活性展现出其潜在的临床应用价值。DPSCs是一类从人脱落牙的牙髓组织中所分离出的牙源干细胞，具有来源方便、伦理争议小的独特优势。KushiroH等［50］和KaminogoK［51］等研究均证实，局部应用牙髓干细胞条件培养基（dentalpulpstemcellconditionedmedium，DPSCCM）能有效预防MRONJ发生。研究证实DPSCCM中含有VEGF等生长因子，并可通过胶原载体实现持续释放，从而有效促进血管生成与骨修复［50］。DPSCCM可上调成骨相关基因及Wnt通路关键分子表达，同时抑制炎症因子并促进抗炎因子IL10释放，有效预防MRONJ发生［51］。2.MSCs外泌体在MRONJ中的无细胞治疗：外泌体作为细胞培养上清液中重要的旁分泌产物，能够向靶细胞传递核酸、代谢物、蛋白质及脂质等生物活性物质，从而调控特定细胞内信号通路［5254］。由于外泌体可经由血液、唾液、尿液等体液循环抵达远端细胞与组织，现已被视为组织修复与再生领域的新型治疗策略［55］。多项研究证实，MSCs来源的外泌体可有效促进拔牙创愈合并预防MRONJ。Watanabe等［56］通过实验验证了MSCs胞外囊泡（mesenchymalstemcellextracellularvesicles，MSCEVs）对MRONJ的预防作用，该研究证实MSCEVs通过抑制细胞衰老、促进组织修复与血管生成的机制有效预防MRONJ的发生，且不干扰双膦酸盐的抗骨吸收作用。Huang等［57］对尾静脉注射脂肪来源小细胞外囊泡（smallextracellularvesiclesfromadiposetissue，sEVAT）的MRONJ模型大鼠进行分析后发现，sEVAT通过促进血管生成、增强胶原形成并调节骨代谢，有效改善MRONJ区域的骨再生与软组织修复。Zheng等［58］对局部注射ADSCs外泌体（adiposederivedstemcellderivedexosomes，ADSCExos）水凝胶复合物的MRONJ模型小鼠进行分析后发现，治疗组拔牙创完全愈合且骨质量显著改善，其分子机制与外泌体抑制NFκB信号通路、降低NLRP3炎症小体活化及减少巨噬细胞M1极化密切相关。该研究进一步证实外泌体富含的IL1受体拮抗剂可竞争性阻断IL1β信号，从而通过调控巨噬细胞炎症反应促进组织修复，为MRONJ提供了新型无细胞治疗策略。3.各类MSCs的比较与临床选择策略：在促进骨再生方面，BMSCs的机制更直接，通过分化为成骨细胞并分泌骨钙素直接参与骨形成［45］；而ADSCs的修复主要依赖旁分泌功能，其成骨能力需借助BMP2载体才能显著增强［47，

49］，故BMSCs在单纯促成骨上更具优势。在改善局部微环境和免疫调节方面，ADSCs潜力更优，其外泌体富含高浓度抗炎因子和促修复因子［57］；BMSCs的免疫调节作用虽已证实，但分泌抗炎因子浓度可能不及ADSCs［44］。因此，对伴有严重炎症的MRONJ患者，或作为预防性应用，ADSCs及其外泌体可能更具优势。就临床适用性而言，相较于骨髓提取需侵入性穿刺，脂肪组织在人体中分布广泛，可通过吸脂术或微小切口获取，且脂肪组织中MSCs含量是骨髓的500倍以上［59］。hUCMSCs以低免疫原性见长，适合作为异体移植的“通用型”细胞［9］；DPSCs以获取便捷、预防力强为特点且在增殖和分化能力方面显示出比ADSCs更大的潜力［60］；而外泌体则代表了安全、可标准化的无细胞治疗未来方向。不同的生物支架和材料的功能差异直接影响MSCs的疗效。就单纯的骨传导支架而言，βTCP支架［45］和珊瑚羟基磷灰石支架［48］，主要起到提供物理支撑和引导骨组织再生的作用，但缺乏对干细胞的主动调控能力。而低酰基结冷胶半纤维素多糖微纤维水凝胶［49］作为具有生物活性的缓释载体，不仅提供仿生三维生长微