肠-鼻轴微生物菌群失调与慢性鼻窦炎免疫稳态破坏的研究进展

肠-鼻轴微生物菌群失调与慢性鼻窦炎免疫稳态破坏的研究进展【摘要】慢性鼻窦炎是一种以鼻窦黏膜持续炎症为特征的复杂异质性疾病，传统“局部病因学”理论难以解释其反复与难治的特性。近年来“肠鼻轴”概念指出，肠道菌群及代谢物可通过代谢、免疫和屏障调控等途径影响鼻腔黏膜免疫稳态，成为理解慢性鼻窦炎系统性免疫失衡的新视角。本文将系统梳理近年来关于肠鼻轴在慢性鼻窦炎免疫稳态破坏中的研究进展，并探讨其潜在的临床转化价值。慢性鼻窦炎（CRS）是一种慢性炎性疾病，其中慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）常以2型炎症为主，因复发率高、难治愈而备受关注［14］。既往研究多聚焦于鼻窦解剖结构异常［56］、金黄色葡萄球菌定植［78］、生物膜形成［9］及免疫微环境改变［10］，但难以完全解释疾病的系统性免疫失衡特征。随着系统免疫学和多组学技术的发展，研究逐渐从“局部”拓展至“系统”。肠道作为人体最大的免疫和代谢器官，其菌群通过营养代谢、屏障稳态及免疫调控维系健康；失衡时则可经代谢物、免疫信号及系统炎症促进疾病［1112］。这一思路促生了“肠器官轴”概念，如“肠脑轴”［13］、“肠心轴”［14］、“肠肝轴”［15］和“肠肺轴”［16］等，揭示了肠道菌群与远端器官之间的双向调控关系。近期研究发现，肠道菌群失调与CRS尤其是嗜酸粒细胞性慢性鼻窦炎（eosinophilicchronicrhinosinusitis，ECRS）密切相关［1719］，“肠鼻轴”概念应运而生［20］，被视为“肠肺轴”理念的延伸［21］。二者核心机制高度同源，均依赖肠道菌代谢物的远程调控及免疫细胞的跨黏膜迁移［2224］。然而，解剖与免疫微环境的差异决定了“肠鼻轴”的独特性：黏膜结构上，鼻黏膜血管丰富、纤毛密集，且鼻相关淋巴组织集中，侧重于对空气病原体的快速防御，而肺支气管相关淋巴组织分散，易受慢性损伤［16，25］；微生态方面，鼻腔菌群多样性低，以葡萄球菌、链球菌为主，受外界空气、接触物影响大，稳定性差［17］，而肺部菌群丰度极低，以口腔源性菌群为主［16］，肠道菌群失调可直接影响肺菌群组成［26］；免疫环境上，鼻黏膜中肥大细胞、嗜酸粒细胞（eosinophil，Eos）富集，免疫反应快速短暂［22］，而肺黏膜中巨噬细胞、调节性T细胞（Treg细胞）占比高，易发生慢性炎症，肠道菌群代谢产物可调控肺泡巨噬细胞极化，影响肺组织纤维化进程［26］。因此，探讨“肠鼻轴”不仅是对“肠肺轴”理论的补充，更是聚焦于独特免疫微环境的关键一步。本文将系统梳理近年来关于肠鼻轴在CRS免疫稳态破坏中的研究进展，并探讨其潜在的临床转化价值。一、CRS的免疫稳态破坏：以2型炎症内型失衡为核心CRS的病理核心是持续的黏膜炎症，根据细胞因子特征分为1型、2型及3型炎症［2］。1型和3型炎症内型均以中性粒细胞浸润为特征［27］：前者由1型固有淋巴细胞（ILC1）和1型辅助性T细胞（Th1细胞）主导，以干扰素γ（IFNγ）为核心细胞因子；后者由3型固有淋巴细胞（ILC3）和17型辅助性T细胞（Th17细胞）主导，以白细胞介素（IL）17和IL22为代表［2，28］，与部分难治性CRS相关。2型炎症则由2型辅助性T细胞（Th2细胞）和2型固有淋巴细胞（ILC2）驱动，以IL4、IL5和IL13为主，典型病理特征以Eos的组织浸润为主，常伴有肥大细胞的活化与浸润［2930］，在CRSwNP中最具代表性。2型炎症因其机制研究最为深入，已成为理解CRS免疫失衡的典型范例（图1）。在2型炎症主导的ECRS中，IL5是驱动Eos活化、成熟和组织募集的关键细胞因子。在IL5与血小板活化因子的共同刺激下，Eos可发生嗜酸粒细胞胞外诱捕细胞死亡（eosinophilextracellulartrapcelldeath，EETosis）［3133］。不同于单纯胞吐作用，EETosis过程中Eos释放含致密DNA网状结构的胞外陷阱，释放嗜酸粒细胞结晶蛋白（CharcotLeydencrystal，CLC）及嗜酸粒细胞过氧化物酶（eosinophilperoxidase，EPO）、过氧化氢（hydrogenperoxide，H₂O₂）等细胞毒性产物。与此同时，IL13通过促进硫氰酸盐向气道腔内转运，在EPO催化下与H₂O₂反应生成次硫氰酸，后者靶向黏蛋白聚合物中的半胱氨酸巯基，通过形成共价二硫键交联使黏液黏稠度显著增加，最终形成嗜酸性黏液［3435］。发生EETosis的Eos可刺激鼻上皮细胞上调Eos趋化因子（CCmotifchemokineligand26，CCL26）的表达；CCL26是ECRS中高表达的特异性趋化因子，与IL5协同作用，募集更多Eos向炎症部位聚集［3637］。此外，CLC可作为佐剂促进2型炎症［38］，由此形成“Eos活化➝EETosis➝上皮细胞释放CCL26➝Eos募集”的正反馈炎症回路，最终导致鼻息肉组织中大量Eos浸润。同时，IL4与IL13协同作用于鼻上皮细胞，一方面上调多种炎症相关分子，包括花生四烯酸15脂氧合酶（arachidonate15lipoxygenase，ALOX15）、骨桥蛋白/基质蛋白（periostin，POSTN）和CCL26［3940］，另一方面通过调控Wnt/Notch信号通路［4041］，共同放大炎症级联反应。纤毛细胞受IL25刺激发生增生，而杯状细胞在半胱氨酸蛋白酶抑制剂调控下增加，共同促进黏液高分泌及局部炎症持续。此外，CCL26、骨形态发生蛋白2（bonemorphogeneticprotein2，BMP2）等炎性介质的产生，促进树突状细胞和初始T细胞活化，分化为Th2细胞。Th2细胞、ILC2和IL33、胸腺基质淋巴细胞生成素（thymicstromallymphopoietin，TSLP）等细胞因子共同作用，进一步促进IL4、IL13和IL5的产生，形成典型的炎症正反馈回路。这些细胞因子不仅维持Eos活化与募集，还可刺激浆细胞产生免疫球蛋白，持续放大局部炎性反应［2，42］。靶向这些分子的生物制剂［4344］（如度普利尤单抗、美泊利珠单抗）在治疗难治性CRSwNP中取得显著疗效，印证了2型炎症的核心驱动地位。二、肠鼻轴：连接肠道与鼻腔免疫的多维通路肠道与鼻腔的远距离互作是一个多路径、网络化的复杂过程。目前的研究主要揭示了3条关键通路：肠道菌代谢物远距离免疫调控、免疫细胞归巢迁移及肠道屏障受损导致的全身微炎症。此外，新兴证据提示神经通路也可能参与其中。这些通路相互交织，共同构成了“肠鼻轴”的生物学基础。（一）通路一：肠道菌代谢物的远距离免疫调控肠道菌群可产生多种代谢产物，其中最重要的免疫调节分子是短链脂肪酸（shortchainfattyacids，SCFAs）［45］，包括乙酸、丙酸和丁酸。与局部作用不同，SCFAs可穿透肠壁进入循环系统，发挥免疫调控作用。Treg细胞是维持免疫耐受、防止2型炎症过度反应的关键调节因子。丁酸盐作为一种天然的组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylaseinhibitor，HDAC）抑制剂，通过表观遗传学修饰手段，促进叉头蛋白P3基因（Foxp3基因）表达，引导初始T细胞向Treg细胞分化，并强化其抑制能力。肠道中产丁酸盐菌群减少，可导致SCFAs浓度下降，进而削弱Treg细胞对2型炎症的抑制力，为CRS的发生埋下隐患［11，46］。针对变应性鼻炎（AR）的多组学研究进一步证实了“肠鼻轴”的调控作用［23］，肠道菌群衍生的SCFAs、色氨酸衍生物吲哚3丙酸、琥珀酸、氧化三甲胺等代谢产物，可经血液循环远距离调控鼻黏膜IL6、肿瘤坏死因子（TNF）、IL1β、IL4R等核心炎性基因的表达，其中丁酸盐通过抑制HDAC活性，调节Th17/Treg细胞平衡并下调IL6，参与鼻黏膜炎症的发生发展。此外，大样本遗传研究证实了肠道菌群与CRSwNP的因果关联，其中脱硫弧菌科、脱硫弧菌目等保护型菌群通过激活D半乳糖醛酸降解通路降低鼻息肉风险，脱硫弧菌目还可通过增强异亮氨酸生物合成通路抑制鼻黏膜炎症，而放线菌属、双歧杆菌属等风险菌群则通过抑制硫酸盐还原、泛酸与辅酶A生物合成等通路增加发病风险［47］。这些发现深刻揭示了微生物代谢产物经“肠鼻轴”远程调控鼻黏膜免疫的分子机制。（二）通路二：免疫细胞的归巢与“共同黏膜免疫系统”假说“共同黏膜免疫系统”认为，黏膜组织间存在免疫细胞迁移网络：某部位黏膜活化的T/B淋巴细胞通过表达特异性黏膜归巢分子［48］（如CCR9、α4β7整合素等），经淋巴或血液循环至远端黏膜，实现跨黏膜免疫协同效应。一项动物研究进一步证实［49］，肠道来源的γδT17细胞可通过α4β7整合素介导迁移，抵达上呼吸道黏膜，分泌IL17A，放大炎性反应。肠道相关淋巴组织是人体最大的免疫器官，肠道菌群塑造了其免疫细胞特性。在稳态条件下，共生菌群诱导产生大量的Treg细胞和分泌IgA的B细胞以维持免疫耐受［5051］。当菌群紊乱时，可导致Th2或Th17细胞偏向分化的致炎性淋巴细胞通过血液循环系统抵达上呼吸道，形成慢性炎症。一项孟德尔随机化研究显示，肠道菌属CAG884的丰度增加与CRS风险升高存在因果关联，其机制可能通过改变外周血中双阴性T细胞（CD4-CD8-）比例来实现，揭示了肠血鼻黏膜免疫轴的潜在病理联系［19］。Risnes等［52］发现，乳糜泻患者外周血中CD103+γδ与CD8+αβT细胞和肠黏膜上皮内淋巴细胞具有克隆共享，提示肠道活化的黏膜T细胞可暂时进入血液循环，而后迁移至其他黏膜组织。这种“往返式循环”说明肠血外周黏膜间存在动态的免疫细胞交通机制，是“共同黏膜免疫系统”的直接分子与克隆学证据。（三）通路三：肠道屏障受损与全身微炎症状态健康的肠上皮屏障通过紧密连接、黏液层及肠黏膜免疫维持完整性，防止肠腔内微生物及其代谢物渗入体内。肠道菌群失衡、不良饮食或抗生素使用可削弱这一屏障，使肠上皮通透性升高，细菌脂多糖、肽聚糖等微生物相关分子进入循环系统，诱发低度的、持续的全身性炎症状态，即“代谢性内毒素血症”［53］。循环中的细菌脂多糖能够激活单核细胞、巨噬细胞等固有免疫细胞，促使它们释放TNFα、IL1β、IL6和IFNγ等促炎因子［54］。虽然这种全身性的“微炎症”不足以直接致病，但它会显著降低远端组织的炎症阈值。研究发现，中性粒细胞型鼻息肉患者中，黏膜相关不变型T细胞（MAITcells）显著活化并偏向IL17A分泌型（MAIT17），其数量与病情严重度呈正相关；MAIT细胞可被肠道菌群产生的维生素B2代谢物激活，当肠屏障受损、菌群代谢产物进入循环后，系统性激活的MAIT17细胞能在远端鼻黏膜释放IL17A和IL8，驱动中性粒细胞炎症及慢性上皮损伤［55］。这提示肠屏障破坏与微生态紊乱可经MAIT网络传播炎症信号，诱导鼻黏膜免疫高反应状态，为“肠鼻轴”提供了免疫层面的生物学依据。知——鼻腔不仅是受控器官，更是通过嗅神经和三叉神经与中枢进行双向神经免疫交互的主动参与者。鼻腔炎症产生的细胞因子及病原体可经由嗅神经和三叉神经旁路，绕过血脑屏障直达中枢神经系统，激活小胶质细胞，诱发中枢神经炎症及嗅球结构重塑，这解释了CRS患者常伴发焦虑抑郁的神经生物学基础［59］。此外，新研究发现鼻腔共生菌群（如金黄色葡萄球菌）可表达17β羟类固醇脱氢酶12（Hsd12酶）降解性激素，导致脑内多巴胺和5羟色胺水平下降，直接调控宿主行为［60］。中枢神经系统则通过下丘脑垂体肾上腺轴及自主神经系统（如翼腭神经节）对鼻黏膜实施免疫调控。因此，CRS的病理机制应被视为“肠脑鼻”多轴互动的系统性失调：肠道菌群紊乱削弱了迷走神经的抗炎张力，同时鼻腔微生态失衡通过“鼻脑轴”加剧中枢神经炎症，导致中枢神经系统对鼻黏膜的免疫稳态调控失效。（五）SCFAs：多通路的核心整合分子上述通路并非相互独立，而是以SCFAs等核心分子构成高度整合的调控网络。在屏障层面，SCFAs不仅是肠上皮的主要能源，更可通过上调紧密连接蛋白修复物理屏障，阻断内毒素血症引发的系统性炎症［6162］。在免疫层面，SCFAs兼具HDAC抑制剂与G蛋白偶联受体配体双重角色，既能诱导Treg分化维持免疫耐受，又能抑制中性粒细胞向远端组织（如鼻黏膜）的病理性浸润［61，63］。而在神经层面，SCFAs作为“肠脑鼻”互动的化学信使，既能刺激肠嗜铬细胞释放5羟色胺从而激活迷走神经传入纤维，又能穿透血脑屏障直接作用于小胶质细胞，调节中枢神经炎症［5657］。这种网络式的多层次调控机制揭示了“肠鼻轴”并非简单的单向信号传递，而是一个由代谢产物、免疫信号、屏障完整性以及神经调控共同编织的复杂稳态维持系统，SCFAs不仅是代谢产物，更是串联外周屏障、系统免疫与中枢神经的“分子语言”（图2）。三、肠鼻轴失调与CRS：临床与实验证据（一）动物试验的关键线索在AR动物模型中，实施粪便移植后可显著减轻小鼠鼻部症状及黏膜炎症，恢复肠道菌群结构［22］。机制研究表明，粪便移植可上调紧密连接蛋白闭合小带蛋白1（ZO1）和密封蛋白1（Claudin1）的表达，重建上皮屏障，并通过调节CD4+T细胞亚群抑制磷脂酰肌醇3激酶、AKT丝氨酸、哺乳动物西罗莫司靶蛋白和核因子κB信号通路活化；同时纠正Th1/Th2/Th17细胞比例失衡，抑制IL4和IL17A等促炎因子，增强抗炎性IL10分泌和Treg细胞分化，从而恢复系统性免疫稳态。同一研究团队后期开展的多组学整合分析发现［20］，AR小鼠鼻腔炎症与远端肠道病理损伤同步出现，二者均伴随上皮屏障破坏及Eos浸润；肠道有益菌乳杆菌属减少，而致病菌变形菌门增多；肠道中色氨酸与酪氨酸代谢物下调，而花生四烯酸及甘油磷脂代谢通路激活，炎性介质前列腺素E₂升高。AR小鼠鼻黏膜存在大规模转录重塑，上调基因主要聚集于免疫炎症通路，如细胞因子受体互作、核因子κB/肿瘤坏死因子信号通路以及Th1/Th2/Th17细胞分化等。此外还发现，肠道菌群与AR风险之间存在因果关系，其中乳杆菌目对AR呈保护效应，而埃希氏菌属等菌属则可能增加发病风险。这些结果为“肠鼻轴”理论提供了实验依据，揭示了菌群代谢免疫互作在其中的关键作用。（二）人群研究的观测发现临床研究一致显示，CRS患者肠道菌群与健康人群对比存在显著差异。与健康人相比，CRS患者（尤其是CRSwNP及伴2型炎症特征者）肠道微生物多样性及组成发生显著改变，且这种失调与疾病严重程度密切相关［17，64］。这些菌群结构的改变可能通过影响上述通路参与CRS的病理进程［65］。多项MR研究证实了特定肠道菌群与CRS发病风险的关联，例如，绒毛膜杆菌纲、甲烷杆菌纲、绒毛膜杆菌科等12类肠道菌群对CRS具有保护效应，而链球菌科、无害梭菌属、振荡螺旋菌属和瘤胃球菌科NK4A214组等菌群可增加CRS发病风险［18］。这种关联可能通过免疫介导，如CAG884通过减少TD双阴性（CD4-CD8-）T细胞的比例增加CRS的患病风险［19］，或代谢调节，如放线菌与双歧杆菌属通过抑制硫酸盐还原及辅酶A生物合成途径增加鼻息肉风险，而脱硫弧菌科通过促进D半乳糖酸降解途径降低风险来实现［47］。这些临床数据及遗传学证据相互印证，有力支持了肠菌代谢免疫网络在CRS发病中的遗传功能性联系。四、潜在的干预性策略探索在“肠鼻轴”框架下，靶向调节肠道菌群已成为CRS新的干预思路。尽管现有系统综述与随机对照试验数量有限［6667］，但结果一致表明益生菌治疗CRS总体安全，鼻腔鼻窦结局测试（SNOT）20/22评分虽整体改善幅度有限，但部分研究在睡眠、心理及鼻部症状分项上观察到有统计学意义的改善。益生菌的局部应用也逐渐受到关注。益生菌鼻腔冲洗在CRS或肉芽肿性多血管炎合并鼻黏膜疾病的患者中能显著降低LundKennedy评分及痂皮形成程度，改善黏膜充血与水肿，且无不良反应［68］，提示益生菌局部应用不仅安全耐受，还可能促进受损鼻黏膜的修复与屏障重塑。更具革命性的干预手段或许是鼻腔微生物群移植和粪便移植。鼻腔微生物群移植尽管在初步研究中显示出良好的疗效［6970］，但仍需进行大规模随机研究验证其长期安全性和有效性。粪便移植虽在CRS领域中处于早期探索阶段，但其在其他免疫介导性疾病中取得的成功［7173］，为CRS靶向肠鼻轴治疗提供了新的方向与想象空间。五、展望与挑战“肠鼻轴”为CRS的机理研究与治疗提供了新思路，但仍面临诸多挑战。现有研究多为横断面相关性分析，难以判断肠道菌群失调是CRS的因还是果，未来研究需设计更为严谨的前瞻性队列，追踪高危人群菌群演变与CRS的发病关系。此外，“肠鼻轴”机制极为复杂，除了本文重点讨论的代谢、免疫与屏障通路外，肠神经鼻通路的具体作用机制、宿主遗传背景与菌群的互作模式等，均是亟待探索的领域。未来研究可借助多组学技术并结合人工智能算法进行深度整合分析，以期能够筛选出更具普适性的生物标志物与精准干预靶点。综上所述，“肠鼻轴”理论为CRS研究建立了新的系统框架，肠道菌群作为免疫远程调控的中枢，通过SCFAs等代谢产物、免疫细胞迁移、诱导全身微炎症状态以及神经通路等多种途径影响鼻腔黏膜稳态，驱动以2型炎症为核心的病理进程。尽管当前的研究仍需克服诸多挑战，但靶向调节肠道菌群、重建肠鼻免疫稳态，无疑为CRS的预防和治疗，尤其是攻克难治性CRSwNP这一堡垒，开辟了一条极具希望的“肠”治久安之路。参考文献[1]中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会鼻科组,中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组.慢性鼻窦炎诊断和治疗指南(2024)[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2025,60(3):221-249.DOI:10.3760/115330-20250313-00145.[2]AnnunziatoF,RomagnaniC,RomagnaniS.The3majortypesofinnateandadaptivecell-mediatedeffectorimmunity[J].JAllergyClinImmunol,2015,135(3):626-635.DOI:10.1016/j.jaci.2014.11.001.[3]王宠舒,郭翠莲,刘争.内在型对慢性鼻窦炎患者临床结局的影响[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2022,57(5):644-648.DOI:10.3760/115330-20210509-00262.[4]AlaraifiAK,AlanizyB,AlsalamahS,etal.Predictorsandtimeintervalofchronicrhinosinusitisrecurrenceafterendoscopicsinussurgery[J].TurkArchOtorhinolaryngol,2023,61(4):160-165.DOI:10.4274/tao.2024.2023-10-9.[5]KechePN,DavangeNA,GawarleSH,etal.Astudyofanatomicalvariationsinthenasalcavityincasesofchronicrhinosinusitis[J].IndianJOtolaryngolHeadNeckSurg,2022,74(Suppl2):943-948.DOI:10.1007/s12070-020-02028-z.[6]NedelcuAH,TepordeiRT,LupuA,etal.Newperspectivesintheetiologyofchronicrhinosinusitis-Hallercells[J].Medicina(Kaunas),2024,60(11):1867.DOI:10.3390/medicina60111867.[7]GoldieSP,LauLC,JonesH,etal.Identificationofnovelstaphylococcusaureuscoreandaccessoryvirulencepatternsinchronicrhinosinusitis[J].IntJMolSci,2025,26(8):3711.DOI:10.3390/ijms26083711.[8]LiYT,HuangSS,MaJH,etal.Bacteriologyofdifferentphenotypesofchronicrhinosinusitis[J].Laryngoscope,2024,134(3):1071-1076.DOI:10.1002/lary.30905.[9]KanagamuthuP,SanthipalayamRanganathanK.Bacteriologicalprofileofchronicrhinosinusitisandadenotonsillitis:evaluatingtheroleofbiofilmproductionandmultidrugresistance[J].IndianJOtolaryngolHeadNeckSurg,2023,75(3):2207-2216.DOI:10.1007/s12070-023-03836-9.[10]王蕾,王威清,奥登苏日塔,等.基于质谱流式技术分析慢性鼻窦炎伴鼻息肉的免疫微环境细胞构成特征[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2024,59(6):532-542.DOI:10.3760/115330-20240210-00085.[11]ShabaniM,GhoshehyA,MottaghiAM,etal.Therelationshipbetweengutmicrobiomeandhumandiseases:mechanisms,predisposingfactorsandpotentialintervention[J].FrontCellInfectMicrobiol,2025,15:1516010.DOI:10.3389/fcimb.2025.1516010.[12]ZhaoM,ChuJ,FengS,etal.Immunologicalmechanismsofinflammatorydiseasescausedbygutmicrobiotadysbiosis:areview[J].BiomedPharmacother,2023,164:114985.DOI:10.1016/j.biopha.2023.114985.[13]MayerEA,NanceK,ChenS.TheGut-BrainAxis[J].AnnuRevMed,2022,73:439-453.DOI:10.1146/annurev-med-042320-014032.[14]SnelsonM,MuralitharanRR,LiuCF,etal.Gut-HeartAxis:TheRoleofGutMicrobiotaandMetabolitesinHeartFailure[J].CircRes,2025,136(11):1382-1406.DOI:10.1161/CIRCRESAHA.125.325516.[15]PabstO,HornefMW,SchaapFG,etal.Gut-liveraxis:barriersandfunctionalcircuits[J].NatRevGastroenterolHepatol,2023,20(7):447-461.DOI:10.1038/s41575-023-00771-6.[16]ChengZX,HuaJL,JieZJ,etal.Geneticinsightsintothegut-lungaxis:Mendelianrandomizationanalysisongutmicrobiota,lungfunction,andCOPD[J].IntJChronObstructPulmonDis,2024,19:643-653.DOI:10.2147/COPD.S441242.[17]LiangY,ZhangC,XiongX,etal.Alterationsofgutmicrobiomeineosinophilicchronic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