类风湿关节炎急性发作诊疗指南

类风湿关节炎急性发作诊疗指南一、定义与流行病学类风湿关节炎（RheumatoidArthritis,RA）是一种以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病，基本病理改变为滑膜关节的慢性炎症、血管翳形成，逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。急性发作指RA患者原有临床症状快速加重，或突然出现新发关节受累伴炎症指标升高，可伴随全身炎症反应，是RA病情进展、功能残疾的核心诱发因素。根据2023年中国类风湿关节炎诊疗指南数据，我国RA患病率为0.28%~0.36%，总患病人群超500万，其中约45%的RA患者每年至少出现1次急性发作，每年因急性发作住院的患者占RA住院总人数的68.2%。RA急性发作若未得到及时规范处理，1年内出现关节骨侵蚀的概率高达78%，发生不可逆功能残疾的风险是病情稳定患者的6.2倍，规范诊疗可将急性发作缓解率提升至85%以上，显著降低远期残疾风险。二、诱因识别RA急性发作存在明确可识别诱因，临床诊疗中需首先排查诱因，为后续治疗及预防提供依据，常见诱因包括：1.减停药物不规范：是RA急性发作最常见诱因，占所有发作病例的41.2%。多数患者因担心药物不良反应、症状缓解后自行停用改善病情抗风湿药（DMARDs），或不规律减量，导致血清药物浓度不足，自身免疫炎症反弹诱发发作。研究显示，RA病情持续缓解12个月以上，遵医嘱缓慢减药的患者复发率为15.6%，自行减停药物的患者复发率高达67.3%。2.感染因素：占急性发作诱因的24.7%，呼吸道病毒感染（如流感病毒、鼻病毒、新型冠状病毒）、泌尿系感染、消化道细菌感染是最常见的诱发因素。感染可通过激活先天免疫系统、促进促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1）释放，打破原有免疫耐受诱发炎症发作。2022年一项全国多中心研究显示，新冠病毒感染后RA患者急性发作风险较感染前升高2.17倍。3.环境与生活因素：寒冷刺激、关节过度劳累、长期吸烟、酗酒、长期精神紧张、睡眠障碍均会升高发作风险。其中，长期暴露于10℃以下潮湿环境的RA患者，急性发作风险是室温暴露患者的1.8倍；每日吸烟量≥10支的患者发作风险是不吸烟者的2.4倍，且吸烟会降低DMARDs治疗应答率。4.合并疾病影响：合并甲状腺功能异常、糖尿病、系统性红斑狼疮等其他自身免疫病的患者，急性发作风险是单纯RA患者的1.9倍；合并骨质疏松的RA患者，急性发作时骨破坏进展速度较无骨质疏松患者快34%。5.特发因素：约18%的RA急性发作无明确可识别诱因，多与患者自身免疫活动的自然波动有关。三、临床表现RA急性发作的临床表现兼具RA的共性特征与发作期的急性炎症特点，可分为关节表现与关节外表现：（一）关节表现1.晨僵：是急性发作最突出的早期表现，发作期晨僵持续时间多超过1小时，显著长于病情稳定期的＜15分钟，活动后无法快速缓解，部分患者晨僵可持续4~6小时甚至全天。研究显示，晨僵持续时间≥1小时对RA急性发作的诊断灵敏度为82%，特异度为76%。2.关节疼痛与肿胀：疼痛多为对称性、多关节受累，以双手近端指间关节、掌指关节、腕关节最常见，其次为肘关节、肩关节、膝关节、踝关节、跖趾关节；疼痛性质多为持续性胀痛或刺痛，活动后加重，休息后无法明显缓解，视觉模拟评分（VAS）多≥4分。关节肿胀多因滑膜炎症渗出导致，受累关节局部皮温升高，部分可出现浅表静脉扩张，近端指间关节肿胀多呈“纺锤样”改变。3.关节活动受限：急性发作期因疼痛、关节肿胀，受累关节活动范围明显下降，腕关节受累者可出现腕关节背屈受限，掌指关节受累者可出现握拳受限，膝关节受累者可出现蹲起、上下楼梯困难，严重者可出现完全无法活动，生活自理能力下降。4.关节畸形进展：既往已有关节破坏的患者，急性发作可加速畸形进展，新发患者可在发作后3~6个月出现不可逆畸形，常见畸形包括“纽扣花”畸形、“天鹅颈”畸形、掌指关节半脱位、尺侧偏斜、腕关节强直等。（二）关节外表现约32%的RA急性发作伴随不同程度的全身炎症反应或关节外器官受累：1.全身症状：低热、乏力、食欲减退、体重下降、全身酸痛最为常见，少数患者可出现38.5℃以上高热，多合并感染诱因。2.皮肤表现：约15%~20%的患者可出现类风湿结节，多位于肘关节伸侧、跟腱、枕部等受压部位，为直径数毫米到数厘米的质硬无痛性结节，类风湿结节的出现多提示病情活动度升高。3.肺部受累：是最常见的严重关节外表现，约10%的急性发作患者可出现间质性肺炎急性进展，表现为咳嗽、咳痰、活动后胸闷气短，严重者可出现呼吸衰竭，高分辨率CT可发现磨玻璃影、网格影进展。4.心血管受累：RA急性发作期炎症因子可加重血管内皮损伤，升高动脉粥样硬化斑块不稳定风险，急性心梗、脑梗死的发生风险是病情稳定期的2.3倍。5.血液系统受累：可出现贫血、血小板升高，血小板计数升高程度与滑膜炎症活动度呈正相关。四、辅助检查辅助检查是明确RA急性发作诊断、评估病情严重程度、排除鉴别疾病的核心依据，需按分层原则开展：（一）实验室检查1.常规炎症指标：①C反应蛋白（CRP）：CRP＞10mg/L提示炎症活动，急性发作期多数患者CRP＞30mg/L，合并全身炎症者可超过100mg/L，CRP水平与关节炎症程度呈正相关；②红细胞沉降率（ESR）：男性＞20mm/1h、女性＞30mm/1h提示活动，急性发作期ESR多＞40mm/1h；③血常规：血小板计数＞300×10^9/L提示炎症活动，可出现轻中度正细胞低色素性贫血，白细胞计数升高需警惕合并感染；④肝肾功能：评估基础脏器功能，为后续选择治疗药物提供依据，同时排查药物不良反应。2.自身抗体检查：①类风湿因子（RF）：约70%~80%的RA患者RF阳性，急性发作期RF滴度多较稳定期升高2倍以上，高滴度RF提示预后不良；②抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）：对RA诊断的特异度可达96%~98%，敏感度约70%~80%，抗CCP抗体高滴度阳性（＞3倍正常值上限）提示急性发作后骨破坏风险显著升高；③抗角蛋白抗体（AKA）、抗核周因子抗体（APF）：对RF阴性的RA急性发作有辅助诊断价值；④自身抗体谱：排查合并系统性红斑狼疮、干燥综合征等其他结缔组织病。3.细胞因子检查：有条件的医疗机构可检测IL-6、TNF-α水平，急性发作期IL-6水平显著升高，其升高幅度与炎症活动度正相关，可为靶向药物选择提供依据。4.感染相关筛查：需常规筛查结核分枝杆菌（结核菌素试验、结核感染T细胞斑点试验T-SPOT.TB）、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、HIV，排查感染诱因同时，为使用生物制剂或靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs）做好感染风险评估。（二）影像学检查1.关节超声：是RA急性发作首选影像学检查，具有无创、便捷、可实时评估滑膜炎症的优势，急性发作期可表现为受累关节滑膜增厚（≥2mm）、关节腔积液、能量多普勒（PD）显示滑膜血流信号丰富（PD评分≥2分），还可发现早期骨侵蚀，对急性发作的诊断灵敏度为91%，特异度为85%。中国医师协会超声医师分会推荐，RA急性发作需对受累关节及至少6个典型高发关节（双侧近端指间关节、掌指关节、腕关节）进行超声评估。2.X线检查：常规行双手腕关节正位片，可明确是否存在骨侵蚀、关节间隙狭窄、关节畸形，急性发作期可对比既往X线片观察骨破坏进展情况，约60%的急性发作患者可发现1年内新发骨侵蚀。X线对晚期RA骨破坏的诊断价值明确，但对早期滑膜炎症、骨下骨水肿的敏感度较低。3.磁共振成像（MRI）：对早期滑膜炎症、骨下骨水肿、骨髓炎的诊断敏感度最高，可发现直径＜1mm的早期骨侵蚀，骨下骨水肿是急性炎症活动的标志性表现，也是未来骨破坏进展的独立预测因素，对于超声无法明确的深部关节炎症（如髋关节、肩关节）优先选择MRI检查。4.胸部高分辨率CT（HRCT）：对于合并咳嗽、胸闷等呼吸道症状的急性发作患者，需常规行HRCT检查明确是否存在类风湿肺间质病变急性进展，排查合并肺部感染。（三）关节穿刺检查对于单关节明显肿胀、积液，无法排除化脓性关节炎、晶体性关节炎（痛风性关节炎、假性痛风）的患者，可行关节穿刺抽液检查，进行关节液常规、生化、细菌培养、偏振光显微镜检查，鉴别晶体性关节炎与感染性关节炎。RA急性发作的关节液白细胞计数多为(2~75)×10^9/L，中性粒细胞占比多＞50%，无晶体发现。五、诊断与病情评估（一）诊断标准RA急性发作的诊断需结合RA病史、临床症状、辅助检查综合判断：①既往确诊RA，原有关节症状加重，或新发关节受累，晨僵≥1小时，受累关节疼痛肿胀VAS≥4分；②炎症指标CRP＞10mg/L或ESR高于年龄对应的正常值上限；③影像学（超声/MRI）提示受累关节存在活动性滑膜炎症（PD≥2分或骨下骨水肿）；符合以上3条即可确诊RA急性发作。对于初次以急性关节炎起病的疑似RA患者，采用2010年ACR/EULARRA分类标准进行诊断，评分≥6分即可确诊RA：①受累关节：1个中大关节0分，2~10个中大关节1分，1~3个小关节2分，4~10个小关节3分，＞10个关节（至少1个小关节）5分；②血清学：RF和抗CCP抗体均阴性0分，至少一项低滴度阳性2分，至少一项高滴度阳性3分；③急性时相反应物：CRP和ESR均正常0分，至少一项异常1分；④病程：症状持续＜6周0分，≥6周1分。（二）病情活动度评估RA急性发作诊断后需采用规范量表评估病情活动度，指导治疗方案选择，临床常用评估工具：1.DAS28评分（28个关节疾病活动度评分）：是目前应用最广泛的评估工具，计算公式为：DAS28=0.56×√(压痛关节数)+0.28×√(肿胀关节数)+0.70×ln(ESR)+0.014×GH（患者整体健康评分，VAS0~100分）；DAS28＞5.1提示高度活动，3.2＜DAS28≤5.1提示中度活动，2.6＜DAS28≤3.2提示低度活动，DAS28≤2.6提示缓解。RA急性发作患者多数DAS28＞3.2，其中约62%为高度活动。2.SDAI评分（简化疾病活动指数）：SDAI=压痛关节数+肿胀关节数+患者整体评估（cm，0~10）+医生整体评估（cm，0~10）+CRP（mg/dl）；SDAI＞26提示高度活动，11＜SDAI≤26提示中度活动，3.3＜SDAI≤11提示低度活动，SDAI≤3.3提示缓解。3.CDAI评分（临床疾病活动指数）：无需实验室检查，CDAI=压痛关节数+肿胀关节数+患者整体评估+医生整体评估；CDAI＞22提示高度活动，10＜CDAI≤22提示中度活动，2.8＜CDAI≤10提示低度活动，CDAI≤2.8提示缓解，适合无法及时获取炎症指标的场景使用。（三）预后风险评估存在以下因素提示急性发作后预后不良，需选择更强的初始治疗方案：①高滴度RF、抗CCP抗体阳性；②多关节（≥5个）受累；③DAS28＞5.1；④起病1年内已出现骨侵蚀；⑤合并类风湿结节、肺间质病变等关节外表现；⑥早期功能下降；⑦有RA家族史；⑧长期吸烟。符合≥3项不良预后因素的患者，1年内出现关节畸形的概率为68%，远高于≤1项不良因素的12%。六、鉴别诊断RA急性发作需与多种以急性多关节炎为表现的疾病鉴别，避免误诊误治：1.晶体性关节炎：包括痛风性关节炎、焦磷酸钙沉积病（假性痛风）。痛风性关节炎多首次发作于第一跖趾关节，反复发作后可累及多关节，多有高尿酸血症病史，发作时关节红肿热痛明显，偏振光显微镜可见尿酸盐结晶，抗CCP抗体阴性可鉴别；假性痛风多见于老年人，多累及膝关节等大关节，X线可见关节软骨钙化，偏振光显微镜可见焦磷酸钙结晶可鉴别。2.骨关节炎：多见于中老年人，多累及负重关节（膝关节、髋关节、远端指间关节），晨僵持续时间多＜15分钟，炎症指标CRP、ESR多正常或轻度升高，RF、抗CCP抗体多阴性，X线可见关节间隙狭窄、骨赘形成，无明显骨侵蚀可鉴别。3.反应性关节炎：多有前驱感染史（肠道、泌尿生殖道感染），起病急，多为非对称性寡关节炎，可伴随结膜炎、尿道炎、骶髂关节炎，HLA-B27多阳性，RF、抗CCP抗体多阴性，多数患者具有自限性，可鉴别。4.银屑病关节炎：多有银屑病史，可表现为对称性多关节炎，也可表现为寡关节炎，累及远端指间关节更为常见，可伴随指（趾）炎、指甲顶针样改变，RF、抗CCP抗体多阴性，影像学可见笔帽样改变可鉴别。5.感染性关节炎：多为单关节受累，起病急，多有高热、寒战，全身中毒症状明显，关节液细菌培养可阳性，白细胞计数明显升高，可鉴别。6.系统性红斑狼疮：可出现对称性多关节炎，多伴随面部红斑、脱发、口腔溃疡、肾损害等多系统受累，抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体阳性，补体降低，多数无骨侵蚀，可鉴别。七、治疗原则RA急性发作的治疗目标为：快速控制炎症反应，缓解关节疼痛肿胀等症状，阻止骨破坏进展，保护关节功能，改善长期预后，降低残疾风险。治疗需遵循以下原则：①早期干预：确诊急性发作后72小时内启动强化治疗，可将临床缓解率提升21%，延迟治疗会显著增加骨破坏风险；②分层治疗：根据病情活动度、预后风险、合并疾病情况选择个体化治疗方案；③目标治疗：以12周内达到临床缓解或低疾病活动度为治疗目标，每1~2个月评估一次，根据应答调整治疗方案；④全程管理：急性发作缓解后需维持规范治疗，避免再次发作。八、具体治疗方案（一）一般治疗1.休息与关节保护：急性发作期关节炎症明显时，建议适当休息，减少受累关节活动，避免关节负重、过度劳累，可使用夹板、支具短期固定受累关节，维持关节功能位，减轻疼痛，避免固定时间超过2周，防止关节僵硬。2.物理治疗：炎症缓解后可开始进行关节功能锻炼，从被动活动逐步过渡到主动活动，搭配热敷、红外线、超声波等物理治疗，促进炎症吸收，改善关节功能，维持肌肉力量。急性炎症期避免热敷刺激加重渗出，疼痛明显者可选择冷敷减轻疼痛。3.生活方式调整：避免寒冷潮湿刺激，戒烟限酒，保证充足睡眠，调节情绪，避免精神紧张，合并骨质疏松者需补充钙剂和维生素D。（二）抗炎镇痛治疗非甾体类抗炎药（NSAIDs）是RA急性发作抗炎镇痛的一线用药，可快速缓解关节疼痛、肿胀症状，改善关节功能，但不能控制病情进展，需与DMARDs联合使用。1.药物选择：常用药物包括双氯芬酸（每日75~150mg，分2~3次口服）、布洛芬（每日1200~2400mg，分3~4次口服）、塞来昔布（每日200~400mg，分1~2次口服）、依托考昔（每日120mg，疗程不超过8天）。对于无消化道溃疡、心血管危险因素的患者，可选择非选择性NSAIDs；对于有消化道溃疡病史、高龄患者，优先选择选择性COX-2抑制剂，降低消化道出血风险。2.注意事项：NSAIDs不宜联合使用，联合使用不会增加疗效，反而会显著增加不良反应风险；用药期间需监测胃肠道反应、肝肾功能、血压；合并活动性消化道溃疡、严重肝肾功能不全、严重心力衰竭、近期心肌梗死的患者禁用NSAIDs，可短期使用糖皮质激素替代抗炎镇痛。（三）糖皮质激素糖皮质激素具有强大的抗炎作用，可快速控制RA急性发作的炎症反应，适用于NSAIDs效果不佳、合并关节外器官受累、多关节高度活动的患者，需小剂量短期使用，避免长期大剂量使用带来的不良反应。1.使用方案：①口服糖皮质激素：一般推荐泼尼松每日剂量10~15mg，晨起顿服，急性发作控制后（一般2~4周）逐步减量，12周内停用，最长不超过6个月；②关节腔注射糖皮质激素：对于1~2个大关节急性肿胀积液明显，全身用药效果不佳的患者，可选择关节腔注射复方倍他米松1ml/关节，或曲安奈德40mg/关节，每年同一关节注射不超过3次，间隔至少3个月，可快速缓解局部炎症，全身不良反应小。2.**注意事项：使用糖皮质激素期间需监测血压、血糖、胃肠道反应，常规补充钙剂和维生素D，预防骨质疏松；合并活动性感染、严重糖尿病、严重高血压的患者需谨慎使用，感染控制后再考虑使用。研究显示，小剂量糖皮质激素联合DMARDs治疗RA急性发作，12周临床缓解率为78%，显著高于单用DMARDs的52%，且短期小剂量使用并不会显著增加严重不良反应的发生风险。（四）改善病情抗风湿药治疗DMARDs是控制RA病情、预防复发的核心用药，RA急性发作确诊后需尽早启动或调整DMARDs治疗，根据患者病情选择不同方案：1.传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）：甲氨蝶呤（MTX）是RA治疗的锚定药物，无禁忌证的患者均需首选MTX，常规剂量为每周10~15mg，逐步增加至每周20~25mg，口服给药，也可皮下注射给药，用药期间需补充叶酸5mg/周，减轻胃肠道不良反应，每4~8周监测肝肾功能、血常规。对于MTX禁忌或不耐受的患者，可选择来氟米特（每日10~20mg口服）或柳氮磺吡啶（每日2~3g，分2~3次口服）。对于RA病情稳定期已使用csDMARDs治疗的患者，急性发作后若DMARDs剂量不足，可先增加剂量，如MTX从每周10mg增加至每周20mg，观察12周评估应答；对于已足量使用csDMARDs仍出现急性发作的患者，需要联合生物制剂或tsDMARDs。2.生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARDs）：对于csDMARDs治疗无效、高疾病活动度、合并不良预后因素的RA急性发作患者，推荐尽早使用bDMARDs治疗，目前常用药物包括：①肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）：包括依那西普（25mg每周2次皮下注射，或50mg每周1次皮下注射）、英夫利西单抗（3mg/kg，0、2、6周静脉滴注，之后每8周1次）、阿达木单抗（40mg每2周1次皮下注射）、戈利木单抗（50mg每月1次皮下注射），TNFi是目前应用时间最长、证据最充分的bDMARDs，治疗RA急性发作12周缓解率可达70%~80%；②IL-6受体拮抗剂：包括托珠单抗（8mg/kg每4周1次静脉滴注，或162mg每周1次皮下注射）、托法珠单抗，对于合并全身炎症、TNFi治疗无效的患者效果优异，12周缓解率可达75%以上；②IL-1抑制剂、IL-17抑制剂、CD20单抗等，多用于难治性RA急性发作。使用bDMARDs前需常规筛查结核、肝炎，活动性结核、活动性病毒性肝炎禁用，用药期间每3~6个月复查感染相关指标。研究显示，bDMARDs联合csDMARDs治疗RA急性发作，12个月达到持续缓解的比例为68%，显著高于单用csDMARDs的32%，可降低52%的新发骨侵蚀风险。3.靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs）：包括托法替布（每日5mg~10mg分2次口服）、巴瑞替尼（每日4mg口服）、乌帕替尼（每日15mg口服），口服给药方便，对于csDMARDs治疗无效的RA急性发作效果显著，12周临床缓解率为70%~78%，非劣于bDMARDs，适合不愿意接受注射治疗的患者，目前指南推荐可作为bDMARDs的替代选择。使用tsDMARDs前同样需要筛查结核、肝炎，用药期间监测血常规、血脂、肝肾功能。4.**急性发作分层治疗方案推荐：①低度活动（DAS282.6~3.2），无不良预后因素：维持原有csDMARDs治疗，调整剂量，联合NSAIDs或小剂量糖皮质激素控制炎症；②中度活动（3.2＜DAS28≤5.1），无不良预后因素：原有csDMARDs加量，或联合另一种csDMARDs，联合NSAIDs/小剂量激素；③中度活动合并不良预后因素，或高度活动（DAS28＞5.1）：csDMARDs联合bDMARDs或tsDMARDs，可短期联合小剂量糖皮质激素，快速控制炎症。（五）外科治疗对于RA急性发作合并大量关节腔积液，药物治疗无法缓解的患者，可进行关节镜下滑膜切除术，