基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践

基于感染危险分层的

血液科抗真菌治疗理念及临床实践提纲为什么分层？1怎么分层？2分层理念的实践应用？3血液病是一组异质性的疾病,发生IFD的风险不尽相同1.ONCOLOGY2001;15(3):351-369疾病IFI发生率骨髓移植20-30%急性白血病20-30%淋巴瘤10-20%实体肿瘤1-5%1960s/1970s研究中IFI的发生率1注:由于化疗药和支持治疗的巨大进步，上述数据不能反映目前某种疾病发生IFD的风险。但正因如此，却可以反映在缺乏相关治疗的情况下，疾病本身发生IFD的风险。

SEIFEM-2004研究中IFI的发生率21999-2003年在意大利18个血液中心进行的回顾性队列研究,共包括11802名新诊断的恶性血液病患者。

2.Haematologica2006;91:1068-1075中国:IFD发生率在不同疾病人群中有所不同血液化疗患者IFI的发生率1CAESAR研究：在中国35个血液中心进行的前瞻性、多中心、观察性研究。共入选4192名患者（4889个化疗疗程)，平均40.7岁TumourBiol.2015;36(2):757-767;移植患者IFI的发生率22.ClinMicrobiolInfect.

2012;18(10):997-1003;同胞相合移植单倍体移植北京大学人民医院进行的单中心研究：2007-2010年共入选连续的1042名患者，其中390名接受同胞相合移植，652名接受单倍体移植。IFD总体发生率为5.8%。

P=0.007血液病患者中影响IFD发生率的其他危险因素AnnNYAcadSci.2012;1272:23-30基础疾病恶性血液病allo-HSCT与基础疾病相关的因素其他环境因素先天免疫状态气候房屋装修居住条件吸烟或大麻污染的食物或香料宠物、盆栽植物及园艺住院期间无HEPA过滤空气糖尿病铁过剩创伤、烧伤肾功能损伤代谢性酸中毒既往有呼吸系统疾病中性粒细胞减少癌症进展GVHD化疗激素T细胞抑制剂Toll样受体多态性C型凝集素受体多态性甘露糖结合凝集素多态性血纤维蛋白溶酶原多态性其他多态性?中国恶性血液病化疗患者中发生IFI的高危因素

（CAESAR研究，2015)TumourBiol.2015;36(2):757-767;CAESAR研究：在中国35个血液中心进行的前瞻性、多中心、观察性研究。共入选4192名患者（4889个化疗疗程)，平均40.7岁性别粒缺程度既往IFI史基础疾病化疗阶段留置静脉导管白蛋白真菌预防治疗由于基础疾病及其他因素的影响,不同血液病患者发生IFD的风险不尽相同。鉴于IFD的临床预后不佳,有必要正确评估血液病患者的IFD风险。

对于血液病患者IFD"高危因素”的认识：

如何应用？临床中，尽管也有感染风险的意识，但是主观性较强;当前，推行基于感染风险的IFD分层治疗策略，有利于规范化的对患者进行管理。

基于感染危险分层

的血液科抗真菌治疗理念备受关注Riskstratificationisarecommendedstartingpointformanagingpatientswithfeverandneutropenia.危险分层是粒缺伴发热患者临床管理的起点BrJHaematol.2000;110(2):273-284AnnNYAcadSci.2012;1272:23-30PLoSOne.2013;8(9):e75531ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e932014Blood文章:针对急性白血病患者提出基于IFD感染危险分层的治疗理念Blood.

2014;124(26):3858-3869Blood杂志“HowITreat”系列（2014年12月)；巴西里约热内卢联邦大学医院NucciM教授和美国辛辛那提大学血液/肿瘤科EliasAnaissie教授分享了“急性白血病患者如何治疗IFD”的临床经验，包括：急性白血病患者发生IFD新的危险分层;关于预防、诊断、治疗的动态策略;强调预处理及治疗后15天的早期、个性化干预;急性白血病患者发生IFD的风险（预处理)Blood.

2014;124(26):3858-3869免疫抑制状态白血病相关达CR可能性低AML：细胞遗传学/基因突变谱不利；WBC≥50000/μL；继发性白血病；MDS或既往血液病>6个月ALL：细胞遗传突变谱差；WBC≥30000/μL；免疫分型基线中性粒细胞减少：ANC<500/μL，≥7天；MDS相关的吞噬功能缺乏白血病状态：难治/复发>第一次诱导>巩固治疗相关糖皮质激素：强的松>1mg/kg/d或等效剂量，≥3周高度细胞毒性化疗方案：由于快速循环化疗疗程导致的骨髓毒性累积宿主相关年龄：>65岁（AML）或>35岁（ALL）；唐氏综合症免疫多态性；抗肿瘤药物的药物基因组学器官功能障碍高共病得分和高e-TRM风险慢性阻塞性肺病、吸烟、呼吸道病毒感染一般状态差ECOG/WHO评分、生理状态、储备能力、日常活动、行走速度等高血糖：血糖>200mg/dL，>2周病原真菌暴露既往曲霉病±气道曲霉菌定植房间无HEPA过滤房屋装修房间无预防性用水e-TRM:早期治疗相关的死亡风险急性白血病患者发生IFD的风险（治疗后15天)Blood.

2014;124(26):3858-3869免疫抑制状态严重且持续的中性粒细胞减少（ANC<100/μL，>10天）预期可能存在严重且持续的中性粒细胞减少AML：低CR可能性、治疗后第15天骨髓原始粒细胞>5%，诱导期结束未达CRALL：4周未达CR，MRD持续存在白细胞/中性粒细胞计数正常时淋巴细胞持续减少：细胞数<300/μL器官功能障碍口腔粘膜炎：严重，≥3级，≥7天，特别是累计下消化道病原真菌暴露一些同预处理时期的情况念珠菌多部位定植中心静脉置管提纲怎么分层？22000年提出的血液病患者发生IFI的危险分层高危中性粒细胞<0.1*109/L，持续>3周；或<0.5*109/L，持续>5周非血缘、或不相合BMTGVHD激素>1mg/kg伴中性粒细胞<1×109/L，持续>1周激素>2mg/kg，持续>2周大剂量阿糖胞苷化疗氟达拉滨？高度中危真菌定植大于一处，同时粒缺0.1-0.5x109/L，持续3-5周AML全身放疗家族异基因供者BMT低度中危粒缺0.1-0.5x109/L，持续<3周抗生素+淋巴细胞减少<0.5x109/L老年中央静脉插管低危自体外周血造血干细胞移植儿童ALL淋巴瘤粒缺程度,诊断,移植类型,皮质激素用量,化疗类型和之前的真菌定植是分层的主要标准。

BrJHaematol.2000;110(2):273-2842012年,另一个免疫抑制患者发生IFI的危险分层AnnNYAcadSci.2012;1272:23-302013年,

首次探索血液病患者IMD风险预测模型PLoSOne2013Sep26;8(9):e75531意大利单中心研究，分为两个阶段:回顾性分析(2005-2008)前瞻性验证(2009-2012)840名恶性血液病患者、1709次住院;

收集17个发生IMD的流行病学和治疗相关危险因素的数据;

通过多元回归分析，得到与确诊或临床诊断IMD相关的独立危险因素的加权风险评分855名恶性血液病患者、1746次住院;第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义第一步:入选的17个指标及定义通过多元回归分析,

得到与IMD相关的独立危险因素的加权风险评分PLoSOne2013Sep26;8(9):e75531以6为评分切点可有效区分

IMD低风险(<1%)和高风险(>5%)患者PLoSOne2013Sep26;8(9):e75531IMD发生率（%)P<0.001加权风险评分的理想切点

2009-2012年入院后90天内IMD发生率2014年,血液患者IFD危险分层受到权威推荐2014澳大利亚/新西兰血液/肿瘤患者抗真菌药物临床应用共识指南11.InternMedJ.2014;44(12b):1283-1297;2.InternMedJ2008;38:468–476;3.CritRevMicrobiol2012;38:203–216;4.Blood.

2014;124(26):3858-3869

2014指南在2008年版本基础上更新2，新版中增加了"IFD危险分层”章节；以严格的评估标准对全球抗真菌治疗指南的质量和方法学进行比较，澳大利亚/新西兰指南名列前茅3，因此新版中增加"危险分层”相关内容有重要的指导作用；2014Blood杂志HowITreat系列:急性白血病患者如何治疗IFD4专门针对急性白血病患者提出新的危险分层;血液病患者IFD的危险分层PfizerConfidential│192014澳大利亚/新西兰血液/肿瘤患者抗真菌药物临床应用共识指南危险分层疾病示例高危(IFD风险>10%)中性粒细胞<0.1*109/L，持续>3周；或<0.5*109/L，持续>5周非血缘、不相合或脐带血HSCTGVHD激素>1mg/kg伴中性粒细胞<1×109/L，持续>1周激素>2mg/kg，持续>2周大剂量阿糖胞苷化疗在高度难治性CLL或低度淋巴瘤患者中使用氟达拉滨在高度难治性CLL或淋巴瘤患者中使用阿伦单抗ALLAML诱导缓解或再次诱导的急性白血病或MDS严重GVHD：激素依赖，或难治；或Grade3或4慢性广泛型GVHDAllo-HSCT(预期粒缺>14天)中危(IFD风险～10%)中性粒细胞0.1-0.5*109/L，持续3-5周中性粒细胞0.1-0.5*109/L，持续<3周，伴淋巴细胞减少(<0.5*109/L)某些自体造血干细胞移植Allo-HSCT(预期粒缺<14天)接受强化/药物剂量提升治疗的淋巴瘤患者低危(IFD风险~2%)自体外周血造血干细胞移植淋巴瘤淋巴瘤标准化疗慢性髓性白血病(CML)其他骨髓增殖性肿瘤(MPN)InternMedJ.2014;44(12b):1283-12972014澳大利亚/新西兰血液/肿瘤患者抗真菌药物临床应用共识指南InternMedJ.2014;44(12b):1283-1297儿童血液病患者IFD的危险分层危险分层高危(IFD风险≥10%)ALL复发/难治性急性白血病AlloHSCT急性Grade1-4GVHD或慢性广泛型GVHD严重AA低危(IFD风险≤5%)ALL非霍奇金淋巴瘤AutoHSCT散发儿童实体肿瘤脑部肿瘤霍奇金淋巴瘤2014Blood杂志:

进一步细化急性白血病患者发生IFI的危险分层危险分层高危曾经有曲霉菌感染；接受挽救性治疗的复发/难治性白血病；初诊患者诱导缓解时伴有以下任何一个危险因素：−基线时即有粒缺−达CR可能性低−年龄≥65岁−严重肺功能障碍−e-TRM得分高中危不符合高危组与低危组标准的患者低危初诊年轻患者（≤45岁）初次诱导缓解或巩固治疗，且没有IFDs的危险因素Blood.

2014;124(26):3858-3869CR：完全缓解;e-TRM：早期治疗相关死亡2014Blood杂志:

明确指出急性白血病患者中发生IFI的高危人群AML：细胞遗传学/基因突变谱不利;WBC≥50000/μL;继发性白血病;MDS或既往血液病>6个月ALL：细胞遗传突变谱差;WBC≥30000/μL;免疫分型白血病状态达CR可能性低中性粒细胞减少ANC<500/uL，持续≥7天;MDS相关的吞噬功能缺乏难治/复发、初发诱导慢性阻塞性肺病、吸烟、呼吸道病毒感染既往曲霉病

±气道曲霉菌定植器官功能障碍预处理期间病原真菌暴露治疗后ANC<100/uL,持续>10天年龄>65岁(AML)、>35岁(ALL)宿主因素Blood.

2014;124(26):3858-3869综上所述近年来，基于IFD感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念日益受到重视;操作上各种分层方法尽管有所不同，但总体来说，下列是血液科常见的IFD高危患者：急性白血病初发诱导急性白血病难治/复发重症MDSallo-HSCT既往曲霉感染史粒缺持续时间长<0.1*109/L，持续>3周;or<0.5*109/L，持续>5周器官功能障碍COPD.吸烟、呼吸道病毒感染提纲分层理念的实践应用？32000年提出的

不同危险分层患者的抗真菌治疗策略危险分层预防抢先治疗经验性治疗目标治疗低危--Yes？Yes低度中危--Yes？Yes高度中危YesNRYesYes高危YesNRYesYesNR（not-related)：不相关；BrJHaematol.2000;110(2):273-284随着早期诊断技术的发展，治疗策略会右移，举例:高/中危，如AML，未来可能不需要预防2009年法国PREVERT研究:

比较了不同危险分层血液病患者的治疗策略ClinicalInfectiousDiseases.2009;48:1042–1051研究对象法国13个教学医院(2003.4-2006.2)入选293例接受化疗或自体造血干细胞移植的血液恶性病患者;预期粒缺时间>10d，既往无明确IFD病史;患者随机分组;分层诱导vs巩固vs干细胞移植是否有抗真菌预防治疗经验性治疗组:发热驱动*(N=150)前瞻性、随机、开放标签、非劣效研究:诊断驱动治疗组:诊断驱动#(N=143)*广谱抗菌药物治疗下持续粒缺伴发热4天以上;#粒缺伴发热外，还包括多种临床、影像学和实验室标准，如存在临床和影像学证实的肺炎或鼻窦炎，出现休克症状，皮肤病灶提示真菌感染，不明原因的中枢神经系统症状，腹膜炎，肝脏或脾脏脓肿，严重腹泻，每周2次监测GM试验阳性主要终点:粒缺恢复后14d的总生存率(OS)PREVERT研究结果1.ClinicalInfectiousDiseases.2009;48:1042–1051;2.AdaptedfromECIL-32009Slides9.1%2.7%总生存(OS)率：经验性治疗组为97.3%，诊断驱动治疗组为95.1%，差异无统计学意义；IFD发生率：诊断驱动治疗组明显高于经验性治疗组（9.1%vs.2.7%,P<0.02)，特别是粒缺15天后两组明显分开；1.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:1042–1051;2.中华内科杂志2015年54卷03期228-231页P<0.01P<0.01经验性治疗DD诱导治疗阶段经验性治疗策略可以显著降低IFD的发生,具有更好的保护性治疗效果2巩固治疗阶段诊断驱动治疗降低抗真菌药物的使用,同时与经验性治疗相比IFD发生率无统计学差异2急性白血病不同治疗阶段,真菌治疗策略

有所不同中国血液病患者真菌防治指南（第4版)：

不同危险分层的患者，适于不同抗真菌治疗策略中华内科杂志2013年

第52卷第8期第704-709页与经验治疗相比,两种治疗策略各有侧重,诊断驱动治疗更适合于发生IFD风险较低的患者。

高危患者:早期经验性治疗高危患者:经验性治疗药物选择的综合考量患者情况理想的抗真菌药物病原体药物特性感染部位粒缺伴发热患者，70%的致命性感染与肺部浸润的管理有关恶性血液病和移植患者，霉菌为主，且有增加趋势高危患者病情危重，且进展迅速起效快/作用强抗曲霉活性肺部组织浓度高药物相互作用、不良反应、特殊人群的应用临床耐受性高Blood.

2014;124(26):3858-3869中华内科杂志2013年

第52卷第8期第704-709页经验性治疗的同时也要积极寻找真菌感染证据(中国血液病患者真菌防治指南，第4版)

在进行经验治疗的同时,也应积极寻找感染病灶、进行微生物学和影像学检查,如真菌培养、非培养的微生物学检测、胸部CT等,患者情况允许时也应进行纤支镜或活检等检查,以利于IFD的诊断及经验治疗的调整。

中低危患者:诊断驱动治疗诊断驱动治疗:真菌诊断技术进步，应运而生C.OriaMorrissey.CurrFungalInfectRep2013;7:51-581980’s21世纪初未来诊断技术有限影像学技术(CT等)

血清学检查(GM等)分子诊断技术(PCR等)经验性治疗（发热驱动)诊断驱动治疗(更加客观的诊断依据驱动)国际IFI诊断指南均推荐联合应用诊断工具联合应用多种诊断方法进行常规筛查对于早期诊断IFD.以及监测患者对抗真菌治疗的反应是必需的1。（A类证据）各种诊断手段都有其局限性，所以应相互补充;为更好地做出IFI的诊断，应整合流行病学、临床、影像和检验各科室2。

AnnOncol.2012;23(4):823-833MedMalInfect.2014;44(3):89-101(2012)(2013)其中,胸部CT是血液科最重要的真菌诊断工具1.C.O.Morrissey.InternalMedicineJournal2008;38:477-495;2.PauwBD,etal.ClinicalInfectiousDiseases2008;46:1813–1821;3.中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志2013年

第52卷第8期第704-709页;4.ParkSY,JournalofInfection2011;63:447-456从Reliable（可靠性)&Readily（可行性)出发，当前有足够的证据推荐医生将HRCT检查整合入持续性发热待查（PFUO)患者的管理流程1曲霉感染的特征性改变包括：晕轮征、空气新月征和空洞2ABC同时,重视非特征性CT改变在IPA诊断中的价值血液患者可能出现胸部非特征性CT改变→→特征性改变的演变（见下图演变模型)，因此也需重视其诊断价值，特别是：NucciM,etal.Haematologica.2013;98(11):1657-1660CT征象动态恶化非特征性CT改变，合并其他异常（如GM)恶性血液病和移植患者IFI诊断策略

（JNCCN2013;11:941-949)HM和HSCT高危患者唑类预防，血清GM监测（每周至少2次)，多频次临床评估如果患者有以下任一：1.GMI≥0.5;2.不能解释的持续发热>5天;3.临床症状或体征提示IFI;4.肺部新的结节浸润或窦骨质破坏性改变;5.培养或镜检提示霉菌;胸部