多发性硬化诊疗中国指南2023

多发性硬化诊疗中国指南2023一、概述多发性硬化（MS）是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为核心的自身免疫性疾病，好发于20~40岁中青年群体，女性患病率约为男性的1.5~2倍，具有时间多发、空间多发的核心临床特征。随着疾病进展，约50%复发缓解型MS（RRMS）患者会在发病10~15年内进展为继发进展型MS（SPMS），出现不可逆的神经功能缺损，严重影响患者生活能力，给家庭和社会带来沉重负担。根据2020年中国多发性硬化患者生存报告显示，我国MS患者确诊延迟时间平均长达1年，存在缓解期疾病修正治疗（DMT）使用率不足40%的现状。本指南基于近年国内外MS领域循证医学证据，结合中国人群疾病特征、诊疗实践与药物可及性更新，旨在规范我国MS诊疗流程，提高临床诊疗同质化水平，改善患者长期预后。二、临床分型与诊断标准（一）临床分型参照2018年国际MS分型共识，结合中国临床实践分为4型：1.复发缓解型MS（RRMS）：最常见，约占我国确诊MS患者的85%，表现为急性发作的神经功能缺损，发作后可完全或部分恢复，缓解期疾病无明确进展。2.继发进展型MS（SPMS）：多由RRMS进展而来，约占我国MS患者的10%~15%，表现为在复发之外出现渐进性的神经功能恶化，可伴或不伴急性复发。我国RRMS患者发病10年、20年、30年转化为SPMS的比例分别为30%、58%、75%，高于欧美人群平均水平。3.原发进展型MS（PPMS）：约占我国MS患者的3%~5%，疾病一经确诊即呈渐进性进展，无明确复发缓解过程，平均发病年龄约40岁，男性占比略高于女性，多以进行性脊髓病为核心表现。4.临床孤立综合征（CIS）：指首次发生的、由中枢神经系统脱髓鞘事件导致的、持续时间超过24小时的急性或亚急性神经功能缺损，约30%~50%CIS患者会在5年内转化为临床确诊MS（CDMS），合并颅内典型脱髓鞘病灶的CIS患者转化风险可达70%以上。（二）诊断标准本指南推荐采用2017年McDonald诊断标准，结合中国人群特征调整，核心诊断逻辑为基于时间多发、空间多发的证据，结合脑脊液特异性表现排除其他疾病，具体标准如下：临床发作次数病灶空间受累证据额外条件诊断结论≥2次≥2个中枢神经系统（CNS）受累区域无确诊MS≥2次1个CNS受累区域脑脊液寡克隆区带（OCB）阳性，或存在时间多发证据确诊MS1次≥2个CNS受累区域存在时间多发证据，或脑脊液OCB阳性确诊MS1次1个CNS受累区域同时满足：空间多发证据+时间多发证据+脑脊液OCB阳性确诊MS-无PPMS临床特征，病程进展≥1年+脑脊液OCB阳性，同时满足：1个典型病灶区域（脊髓/脑干/大脑）或≥2个颅内病灶+颈胸段脊髓MRI异常确诊PPMS（三）鉴别诊断MS需与多种中枢神经系统疾病鉴别：1.视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）：我国NMOSD发病率高于欧美，约10%~15%NMOSD初诊被误诊为MS。鉴别核心：NMOSD水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性，病灶多位于视神经、延髓最后区、导水管周围灰质、长节段脊髓，OCB阳性率仅约15%~20%，而MSOCB阳性率约70%~85%，AQP4抗体阴性。2.髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）：好发于儿童及青少年，多表现为双侧视神经炎、播散性脑脊髓炎、长节段横贯性脊髓炎，对MSDMT治疗反应差，需常规检测MOG抗体鉴别。3.血管炎性疾病：如系统性红斑狼疮、干燥综合征、白塞病累及中枢神经系统，多伴随全身系统性症状，自身抗体谱检测可辅助鉴别。4.中枢神经系统淋巴瘤：可表现为多发颅内脱髓鞘样病灶，激素治疗后可短暂缩小，易误诊为MS，对激素治疗后短期复发的不典型病灶，需及时活检鉴别。三、辅助检查推荐（一）影像学检查1.头颅MRI：推荐常规行3.0TMRI平扫+增强扫描，是诊断MS最核心的辅助检查。典型MS病灶呈卵圆形、垂直侧脑室分布的T2高信号，增强可呈闭环型、开环型强化，活动期病灶可见增强。对于疑似MS患者，基线MRI需覆盖全脑和全脊髓，随访MRI推荐每6~12个月复查1次，用于评估疾病活动度，判断是否存在亚临床复发。2.脊髓MRI：MS典型病灶为小于2个椎体节段的短节段偏心分布T2高信号，多位于颈髓，有助于与NMOSD的长节段横贯性脊髓病灶鉴别。3.光学相干断层扫描（OCT）：合并视神经炎的患者推荐常规行OCT检查，MS多表现为双眼视网膜神经纤维层（RNFL）不对称变薄，可辅助与NMOSD的弥漫性显著变薄鉴别。（二）实验室检查1.脑脊液检查：所有疑似MS的患者均推荐行腰椎穿刺脑脊液检查，核心检测指标包括：寡克隆区带（OCB）、IgG鞘内合成率、细胞学、生化、病毒学检测。我国MS患者OCB阳性率约70%~75%，OCB阳性提示MS转化风险升高，且预后更差，支持诊断价值优于IgG鞘内合成率。2.自身抗体检测：所有疑似脱髓鞘疾病的患者均需常规检测AQP4-IgG、MOG-IgG，排除NMOSD、MOGAD；同时筛查抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗SSA/SSB抗体等，排除系统性自身免疫病。（三）电生理检查对于无临床发作证据的亚临床病灶，视觉诱发电位（VEP）可发现亚临床视神经受累，有助于支持空间多发诊断；体感诱发电位、脑干听觉诱发电位可辅助发现脑干、脊髓亚临床病灶。四、疾病评估与分层管理确诊MS后需对患者进行全面评估，基于疾病活动度分层管理：1.基线评估：包括：①扩展残疾状态量表（EDSS）评分；②头颅+脊髓MRI基线检查；③认知功能评估：推荐采用符号数字模态测试（SDMT），我国约30%~50%RRMS患者发病早期即可出现认知损害，SDMT对MS认知损害的敏感度高于其他量表；④合并症评估：包括甲状腺功能、糖耐量、血脂、骨质疏松风险评估；⑤生育需求评估：针对育龄期女性需提前评估生育计划，调整治疗方案。2.随访评估：①RRMS患者：疾病活动期每3~6个月随访1次，稳定期每6~12个月随访1次，每次随访需完成EDSS评分、临床复发评估，每12个月复查头颅MRI，评估亚临床活动；②进展型MS患者：每3~6个月随访1次，每年复查头颅+脊髓MRI；③CIS患者：每6个月复查头颅MRI，随访至少5年，监测MS转化。3.活动度分层：①高度活动RRMS：满足以下任意1项即可判定：年复发≥2次；存在≥1个gadolinium强化病灶；EDSS评分进展≥1分/年；②低活动度RRMS：年复发≤1次，无新发MRI病灶，EDSS稳定；③进展期MS：无论是否合并复发，EDSS呈渐进性进展持续≥1年。五、治疗MS治疗分为急性期治疗、缓解期疾病修正治疗（DMT）、对症治疗三部分，核心目标为控制复发、延缓残疾进展、改善生活质量。（一）急性期治疗急性期治疗针对急性发作的神经功能缺损，目标为快速改善症状、促进神经功能恢复。1.大剂量糖皮质激素冲击治疗：为首选方案，推荐方案：甲泼尼龙1g/天，静脉滴注，连用3~5天，随后逐渐减量，总疗程不超过2~3周。不推荐长期小剂量激素用于MS治疗，避免激素相关骨质疏松、糖尿病、感染等不良反应。对于激素治疗无效或妊娠期间发作不能使用激素的患者，可选择静脉免疫球蛋白（IVIG），推荐剂量0.4g/kg/天，连用3~5天。2.血浆置换（PE）：对于急性重症发作，如横贯性脊髓炎导致瘫痪、视神经炎导致视力严重下降，激素冲击无效的患者，推荐尽早行血浆置换，每周3~5次，共3~5次置换，有效率可达40%~60%。（二）缓解期疾病修正治疗（DMT）DMT是MS缓解期治疗的核心，循证证据证实，尽早启动规范DMT可降低年复发率约30%~50%，延缓残疾进展，提高患者长期生活质量。本指南推荐：所有确诊MS的患者，以及高转化风险的CIS患者，均应尽早启动DMT治疗，基于患者活动分层、生育需求、经济条件个体化选择。目前我国获批上市的DMT药物分为一线（中效DMT）和二线（高效DMT），具体推荐如下：1.DMT药物分类与推荐方案（1）一线（中效）DMT：①干扰素β-1a：我国获批适应症为RRMS，推荐剂量：44μg皮下注射，每周3次；或30μg肌肉注射，每周1次。年复发率降低约30%，不良反应包括流感样症状、注射部位反应、肝功能异常，用药期间需定期监测血常规、肝功能。我国注册研究显示，干扰素β-1a治疗中国RRMS患者1年，年复发率较安慰剂降低34%，安全性良好。②醋酸格拉默：推荐剂量20mg皮下注射，每日1次；或40mg皮下注射，每周3次。年复发率降低约29%，不良反应轻微，无明显肝脏毒性，适合合并肝功能异常的患者，安全性优于干扰素。③特立氟胺：口服一线DMT，推荐剂量14mg每日1次。我国Ⅲ期临床研究（TOWER研究中国亚组）显示，特立氟胺治疗RRMS年复发率较安慰剂降低39.4%，残疾进展风险降低35%，口服给药依从性良好，最常见不良反应为丙氨酸氨基转移酶升高、脱发、白细胞减少，用药前3个月每2周监测1次肝功能、血常规，之后每3个月监测1次。特立氟胺存在致畸性，育龄期男女用药期间需严格避孕，停药后需行药物消残治疗。④西尼莫德：口服选择性S1P受体调节剂，我国获批适应症为RRMS、活动性SPMS，推荐剂量2mg每日1次。Ⅲ期临床研究（INFORMS研究）显示，西尼莫德可降低活动期SPMS患者残疾进展风险21%，降低年复发率55%，对于已经进展为SPMS仍存在复发的患者，优先推荐西尼莫德治疗。不良反应包括心率减慢、黄斑水肿、肝功能异常，首次给药需监测心率，用药第一年每3个月复查眼底。（2）二线（高效）DMT：针对高度活动RRMS、一线DMT治疗失败（仍存在复发或新发MRI病灶）的患者，优先推荐高效DMT：①芬戈莫德：口服S1P受体调节剂，推荐剂量0.5mg每日1次。我国Ⅲ期研究显示，芬戈莫德治疗RRMS年复发率较干扰素β-1a降低37%，降低残疾进展风险33%，不良反应包括首次给药心率减慢、感染风险升高、黄斑水肿，禁忌用于严重免疫缺陷、活动性感染患者。②奥瑞珠单抗：人源化抗CD20单抗，我国获批适应症为RRMS、PPMS，推荐剂量：首次给药前给予甲泼尼龙预处理，分两次给药：第1天1000mg，第15天1000mg，之后每6个月给药1次，每次1000mg。OPERAI/II研究显示，奥瑞珠单抗治疗RRMS较干扰素β-1a降低年复发率46%，降低残疾进展风险40%；ORATORIO研究显示，奥瑞珠单抗治疗PPMS较安慰剂降低残疾进展风险29%，是目前唯一获批用于PPMS的DMT药物。我国真实世界研究显示，奥瑞珠单抗治疗中国高度活动RRMS患者，1年无复发率达83%，无进展率达78%，安全性良好，主要不良反应为输液反应，多发生于首次输注，预处理后可显著降低发生率。③阿仑单抗：针对复发频繁、DMT治疗失败的RRMS患者，目前我国尚未获批，仅在少数中心开展临床应用，需严格把握适应症。④那他珠单抗：年复发率降低约50%，因存在进行性多灶性白质脑病（PML）风险，需常规监测JC病毒抗体，我国尚未获批上市。2.特殊人群DMT推荐（1）CIS患者：高转化风险CIS（MRI存在典型脱髓鞘病灶、OCB阳性）推荐尽早启动DMT治疗，可降低5年转化为CDMS的风险约30%；低转化风险CIS可暂不启动DMT，密切随访，每6个月复查MRI，出现转化后再启动治疗。（2）育龄期女性患者：有生育计划的女性，需在备孕前3~6个月调整DMT方案，可选择醋酸格拉默、干扰素β，致畸风险低；停用特立氟胺需完成消残治疗；高效DMT奥瑞珠单抗建议停药后至少3个月再备孕；妊娠期间复发可选择激素冲击或IVIG，不推荐DMT用于妊娠期间；哺乳期不推荐DMT治疗。（3）老年MS患者：年龄大于65岁的MS患者，需评估肾功能、感染风险，优先选择不良反应少、给药方便的药物，避免过度免疫抑制。（4）合并其他自身免疫病患者：合并甲状腺疾病、类风湿关节炎等自身免疫病的患者，优先选择特立氟胺、奥瑞珠单抗，避免使用干扰素可能加重自身免疫反应的风险。3.DMT治疗调整指征：一线DMT治疗后出现以下情况，建议转换为高效DMT：①1年内≥1次明确复发；②随访MRI发现≥1个新发T2病灶或强化病灶；③1年内EDSS评分进展≥1分。（三）对症治疗对症治疗可显著改善MS患者生活质量，针对常见症状推荐如下方案：1.痉挛状态：是MS最常见的慢性症状，约60%进展期MS患者合并痉挛，首选巴氯芬，从5mg每日3次逐渐加量，最大剂量不超过80mg/天；替扎尼定也可用于痉挛治疗，不良反应为嗜睡；对于下肢严重痉挛、口服药物无效的患者，可局部注射肉毒素A治疗。2.疲乏：约70%~80%MS患者存在不同程度疲乏，是影响生活质量最常见的症状，推荐首先调整生活方式，规律适度运动，药物可选择莫达非尼100~200mg每日早晨口服，金刚烷胺也可改善疲乏症状。3.膀胱功能障碍：表现为尿频尿急，首选抗胆碱能药物如托特罗定、索利那新；尿潴留首选α受体阻滞剂，必要时间歇清洁导尿。4.认知损害：约50%RRMS患者存在认知损害，推荐多模式认知训练，药物可选择多奈哌齐、美金刚改善认知症状，控制疾病活动是延缓认知进展的核心