家族性高胆固醇血症诊疗指南（2024版）

家族性高胆固醇血症诊疗指南（2024版）一、定义与流行病学家族性高胆固醇血症（FamilialHypercholesterolemia，FH）是一类由于编码低密度脂蛋白受体（LDLR）、载脂蛋白B（ApoB）、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）或LDL受体衔接蛋白1（LDLRAP1）等关键基因发生功能致病性变异导致的常染色体显性遗传病，少数为隐性遗传模式，以血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著升高、早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为核心特征。根据遗传类型可分为：①纯合子型FH（HoFH）：携带2个相同等位基因致病性变异（纯合）或2个不同等位基因致病性变异（复合杂合），发病率约为1/250000~1/300000；②杂合子型FH（HeFH）：仅携带1个等位基因致病性变异，发病率约为1/200~1/300，是最常见的单基因遗传性血脂异常，我国FH患病率约为0.28%，预估患者总数超过400万。FH的核心危害在于持续升高的LDL-C会在全身动脉血管壁、皮肤、肌腱等组织沉积，超过80%的未治疗HeFH患者在45岁前发生冠心病，约50%男性患者在50岁前发生心肌梗死，女性患者早发心梗风险较普通人群升高10倍以上；未治疗的HoFH患者多在10~15岁出现明显的ASCVD，多数在30岁前死亡。二、诊断（一）筛查路径所有成年人应常规检测血脂（总胆固醇TC、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇HDL-C、甘油三酯TG），存在以下情况之一者需重点筛查FH：1.成人LDL-C≥4.8mmol/L（185mg/dl），16岁以下儿童/青少年LDL-C≥3.6mmol/L（140mg/dl），4岁以下幼儿LDL-C≥3.0mmol/L（116mg/dl）；2.一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）存在FH病史或早发ASCVD（男性<55岁，女性<65岁）；3.临床存在腱黄瘤、角膜弓等FH特征性体征；4.早发ASCVD病史，尤其是早发冠心病、主动脉瓣狭窄；5.家族性高胆固醇血症家系中，所有一级亲属和二级亲属均需完成级联筛查。对于新生儿筛查，目前不推荐作为常规筛查项目，仅推荐HoFH先证者的兄弟姐妹在出生后6~12月龄完成血脂检测和基因检测。（二）临床诊断标准目前临床优先采用中国人群改良版荷兰临床脂质网络（DLCN）标准，评分规则如下：指标评分规则家族史一级亲属确诊FH或早发冠心病：1分；一级亲属存在高胆固醇血症：1分，最高累计2分临床体征腱黄瘤：6分；角膜弓（<45岁）：4分，最高累计10分血脂检测（LDL-C水平）≥8.5mmol/L（≥328mg/dl）：8分；6.5~8.4mmol/L（251~327mg/dl）：5分；4.9~6.4mmol/L（190~250mg/dl）：3分；4.0~4.8mmol/L（155~189mg/dl）：1分早发ASCVD冠心病（<55岁男性/<60岁女性）：2分；脑卒中和/或外周动脉疾病（同年龄标准）：2分，最高累计4分基因检测携带1个致病性变异：8分；携带2个致病性变异：10分对于儿童人群，若LDL-C≥3.6mmol/L且父母一方TC≥7.5mmol/L，即可临床诊断疑似FH，需进一步行基因检测确认。（三）基因诊断1.检测指征：疑似FH患者均推荐行基因检测，明确致病性变异后可指导家系级联筛查；临床表现不典型但LDL-C显著升高者、拟行降LDL-C靶向治疗前需明确分型的患者，必须行基因检测。2.检测覆盖基因：常规检测需覆盖LDLR、ApoB、PCSK9、LDLRAP14个核心致病基因，疑似复杂病例可扩展检测ABCG5、ABCG8、APOE等其他修饰基因。3.结果判读：检出2个等位基因致病性/可能致病性变异可确诊HoFH；检出1个等位基因致病性/可能致病性变异可确诊HeFH；未检出明确致病性变异的临床确诊患者归为临床FH，仍需按FH启动治疗。4.级联筛查：先证者检出致病性变异后，所有一级亲属需行变异位点检测和血脂检测，明确是否患病，该策略确诊FH的成本较普通人群筛查降低70%以上。（四）鉴别诊断需与继发性高胆固醇血症及其他原发性血脂异常鉴别：1.继发性高胆固醇血症：常见于甲状腺功能减退症、肾病综合征、阻塞性肝病、药物性（糖皮质激素、免疫抑制剂、抗精神病药物、利尿剂），通过病史询问、甲状腺功能、肝肾功能检测可鉴别，此类患者无FH特征性皮肤肌腱体征、无FH家族史；2.家族性混合型高脂血症：多同时合并TG升高，无腱黄瘤，多有早发心血管病家族史，无FH致病性基因变异；3.谷甾醇血症：为ABCG5/ABCG8基因变异导致的植物固醇蓄积，临床表现类似HoFH，但血植物固醇水平显著升高，LDL-C升高幅度多低于典型HoFH。三、危险分层FH患者整体均属于心血管高危人群，需根据年龄、基础疾病、LDL-C水平分层管理：1.极高危（Ⅰ级）：符合以下任一条件：①已确诊ASCVD（包括急性冠脉综合征、心肌梗死、稳定型心绞痛、冠状动脉血运重建、缺血性脑卒中、外周动脉粥样硬化性疾病）；②HoFH；③糖尿病合并高血压或其他危险因素；④慢性肾脏病（G3~G5期）。极高危患者目标LDL-C：HeFH<1.4mmol/L（55mg/dl），HoFH治疗后较基线降幅≥50%且LDL-C<1.8mmol/L（70mg/dl）。2.高危（Ⅱ级）：无上述极高危因素，年龄≥40岁或合并高血压/糖尿病/慢性肾脏病（G1~G2期）或吸烟。高危患者目标LDL-C：<1.8mmol/L（70mg/dl）。3.中低危（Ⅲ级）：无上述危险因素，年龄<40岁。中低危患者目标LDL-C：<2.6mmol/L（100mg/dl）。*注：如果经最大耐受剂量治疗仍无法达标，LDL-C较基线降幅≥50%可视为可接受达标标准；儿童/青少年FH不推荐将LDL-C降至<1.0mmol/L，避免影响生长发育。*四、治疗（一）治疗原则FH一经确诊需立即启动生活方式干预联合药物治疗，HoFH需尽早启动脂蛋白清除治疗，核心治疗目标是长期维持LDL-C达标，降低ASCVD发生进展风险；儿童FH需兼顾疗效与生长发育安全性，青春期前优先选择高强度他汀单药治疗，不追求过度强化降脂。（二）生活方式干预生活方式干预是FH治疗的基础，需长期坚持：1.饮食干预：限制饱和脂肪酸摄入占总热量比例<7%，胆固醇摄入<200mg/d，增加膳食纤维、植物固醇（每日2g左右）摄入，减少加工红肉、油炸食品、甜点摄入，体重超重者逐步将体重指数控制在18.5~23.9kg/m²；2.运动干预：每周完成至少150分钟中等强度有氧运动（快走、慢跑、游泳等），避免久坐，合并ASCVD患者需根据心功能调整运动强度；3.危险因素控制：戒烟（包括避免二手烟），限酒（男性每日酒精摄入量<25g，女性<15g），控制血压<130/80mmHg，空腹血糖<7.0mmol/L。（三）药物治疗1.他汀类药物他汀是FH治疗的一线基础用药，通过抑制HMG-CoA还原酶减少胆固醇合成，上调LDLR活性降低LDL-C。起始采用中等强度他汀，逐步加量至最大耐受剂量：中等强度他汀：每日可降低LDL-C25%~50%，包括阿托伐他汀20mg、瑞舒伐他汀10mg、匹伐他汀2mg等；高强度他汀：每日可降低LDL-C≥50%，包括阿托伐他汀40~80mg、瑞舒伐他汀20~40mg；儿童用药：8岁以上可启动他汀治疗，起始低剂量，不推荐8岁以下儿童使用（HoFH除外）。不良反应主要包括转氨酶升高、肌酸激酶升高、肌肉酸痛，发生率约为3%~5%，减量或停药后多可恢复，既往荟萃分析显示他汀不增加新发糖尿病风险，仅对糖尿病前期人群轻度升高患病风险，仍获益大于风险。2.胆固醇吸收抑制剂依折麦布通过抑制肠道胆固醇吸收降低LDL-C，单药可降低LDL-C15%~20%，与他汀联用可额外降低LDL-C18%~25%，推荐他汀不耐敏或他汀治疗未达标患者联合使用，剂量为10mg/d，安全性良好，无明显药物相互作用，儿童≥6岁可安全使用。目前国内新型胆固醇吸收抑制剂海博麦布已获批上市，作用机制与依折麦布类似，LDL-C降幅约15%，安全性更优，可作为依折麦布替代选择。3.PCSK9抑制剂PCSK9抑制剂为人源化单克隆抗体，通过抑制PCSK9对LDLR的降解增加LDLR数量，额外降低LDL-C50%~60%，是FH联合治疗的核心药物。目前国内获批的有依洛尤单抗（140mg每2周1次，或420mg每月1次）、阿利西尤单抗（75mg每2周1次，或150mg每2周1次），对于最大耐受剂量他汀联合依折麦布仍未达标的FH患者，必须加用PCSK9抑制剂，HoFH患者也可安全使用。长期随访数据显示，PCSK9抑制剂可降低FH患者主要不良心血管事件（MACE）风险25%~30%，不良反应轻微，主要为注射部位局部反应，过敏反应发生率<1%，儿童≥12岁可批准使用。4.小干扰RNA（siRNA）类药物英克西兰为靶向PCSK9的siRNA药物，通过降解PCSK9mRNA持续抑制PCSK9合成，首次注射后3个月注射一次，维持期每6个月皮下注射一次，可降低LDL-C50%~55%，疗效与PCSK9单抗相当，给药便利性显著提升，推荐用于规律用药依从性差的FH患者，目前获批用于成人原发性高胆固醇血症，可与他汀、依折麦布联用，长期安全性与PCSK9单抗相似。5.微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂洛美他派是MTP抑制剂，通过抑制肝脏VLDL合成降低LDL-C，用于HoFH治疗，可降低LDL-C30%~50%，起始剂量5mg/d，逐步加量至最大60mg/d，不良反应主要为胃肠道反应（腹泻、恶心、腹胀）和转氨酶升高，用药期间需监测肝功能，禁用于妊娠、活动性肝病患者。6.ApoB反义寡核苷酸米泊美生通过抑制ApoB合成减少VLDL生成，用于HoFH治疗，可降低LDL-C25%~30%，每周皮下注射一次，不良反应主要为注射部位反应和脂肪肝，目前国内尚未获批。7.PCSK9全人源单域抗体罗达西韦是我国自主研发的口服PCSK9抑制剂，目前处于三期临床阶段，初步数据显示可降低LDL-C40%~50%，为未来FH口服治疗提供新选择。8.抗ANGPTL3药物Evinacumab是靶向ANGPTL3的单克隆抗体，对于LDLR功能残余<10%的难治性HoFH，可额外降低LDL-C约25%，每4周静脉输注一次，目前国内尚未获批，我国国产ANGPTL3单抗已进入临床研究阶段。（四）脂蛋白清除治疗（LDLapheresis,LA）脂蛋白清除治疗是通过体外循环直接清除血液中LDL的治疗方式，是HoFH治疗的传统核心手段：1.适应证：①HoFH患者LDL-C>4.9mmol/L，或合并ASCVD且LDL-C>2.6mmol/L经最大耐受剂量药物治疗未达标；②难治性HeFH，经最大耐受剂量联合药物治疗LDL-C仍未达标且合并进展性ASCVD。2.治疗方案：每周或每2周进行一次LA治疗，每次治疗可降低LDL-C50%~70%，长期维持治疗可将HoFH患者LDL-C控制在目标范围，显著延长生存时间，治疗相关不良反应发生率<5%，主要为过敏、低血压、出血，总体安全性良好。（五）肝移植与基因治疗1.肝移植：仅适用于药物与LA治疗均无效的HoFH患者，尤其是已经出现严重心力衰竭、冠脉广泛病变的患者，肝移植可重建正常LDLR功能，长期存活率约为80%（5年），但受供体来源限制，且需长期免疫抑制，不作为常规推荐。2.基因治疗：目前靶向LDLR的体内基因治疗已进入二期临床研究，初步数据显示单次给药可长期降低LDL-C约40%~50%，安全性良好，为难治性HoFH提供了治愈可能，预计未来5~10年可逐步进入临床应用。（六）特殊人群治疗1.儿童与青少年FHHeFH患儿8岁以上启动他汀治疗，起始低强度他汀，逐步调整剂量维持LDL-C达标，<8岁患儿优先生活方式干预，若LDL-C显著升高（>4.9mmol/L）可在4岁后启动低剂量他汀治疗；HoFH患儿出生后即可诊断，2岁后可启动LA治疗，联合洛美他派等药物治疗。需每3~6个月监测生长发育、肝功能、肌酸激酶，避免过度降脂影响生长发育。2.妊娠与哺乳期FHFH患者妊娠前需停用他汀、依折麦布、洛美他派等致畸风险不确定的药物，仅生活方式干预无法控制LDL-C时，可短期使用胆酸螯合剂（考来烯胺），该药物不吸收，对胎儿无影响；若妊娠前已发生严重ASCVD，可在密切监测下进行妊娠，哺乳期禁用所有降脂药物，分娩后4~6周恢复降脂治疗。对于极高危FH患者，妊娠期间可考虑LA治疗，控制LDL-C降低心血管事件风险。3.HoFH分型治疗根据LDLR残留功能分为：①功能性HoFH：LDLR残留功能≥30%，对他汀、PCSK9抑制剂反应较好，推荐最大耐受剂量他汀+依折麦布+PCSK9抑制剂联合治疗，多数可达标；②null型HoFH：LDLR残留功能<10%，对药物治疗反应差，推荐尽早启动LA联合洛美他派或Evinacumab治疗，积极等待基因治疗。五、病情监测与管理1.血脂监测：调整治疗方案期间每4~6周检测一次血脂，包括TC、LDL-C、HDL-C、TG，达标后每3~6个月检测一次；2.不良反应监测：使用他汀、洛美他派的