宫颈癌诊疗指南2022版

宫颈癌诊疗指南2022版一、筛查与预防高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是宫颈癌的明确致病因素，99%以上的宫颈癌标本可检测到高危HPVDNA，其中16、18型致癌性最强，占所有宫颈癌致病HPV的70%左右，52、58型为中国人群第二常见的高危亚型，占比约14%。宫颈癌的预防分为三级，一级预防为病因预防，二级预防为筛查早诊，三级预防为规范治疗改善预后。（一）一级预防目前已上市的HPV疫苗可通过中和抗体阻断HPV感染，从病因层面降低宫颈癌发病风险。本指南推荐9~45岁女性均可接种HPV疫苗，世界卫生组织明确将9~14岁未发生性行为的女性列为首要接种人群，该年龄段免疫原性最佳，保护效力可达90%以上，保护作用可维持至少10年。目前国内获批的三种HPV疫苗：二价疫苗覆盖HPV16、18型，可预防70%以上的浸润性宫颈癌；四价疫苗额外覆盖HPV6、11型，可额外预防90%以上的生殖器尖锐湿疣；九价疫苗额外覆盖HPV31、33、45、52、58型，可预防约92%的浸润性宫颈癌，覆盖了中国人群高发的52、58亚型。需明确，接种HPV疫苗后仍需定期进行宫颈癌筛查，现有疫苗不能覆盖所有致癌型HPV，且对已发生的HPV感染无治疗作用。一级预防还包括行为干预：推广安全套的规范使用，避免过早性生活、多个性伴侣，戒烟，积极治疗生殖道慢性炎症，提高机体免疫力。（二）二级预防（筛查）本指南推荐宫颈癌常规筛查起始年龄为25岁，<25岁女性宫颈癌发病风险极低，且该年龄段HPV感染多为一过性，可自行清除，不推荐常规筛查；25~65岁女性，优先推荐液基细胞学联合高危型HPV检测作为筛查方案，筛查间隔为5年1次；如仅行单独细胞学筛查，间隔为3年1次；仅行单独高危型HPV筛查，间隔为5年1次；>65岁女性，既往10年内连续2次筛查结果为阴性，最近1次筛查时间在5年内，且无CIN2及以上病变病史，可停止筛查；如有CIN2、CIN3或宫颈癌病史，筛查应持续至病变完全治疗后20年。异常筛查结果的管理规范：①HPV16/18型阳性：无论细胞学检查结果如何，直接转诊阴道镜检查；②其他高危型HPV阳性、细胞学阴性：可12个月后复查联合筛查，或行E6/E7mRNA检测分流，E6/E7阳性者转诊阴道镜，阴性者12个月后复查；③细胞学检查为未明确意义的非典型鳞状细胞（ASC-US）：行HPV分流，HPV阳性转诊阴道镜，HPV阴性3年后复查；④细胞学检查为不除外高级别鳞状上皮内病变的非典型鳞状细胞（ASC-H）、低级别鳞状上皮内病变（LSIL）、高级别鳞状上皮内病变（HSIL）、非典型腺细胞（AGC）：均直接转诊阴道镜检查。二、诊断与分期（一）诊断1.临床表现早期宫颈癌常无明显症状和体征，随病变进展可出现典型临床表现：①阴道出血：多为接触性出血，即性生活或妇科检查后阴道流血，也可表现为不规则阴道流血、经期延长、经量增多，绝经后女性常表现为绝经后不规则阴道流血；②阴道排液：多数患者有白色或血性、稀薄如水样或米泔状、伴腥臭味的阴道排液，晚期患者因癌组织坏死合并感染，可有大量米汤样或脓性恶臭白带；③晚期症状：根据癌灶累及范围出现不同继发性症状，累及膀胱直肠可出现尿频、尿急、便秘、肛门坠胀，累及输尿管可引起输尿管梗阻、肾盂积水、肾功能不全，肿瘤侵犯盆壁神经可引起下肢水肿、持续性盆腔疼痛，晚期可出现贫血、恶病质等全身衰竭表现。体征方面：早期宫颈癌妇科检查可仅表现为宫颈糜烂样改变，随病变进展，外生型宫颈癌可见宫颈部菜花样、息肉样赘生物，质地脆易出血；内生型表现为宫颈肥大、质硬，宫颈管膨大；晚期癌组织坏死脱落可形成溃疡或空洞，伴恶臭味；阴道壁受累时可见赘生物生长，宫旁受累时可扪及宫旁组织增厚、结节状，严重者可累及盆壁形成冰冻骨盆。2.辅助检查①宫颈细胞学及HPV检测：是宫颈癌筛查的初始方法，液基细胞学技术可提高诊断准确性，逐步取代传统巴氏涂片；②阴道镜检查：对筛查异常者行阴道镜检查，可直接观察宫颈上皮及血管的形态变化，指导定位活检，提高活检阳性率；③组织病理学检查：是宫颈癌诊断的金标准，可明确病理类型、分化程度，指导后续治疗方案制定；④影像学检查：用于治疗前分期评估，判断肿瘤大小、浸润范围、淋巴结及远处转移情况：盆腔磁共振成像（MRI）软组织分辨率高，对评估宫颈间质浸润深度、宫旁侵犯、阴道累及、盆腔淋巴结转移的准确性最高，为宫颈癌局部分期的首选影像学方法；增强CT对盆腔淋巴结转移、远处转移的评估价值较高，多用于全身情况评估；正电子发射计算机断层显像（PET-CT）对淋巴结转移和远处转移的诊断灵敏度和特异度均高于CT和MRI，推荐用于局部晚期宫颈癌治疗前分期，以及怀疑复发转移患者的评估；经阴道超声检查操作简便、价格低廉，可作为基层医疗机构初步评估肿瘤大小及浸润深度的常用方法；⑤肿瘤标志物：血清鳞状细胞癌抗原（SCC）对宫颈鳞癌的诊断、疗效监测及复发预测有较高价值，糖类抗原125（CA125）对宫颈腺癌的诊断价值更高，可作为随访监测的常规指标。3.病理分类本指南采用2020版WHO女性生殖器官肿瘤分类，宫颈癌主要病理类型为：①鳞状细胞癌：占所有宫颈癌的70%~80%，依据分化程度分为高分化、中分化、低分化鳞癌，低分化鳞癌侵袭性更强，预后更差；②腺癌：占20%~25%，包括普通型宫颈腺癌、黏液性腺癌等亚型，腺癌易发生淋巴结转移和远处转移，预后差于同期别鳞癌；③其他少见病理类型：包括腺鳞癌、神经内分泌癌、透明细胞癌、小细胞癌等，其中神经内分泌小细胞癌恶性程度极高，易早期发生远处转移，预后极差。（二）分期本指南采用国际妇产科联盟（FIGO）2018年宫颈癌分期标准，该分期允许将影像学和病理检查结果纳入分期，淋巴结转移阳性即可归为ⅢC期，更准确反映患者预后，具体分期如下：Ⅰ期：肿瘤严格局限于子宫颈（扩展至宫体不计入分期）ⅠA：镜下浸润癌，间质浸润深度≤5mm，水平浸润范围≤7mmⅠA1：间质浸润深度＜1mmⅠA2：间质浸润深度≥1mm且＜5mmⅠB：肉眼可见肿瘤局限于宫颈，或镜下病变浸润深度≥5mmⅠB1：肿瘤最大径线＜2cmⅠB2：肿瘤最大径线≥2cm且＜4cmⅠB3：肿瘤最大径线≥4cmⅡ期：肿瘤侵犯超出子宫，但未达骨盆壁或未达阴道下1/3ⅡA：肿瘤侵犯阴道上2/3，无宫旁浸润ⅡA1：肿瘤最大径线＜4cmⅡA2：肿瘤最大径线≥4cmⅡB：肿瘤有宫旁浸润，未达骨盆壁Ⅲ期：肿瘤累及骨盆壁，或累及阴道下1/3，或导致肾盂积水或肾无功能ⅢA：肿瘤累及阴道下1/3，未扩展至骨盆壁ⅢB：肿瘤扩展至骨盆壁，或导致肾盂积水或肾无功能ⅢC：无论肿瘤大小，伴盆腔或腹主动脉旁淋巴结转移，需注明淋巴结转移部位（影像分期或病理分期）ⅢC1：仅盆腔淋巴结转移ⅢC2：腹主动脉旁淋巴结转移Ⅳ期：肿瘤超出真骨盆范围，或侵犯膀胱/直肠黏膜ⅣA：肿瘤侵犯邻近盆腔器官ⅣB：远处转移三、治疗（一）治疗原则宫颈癌采用个体化综合治疗原则，以手术治疗和放射治疗为主，化学药物治疗、免疫治疗、靶向治疗为辅，根据患者的肿瘤分期、病理类型、年龄、生育需求及全身基础情况制定个体化治疗方案。（二）不同分期宫颈癌的治疗方案1.IA期（微小浸润癌）IA1期无淋巴脉管间隙浸润（LVSI）者：①要求保留生育功能：可行宫颈冷刀锥切术，要求切缘阴性，术后定期随访；②不要求保留生育功能：可行筋膜外全子宫切除术。IA1期伴LVSI阳性、或IA2期：①要求保留生育功能：可行宫颈锥切术+盆腔前哨淋巴结清扫术，或广泛性宫颈切除术+盆腔淋巴结清扫术，要求切缘阴性，无淋巴结转移；②不要求保留生育功能：可行广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术，年轻患者可保留外观正常的卵巢。2.IB~IIA期（早期可手术宫颈癌）（1）IB1、IIA1期（肿瘤最大径线＜4cm）：首选治疗方案为广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术，必要时行腹主动脉旁淋巴结取样术，该分期手术治疗与根治性放疗的5年总生存率相近，约80%~90%，年轻患者可保留卵巢，对于无法耐受手术的患者，可行根治性同步放化疗，疗效与手术相近。保留生育功能的严格指征为：IA2~IB1期，肿瘤最大径线＜2cm，病变局限于宫颈，影像学检查无淋巴结转移，有生育需求的年轻患者，术式可选择宫颈锥切术或广泛性宫颈切除术联合盆腔淋巴结清扫，术后完成生育后建议密切随访，对于存在高危复发因素者可补充手术，分娩方式优先选择剖宫产，降低宫颈难产风险。（2）IB2、IIA2期（肿瘤最大径线≥4cm）：可选择的治疗方案包括：①根治性同步放化疗：为本指南推荐的标准治疗方案，疗效确切，5年生存率可达70%左右；②新辅助化疗2~3周期后行广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结清扫，适合希望接受手术治疗、排除远处转移的患者，术后仍需根据病理情况补充辅助放化疗；③直接根治性手术+盆腔淋巴结清扫，术后根据病理危险因素补充辅助放化疗。本指南不推荐常规将新辅助化疗后手术用于局部大肿块早期宫颈癌，仅作为可选择方案，优先推荐根治性同步放化疗。术后辅助治疗指征：术后病理提示存在高危因素（淋巴结转移、切缘阳性、宫旁浸润）者，需补充盆腔外照射联合同步化疗，腹主动脉旁淋巴结阳性者需延伸野照射；存在中危因素（肿瘤最大径≥4cm、宫颈间质浸润深度≥1/2、LVSI阳性），存在2项及以上中危因素者，推荐补充盆腔放疗，可降低约30%的复发风险。3.IIB~IVA期（局部晚期宫颈癌）根治性同步放化疗为本指南推荐的标准治疗方案，5年总生存率可达50%~60%，具体方案为：外照射放疗+腔内近距离放疗联合铂类为基础的同步化疗。外照射范围覆盖盆腔淋巴结引流区及宫颈、宫体、阴道上段，总剂量为45~50Gy/25次分割照射，图像引导调强放疗可提高靶区剂量适形度，减少直肠、膀胱等周围正常组织受量，降低治疗相关不良反应，推荐优先使用；腔内近距离放疗针对宫颈原发病灶进行补量，目前推荐图像引导三维近距离放疗，A点总剂量（外照射+后装）应达到85~90Gy，可获得更好的局部控制率。同步化疗推荐顺铂单药增敏，剂量为40mg/m²，每周1次，共5~6次，无法耐受顺铂者可采用卡铂，或顺铂联合氟尿嘧啶方案每3周1次。对于仅盆腔淋巴结转移（IIIC1期），放疗范围覆盖全盆腔；对于腹主动脉旁淋巴结转移（IIIC2期），照射范围延伸至腹主动脉旁，上界达肾蒂水平，同时联合同步化疗。本指南不推荐对局部晚期宫颈癌常规行新辅助化疗后手术，该方案未提高总生存率，反而增加治疗相关不良反应，仅推荐在临床试验中开展。4.IVB期（复发转移性宫颈癌）治疗原则为全身治疗为主，联合局部姑息治疗改善症状、延长生存、提高生活质量。（1）一线治疗：①对于既往未接受过铂类治疗，或铂类治疗后无进展间期超过12个月的复发转移性患者，指南优先推荐PD-1/PD-L1抑制剂联合铂类（顺铂或卡铂）+紫杉醇方案，该方案较单纯化疗可显著延长无进展生存期和总生存期，无论PD-L1表达状态均可获益；②对于不适合免疫治疗的患者，推荐铂类联合紫杉醇方案，可联合贝伐珠单抗，贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗可提高约4个月的总生存期；③对于全身状况差无法耐受联合治疗的患者，可采用单药化疗姑息治疗。（2）二线治疗：对于铂类耐药复发（无进展间期＜6个月）患者，可选择的方案包括：PD-1抑制剂单药治疗，尤其PD-L1阳性患者获益更显著，客观缓解率可达15%~20%；贝伐珠单抗联合拓扑替康；白蛋白结合型紫杉醇、吉西他滨、伊立替康等单药化疗；对于经含铂化疗、免疫治疗失败的患者，可选择ADC类药物（如戈沙妥珠单抗），可获得较高的客观缓解率，延长生存时间。（3）局部姑息治疗：对于孤立转移灶、或局部肿瘤导致疼痛、出血、梗阻等症状者，可予局部姑息放疗缓解症状；骨转移患者可行局部止痛放疗，联合双膦酸盐类或地舒单抗治疗，降低骨相关事件发生风险；输尿管梗阻导致肾积水者可行输尿管支架置入或经皮肾造瘘改善肾功能；阴道大出血可行局部压迫止血、介入栓塞治疗控制出血。（4）中心性复发的治疗：对于放疗后中心性复发，肿瘤局限于盆腔，未累及盆壁，无远处转移，身体状况可耐受手术者，可行盆腔脏器廓清术，术后5年生存率可达30%~50%，是目前唯一可能治愈的手段；无法耐受手术者行全身治疗联合姑息放疗。（三）特殊情况处理1.妊娠合并宫颈癌：妊娠合并宫颈癌占所有宫颈癌的0.1%~3%，处理需结合肿瘤分期、孕周、孕妇及家属意愿综合决策：①IA1~IB1期，肿瘤＜2cm，影像学检查无淋巴结转移，孕妇要求继续妊娠者，可严密随访，待胎儿成熟分娩后再行规范治疗；②IB2期及以上，孕周＜20周，建议终止妊娠后尽快开始抗肿瘤治疗；③孕周20~28周，可予新辅助化疗控制肿瘤，待胎儿肺成熟后剖宫产终止妊娠，术后继续规范放化疗；④孕周＞32周，促胎肺成熟后剖宫产终止妊娠，术后再行抗肿瘤治疗。2.年轻患者保留卵巢功能：宫颈鳞癌卵巢转移发生率＜1%，腺癌卵巢转移发生率约3%~5%，对于年龄＜45岁、早期宫颈癌、卵巢外观正常、无卵巢癌家族史等高危因素者，可保留卵巢，需要术后放疗者可在手术时行卵巢移位术，将卵巢移位至放疗野之外，保留卵巢内分泌功能。四、随访治疗结束后需长期规律随访，早期发现复发及时处理，同时及时处理治疗相关并发症，改善患者生活质量：随访频率为：治疗后2年内，每3~6个月随访1次；治疗后3~5年，每6~12个月随访1次；治疗5年以后，每年随访1次。随访内容包括：①病史采集：询问有无阴道出血、异常排液、腹痛、排尿排便异常等症状；②体格检查：包括全身检查、妇科三合诊检查，评估盆腔恢复情况及复发征象；③