多发性骨髓瘤诊疗指南（2024版）

多发性骨髓瘤诊疗指南（2024版）一、疾病定义与流行病学多发性骨髓瘤（MultipleMyeloma,MM）是一种克隆性浆细胞恶性增殖性疾病，肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，特征为骨髓浆细胞异常克隆性增殖，伴随单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过量分泌，进而引发终末器官损伤。根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）2024年更新分类，MM可分为：冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）、活动性（症状性）多发性骨髓瘤、复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）三类，其中冒烟型多发性骨髓瘤又进一步分为低危、中危、高危三个亚组。据2023年全球癌症统计报告数据，全球每年新发MM约18万例，死亡约11万例；中国每年新发MM约4.5万例，发病率约为2.9/10万，发病率逐年升高，中位发病年龄约为62岁，40岁以下发病患者占比不足10%，近年年轻患者占比呈缓慢上升趋势。MM发病与遗传易感性、电离辐射、慢性抗原刺激、肥胖等因素相关，约90%以上患者伴随染色体结构或数目异常，其中1q21扩增、t(4;14)、t(14;16)、del(17p)、p53突变是公认的高危预后因素。二、筛查与诊断（一）高危人群筛查存在以下情况者为MM高危人群，建议每年进行1次M蛋白筛查：①年龄≥40岁，出现不明原因的骨痛、骨质疏松、病理性骨折；②不明原因的贫血、肾功能损伤、高钙血症；③反复感染、血沉增快；④单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）、SMM患者。筛查项目推荐：血清蛋白电泳+免疫固定电泳、血清游离轻链（sFLC）检测、血常规、肝肾功能（含肌酐、血钙）。（二）诊断标准本指南采用IMWG2024年更新的活动性MM诊断标准，需满足：①骨髓克隆性浆细胞浸润≥10%，或经活检证实存在骨或髓外浆细胞瘤；②存在至少1项MM相关终末器官损伤（CRAB症状），或满足以下1种高风险生物标志物（SLiM标准）：1.CRAB终末器官损伤：高钙血症：校正血清钙>2.75mmol/L（11mg/dl）；肾功能损伤：血肌酐>177μmol/L（2mg/dl），或估算肾小球滤过率（eGFR）<40ml/(min·1.73m²)；贫血：血红蛋白<100g/L；骨病：影像学检查发现≥1处溶骨性病变、严重骨质疏松或病理性骨折。2.SLiM高风险生物标志物：骨髓克隆性浆细胞浸润≥60%；sFLC比值≥100（要求受累轻链≥100mg/L）；MRI检查发现>1处5mm以上的骨病变。符合任意1项SLiM标准即可诊断活动性MM，无需等待CRAB症状出现，建议立即启动治疗。冒烟型MM诊断标准为：血清M蛋白≥30g/L，或骨髓克隆性浆细胞占比10%~60%，无CRAB症状或SLiM高风险标志物，其中2024版更新将SMM危险分层调整为：①低危：M蛋白<30g/L，骨髓浆细胞<10%，sFLC比值<8，无高危细胞遗传学异常，5年进展为活动性MM风险<10%；②中危：符合SMM诊断，不满足低危或高危标准，5年进展风险约30%~50%；③高危：满足至少1项SLiM标准，或同时存在M蛋白≥30g/L+骨髓浆细胞≥10%+高危细胞遗传学异常，2年进展风险≥50%。（三）诊断评估项目初诊患者需完成以下全面评估，明确诊断、分层、预后判断：1.一般检查：血常规、网织红细胞计数、肝肾功能电解质（含校正血钙）、凝血功能、β2微球蛋白（β2-MG）、乳酸脱氢酶（LDH）、白蛋白、C反应蛋白、血糖、尿常规、24小时尿蛋白定量。2.M蛋白相关检查：血清蛋白电泳、免疫固定电泳、血清免疫球蛋白定量、血清游离轻链（sFLC）定量、尿免疫固定电泳；诊断时需明确M蛋白分型，其中IgG型约占55%，IgA型约占20%，轻链型约占20%，IgD、IgM、IgE型及不分泌型合计不足5%。3.骨髓检查：①骨髓穿刺涂片+流式细胞学免疫分型，明确克隆性浆细胞比例及免疫表型；②骨髓活检+免疫组化，评估浆细胞浸润程度及病理特征；③荧光原位杂交（FISH）检测，必须覆盖：del(13q)、del(17p)、1q21扩增、t(4;14)、t(11;14)、t(14;16)、t(14;20)；推荐有条件单位进行全基因组测序（WGS），检测p53基因突变、RAS通路突变、MYC异常等驱动基因改变，进一步明确预后分层。4.影像学检查：①全身低剂量CT（WLD-CT）为首选骨病筛查手段，敏感性优于X线，可发现直径≥5mm的溶骨性病变；②怀疑存在髓外病变或中轴骨病变时，推荐全身MRI检查，PET-CT适用于评估全身受累情况、鉴别治疗后残留病灶活性，怀疑髓外病变或不分泌型MM推荐优先选择PET-CT。5.其他评估：心电图、超声心动图（评估心功能，为含蒽环类或自体造血干细胞移植做准备）、肺功能（接受烷化剂治疗前评估）。（四）预后分层2024版推荐采用改良国际分期系统（R-ISS）结合细胞遗传学/分子生物学特征进行分层：1.R-ISS分期：I期：β2-MG<3.5mg/L，白蛋白≥35g/L，无高危细胞遗传学异常，LDH正常；II期：不符合I期和III期；III期：β2-MG≥5.5mg/L，同时存在高危细胞遗传学异常或LDH升高。2.高危MM定义：符合以下任意1项即可定义为高危：①R-ISSIII期；②FISH检测存在del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、1q21扩增（拷贝数≥4）；③全基因组测序检测到p53双等位基因失活（bi-allelicTP53inactivation,BPTI）；④合并髓外病变；⑤LDH高于正常值上限；低危MM定义为无上述高危因素的患者，中危为仅存在1q21扩增（拷贝数3）或t(11;14）不伴随其他高危异常的患者。据国内多中心数据，低危MM中位总生存期（OS）超过10年，中危约7~9年，高危MM中位OS约3~5年，伴p53双等位基因失活患者中位OS不足3年。三、治疗（一）治疗总则1.冒烟型MM：低危SMM推荐每3~6个月随访观察，不推荐提前启动治疗；中危SMM可参加临床研究，或每3个月随访评估；高危SMM（含SLiM标准）推荐按照活动性MM尽早启动治疗，可显著延长患者总生存期，2024年ESMO指南更新数据显示，高危SMM早期治疗较延迟治疗可降低32%的进展风险，中位OS延长超过3年。2.活动性MM：所有确诊活动性MM的患者均需启动系统治疗，整体治疗策略分为：适合自体造血干细胞移植（ASCT）患者：诱导治疗→ASCT巩固→维持治疗；不适合ASCT患者：诱导治疗→巩固治疗→维持治疗；高龄、一般状态差的患者，优先选择低毒性、便捷给药的方案，以改善生活质量、延长生存为目标。年龄不再是ASCT的绝对禁忌症，年龄≤70岁，一般状态良好（ECOG评分≤2分，重要脏器功能可耐受）均推荐优先进行ASCT；年龄70~75岁，经身体状态评估耐受性良好也可考虑减低剂量预处理的ASCT。（二）初治活动性MM治疗方案1.适合ASCT的初治患者诱导治疗优先选择含蛋白酶体抑制剂+免疫调节剂+糖皮质激素的三药联合方案，不推荐常规使用四药联合（除非高危患者可在临床研究中应用），具体方案：适合所有危险分层：VRd方案（硼替佐米1.3mg/m²第1、4、8、11天+来那度胺25mg第1~14天+地塞米松40mg第1、4、8、11天，28天为1周期，共4~6周期），该方案为目前国内一线首选，国内多中心三期临床数据显示，VRd诱导后≥非常好的部分缓解（VGPR）率可达72%，完全缓解（CR）率可达28%，3年无进展生存（PFS）率约71%，毒性可控，周围神经病变发生率约15%，3级以上不足3%。高危患者：可选择KRd方案（卡非佐米20/36mg/m²第1、2、8、9、15、16天+来那度胺25mg第1~14天+地塞米松40mg每周1次，28天1周期），或DRd方案（达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松），三期临床ENDURANCE研究显示，高危患者KRd较VRd的3年PFS率提高12%，中位PFS延长2.3年，肾功能不全患者无需调整卡非佐米剂量，心脏毒性略高于硼替佐米，3级以上心功能不全发生率约4%。合并肾功能不全：可调整硼替佐米剂量，优先选择静脉或皮下给药，避免口服来那度胺过量，肌酐清除率<30ml/min时来那度胺剂量调整至15mg隔日1次，透析患者可在透析后给药。诱导治疗4~6周期后达到部分缓解及以上疗效的患者，优先序贯大剂量马法兰预处理（200mg/m²，年龄>65岁调整为140mg/m²）的自体造血干细胞移植，不推荐常规进行异基因造血干细胞移植作为一线巩固，仅高危年轻患者可在临床试验中尝试。对于双次ASCT，仅推荐首次ASCT后未达到VGPR及以上疗效的患者，常规一线双次ASCT不推荐。2.不适合ASCT的初治患者优先选择持续治疗至疾病进展，不推荐固定周期诱导后停药，基础方案为蛋白酶体抑制剂或抗CD38单抗联合免疫调节剂+糖皮质激素，具体：低中危患者：VRd-lite方案（减低剂量VRd，硼替佐米每周1次，地塞米松剂量减低至20mg，来那度胺15mg第1~14天，28天1周期），或Rd方案（来那度胺+地塞米松）联合蛋白酶体抑制剂，美国MAIA研究显示，不适合移植患者接受DRd方案（达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松）中位PFS可达60个月，显著优于Rd方案的35个月，OS获益显著，4年OS率提高13%，适合年龄≤75岁、一般状态良好的不适合移植患者，尤其是中高危患者。年龄>75岁或合并严重基础疾病、ECOG评分≥3分的患者：推荐低强度方案，如Rd方案（来那度胺10~15mg第1~21天+地塞米松20mg每周1次，28天1周期），或每周1次硼替佐米联合地塞米松（VD方案），该方案毒性低，中位OS可达4.5年，治疗相关死亡率不足5%。（三）维持治疗所有初治MM患者，无论是否接受ASCT，均推荐进行维持治疗，直至疾病进展或不可耐受毒性，2024版指南更新明确，维持治疗可以显著延长PFS和OS，降低复发风险。一般情况：来那度胺10~15mg第1~21天，28天1周期，持续口服，肾功能不全调整剂量，这是目前一线首选维持方案，中位PFS延长约2~3年，OS获益明确，不良反应主要为轻度骨髓抑制和皮疹，第二原发肿瘤发生率约3%~5%，无显著增加死亡风险。高危患者：可选择来那度胺联合蛋白酶体抑制剂（硼替佐米每2周1次皮下给药，或伊沙佐米口服每周4mg），或达雷妥尤单抗每4周1次单药维持，GRIFFIN研究显示，达雷妥尤单抗联合来那度胺维持较来那度胺单药，高危患者的5年PFS率提高17%，微小残留病（MRD）阴性率提高22%。来那度胺不耐受患者：可选择伊沙佐米4mg每周1次口服维持，安全性更优，TOURMALINE-MM3研究显示，伊沙佐米维持较安慰剂中位PFS延长11个月，周围神经病变发生率约12%，3级以上不足2%。（四）复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）治疗RRMM定义为：经初始治疗达到微小缓解及以上疗效后出现疾病进展，或治疗期间疾病进展，对前一线治疗方案耐药。治疗原则：根据复发类型、复发时间、既往治疗方案、耐药情况、危险分层选择方案，优先推荐进入合适的临床研究。1.复发分层：①早期复发：一线治疗结束后12个月内复发，或一线维持治疗期间进展，属于高危复发；②晚期复发：一线治疗结束后12个月以上复发，一般预后较好。2.治疗方案选择：首次复发晚期复发（停药>12个月复发）：如果既往未接受过抗CD38单抗治疗，优先选择D-VRd/D-KRd/D-Rd方案，即达雷妥尤单抗联合原一线有效方案，总体缓解率（ORR）可达70%以上，中位PFS可达30个月以上。如果既往已经接受过达雷妥尤单抗一线治疗，可选择CAR-T细胞治疗，或新一代免疫调节剂（泊马度胺）联合蛋白酶体抑制剂+达雷妥尤单抗，即DPd方案：泊马度胺4mg第1~21天+达雷妥尤单抗+地塞米松，ORR约60%，中位PFS约12个月。早期复发/二线及以上复发：优先推荐靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞治疗，目前国内获批的两款BCMACAR-T产品（伊基仑赛、瑞基奥仑赛），注册临床数据显示，三线及以上RRMM的ORR可达80%以上，CR率可达50%~60%，中位PFS可达12~18个月，5年OS率约30%，适合年龄≤70岁、一般状态良好的患者。不适合CAR-T治疗的患者，可选择三药联合方案：泊马度胺+硼替佐米+地塞米松（PVd），ORR约60%，中位PFS约10个月；或卡非佐米+泊马度胺+地塞米松（KPd），中位PFS较PVd延长约3个月，适合高危患者；对于BCMA表达阳性的患者，也可选择抗体药物偶联物（ADC）如贝兰妥单抗，国内已获批用于三线以上RRMM，ORR约50%，中位PFS约12个月，给药便捷，每3周1次静脉输注，毒性主要为眼部不良反应，3级以上发生率约10%。髓外复发/合并p53突变高危RRMM：优先推荐BCMACAR-T联合抗CD38单抗或小分子靶向药物治疗，或参加新型CAR-T（双靶点CAR-T）的临床研究，目前数据显示，双靶点CAR-T治疗高危RRMM的ORR可达75%以上，优于单靶点CAR-T。终末期RRMM：以姑息治疗改善生活质量为主，选择低强度方案控制症状，给予止痛、营养支持、骨病并发症处理等对症治疗，中位生存期约3~6个月。（五）常见并发症的治疗1.骨病：所有MM患者均推荐在初始治疗基础上，联合骨改良药物治疗：①唑来膦酸4mg每月1次静脉滴注，肾功能不全患者需要调整剂量，肌酐清除率<30ml/min不推荐使用；②地舒单抗120mg每月1次皮下注射，肾功能不全患者无需调整剂量，更适合合并肾功能损伤的MM患者，2024年一项Meta分析显示，地舒单抗较唑来膦酸可降低18%的骨相关事件（SRE）发生风险，中位OS延长6个月。对于存在疼痛性溶骨性病变、椎体压缩骨折，可局部放疗止痛，单发骨病变可考虑手术减压固定；高钙血症需给予水化、利尿、降钙素、糖皮质激素治疗，严重高钙血症可给予双膦酸盐或地舒单抗。2.肾功能损伤：约20%~40%初治MM患者合并肾功能损伤，确诊后需尽早启动针对MM的治疗，优先选择肾毒性小的方案，如硼替佐米为基础的方案，避免非甾体类抗炎药，充分水化，纠正高钙血症，约50%的患者经治疗后肾功能可恢复，严重肾功能不全需要透析维持治疗，待MM获得缓解后部分患者可脱离透析。3.感染：MM患者由于正常免疫球蛋白受抑制，感染风险是普通人群的10倍以上，初始治疗期间推荐所有患者每3个月静脉输注丙种球蛋白，维持中性粒细胞计数>1×10^9/L，出现感染尽早经验性使用广谱抗生素，然后根据药敏结果调整；对于接受CD38单抗治疗的患者，用药前需要接种新冠、流感、肺炎球菌疫苗，避免活疫苗接种；疱疹病毒再激活风险升高，所有接受蛋白酶体抑制剂或CD38单抗治疗的患者，推荐常规给予阿昔洛韦或伐昔洛韦预防疱疹病毒感染，直至治疗结束后3个月。4.贫血：终末期贫血患者可给予促红细胞生成素（EPO）治疗，血红蛋白<60g/L可输注红细胞悬液纠正贫血。5.血栓栓塞：接受免疫调节剂（来那度胺、泊马度胺）治疗的患者，静脉血栓栓塞风险约3%~10%，对于合并一个以上危险因素（年龄>75岁、既往血栓史、肥胖、同时使用糖皮质激素）的患者，推荐预防性给予阿司匹林100mg每天1次口服，高风险患者可给予低分子肝素预防。四、疗效评价本指南采用IMWG2024版统一疗效评价标准，分为：严格完全缓解（sCR）、完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD），核心疗效指标为微小残留病（MRD），MRD阴性是目前公认的预后良好指标，MRD阴性患者的中位OS显著高于MRD阳性患者。MRD