尿崩症诊疗指南

尿崩症诊疗指南一、定义与分类尿崩症（diabetesinsipidus,DI）是由于下丘脑-神经垂体病变导致精氨酸加压素（argininevasopressin,AVP，又称抗利尿激素）不同程度缺乏，或肾脏病变导致AVP对肾小管重吸收水的作用障碍，从而引起以多尿、烦渴、多饮、低渗尿为主要特征的一组综合征。根据病因可分为四类：1.中枢性尿崩症（centraldiabetesinsipidus,CDI）：又称抗利尿激素缺乏型尿崩症，因下丘脑视上核、室旁核神经元发育不全或退行性病变，导致AVP合成、转运或储存释放障碍。占尿崩症总病例的80%~90%，其中50%以上为获得性，30%为特发性，20%为遗传性。2.肾性尿崩症（nephrogenicdiabetesinsipidus,NDI）：又称AVP抵抗型尿崩症，因肾小管对AVP不敏感，导致水重吸收障碍，其中90%为X连锁隐性遗传，由AVP受体2（AVPR2）基因突变导致，剩余10%为常染色体遗传或获得性，由水通道蛋白2（AQP2）基因突变或肾实质病变导致。3.原发性烦渴（primarypolydipsia,PP）：又称烦渴性多饮，因摄入水分过多导致AVP生理性抑制，出现多尿、低渗尿，属于良性多尿症，占多尿病例的20%~30%，多与精神疾病、渴感调节异常有关。4.妊娠期尿崩症（gestationaldiabetesinsipidus,GDI）：特指妊娠期间出现的尿崩症，因胎盘产生的AVP酶降解循环中的AVP，导致AVP水平下降，多发生于妊娠中晚期，产后可自行缓解，发病率约为1/30000妊娠。二、流行病学不同类型尿崩症流行病学特征差异明显：中枢性尿崩症年发病率约为（1~2）/10万人群，任何年龄均可发病，儿童期及青年期多见，男女发病比例约为2:1；遗传性中枢性尿崩症多呈常染色体显性遗传，占所有中枢性尿崩症的1%~5%；特发性中枢性尿崩症病因未明，多为散发性，部分病例与自身免疫损伤下丘脑神经元有关。肾性尿崩症总发病率约为0.09/10万，遗传性肾性尿崩症男性症状显著，女性多为症状轻微携带者；获得性肾性尿崩症多继发于慢性肾病、电解质紊乱，其中高钙血症导致的肾性尿崩症占获得性病例的30%以上，低钾血症占20%左右。妊娠期尿崩症发病率约为1/(20000~30000)妊娠，其中约1/3病例合并亚临床中枢性尿崩症。三、病因与发病机制（一）中枢性尿崩症1.获得性中枢性尿崩症：是最常见的病因，约50%的病例由颅内肿瘤导致，包括颅咽管瘤、生殖细胞瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤等，其中生殖细胞瘤可仅以尿崩症为首发症状，3~5年后才出现影像学可见的占位改变；其次为颅脑创伤（占18%）、垂体下丘脑手术（占15%），可直接损伤下丘脑-神经垂体束，若损伤位于神经垂体近端，常导致永久性尿崩症，若损伤远端，多为暂时性尿崩症；此外，中枢神经系统感染（脑炎、脑膜炎、结核）、肉芽肿病变（结节病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症）、自身免疫性损伤、脑血管病变也可导致中枢性尿崩症。2.特发性中枢性尿崩症：病因未明，约30%的病例属于此类，尸体解剖发现多数患者下丘脑视上核、室旁核神经元数量明显减少，部分患者体内可检测到抗AVP合成相关神经元的自身抗体，提示自身免疫可能参与发病。3.遗传性中枢性尿崩症：多为常染色体显性遗传，由编码前加压素原的AVP-NPII基因突变导致，突变的前体蛋白在内质网异常折叠，神经元细胞毒性损伤，导致AVP合成障碍；少数为常染色体隐性遗传或X连锁遗传，常合并其他中枢发育异常。（二）肾性尿崩症1.遗传性肾性尿崩症：约90%为X连锁隐性遗传，由位于Xq28的AVPR2基因突变导致，AVPR2失活，无法激活腺苷酸环化酶，不能促进AQP2插入肾小管上皮细胞膜，水无法重吸收；约10%为常染色体隐性或显性遗传，由位于12q13的AQP2基因突变导致，AQP2结构异常，水转运功能丧失。2.获得性肾性尿崩症：最常见的病因是药物损伤，如锂剂（用于治疗双相情感障碍，约10%~20%长期使用者出现肾性尿崩症）、两性霉素B、去甲金霉素、顺铂等，锂剂可抑制集合管AQP2的表达与转运，导致水重吸收障碍；其次为电解质紊乱，高钙血症可使肾髓质钙化，降低肾小管对水的通透性，抑制AVP作用，低钾血症可使集合管上皮细胞肿胀，对AVP反应减弱；此外，慢性肾盂肾炎、多囊肾、肾淀粉样变、镰状细胞贫血、尿路梗阻解除后利尿等肾实质病变，也可破坏肾小管结构，导致对AVP反应下降。（三）原发性烦渴多因精神障碍（如精神分裂症、躁狂症、焦虑症）导致渴感中枢过度兴奋，出现过度饮水；部分患者因下丘脑病变损伤渴感调节中枢，导致渴感阈值降低，出现原发性烦渴，又称“致渴性尿崩症”，过度饮水导致血浆渗透压降低，抑制AVP释放，进而出现持续性低渗尿。（四）妊娠期尿崩症正常妊娠时，胎盘会产生氨肽酶，可循环降解AVP，使AVP半衰期缩短至正常的1/3~1/4；若孕妇存在潜在下丘脑-神经垂体功能储备不足，或胎盘酶活性异常升高，可导致循环AVP水平显著下降，出现尿崩症；此外，妊娠期间孕激素升高也可拮抗AVP作用，加重多尿症状，多数患者产后胎盘娩出，AVP酶水平下降，症状可自行缓解。四、临床表现（一）主要症状1.多尿：是最突出的症状，一般24小时尿量在5~10L，多数不超过18L，部分遗传性肾性尿崩症患者24小时尿量可达20L以上；尿崩症患者尿量昼夜稳定，每日波动较小，区别于精神性多尿的夜间尿量减少特点。2.烦渴多饮：由于持续排出低渗尿，血浆渗透压轻度升高，刺激渴感中枢，患者会持续出现强烈口渴，喜冷饮，饮水量与尿量基本平行，每日饮水量可达数升至10L。3.伴随症状：若患者渴感正常，能够获得足够水分，仅会出现轻度脱水表现，如皮肤干燥、口干、便秘、出汗减少、体重下降；若患者渴感减退或消失，无法及时补充水分，可导致严重脱水、高钠血症，表现为头痛、心动过速、烦躁、肌肉酸痛、意识模糊、谵妄甚至昏迷，严重者可死亡；中枢性尿崩症合并垂体前叶功能减退时，糖皮质激素缺乏会导致肾小球滤过率下降，血肌酐升高，多尿症状反而会减轻，补充糖皮质激素后多尿症状重新加重。（二）不同类型特征1.遗传性尿崩症：多幼年起病，遗传性肾性尿崩症患儿出生后即可出现多尿、拒乳、发热，生长发育迟缓，智力发育障碍。2.肿瘤导致的中枢性尿崩症：可伴随颅内占位症状，如头痛、视力视野缺损、垂体前叶功能减退，表现为怕冷、乏力、闭经、性欲减退等。3.妊娠期尿崩症：多在妊娠20周~30周起病，多饮多尿症状随孕周增加逐渐加重，产后4~6周可自行缓解，多数完全恢复，少数会遗留永久性尿崩症。4.获得性肾性尿崩症：多有原发疾病病史，如长期用药史、高钙血症、慢性肾病病史，多尿症状较遗传性轻。五、辅助检查（一）一般检查1.尿量与尿常规：连续记录24小时尿量，尿崩症患者多＞2500ml/24h，重症者＞4000ml/24h；尿常规提示尿比重＜1.005，尿渗透压＜200mOsm/kg·H₂O，尿常规蛋白、糖、红细胞多为阴性，可区别于糖尿病、慢性肾炎导致的多尿。2.血液检查：血糖正常（排除糖尿病），血钾、血钙可正常或异常（提示获得性肾性尿崩症），脱水时血钠＞145mmol/L，血浆渗透压＞300mOsm/kg·H₂O。（二）禁水-加压素试验是目前诊断尿崩症的经典试验，用于鉴别中枢性尿崩症、肾性尿崩症与原发性烦渴，试验原理：禁水后正常人血浆渗透压升高，AVP分泌增加，尿量减少，尿比重、尿渗透压升高；尿崩症患者AVP缺乏或抵抗，禁水后仍持续排出低渗尿，注射外源性AVP后可鉴别类型。1.试验方法：试验前8小时禁止饮水，停用影响AVP分泌的药物（如利尿剂、降糖药、糖皮质激素、抗精神病药），试验开始前排空膀胱，测定体重、血压、尿量、尿渗透压、血浆渗透压；之后每小时收集尿标本，测定尿量、尿渗透压，每2小时测定体重、血压、血浆渗透压；当连续两次尿渗透压相差＜30mOsm/kg·H₂O，或体重下降＞3%，或血钠＞146mmol/L时，停止禁水，皮下注射水剂加压素5U，注射后1小时、2小时分别收集尿液，测定尿渗透压。2.结果判断：疾病类型禁水后最高尿渗透压注射加压素后尿渗透压变化正常人＞800mOsm/kg·H₂O升高＜10%原发性烦渴多＞300mOsm/kg·H₂O，＜800mOsm/kg·H₂O升高＜10%部分性中枢性尿崩症＜800mOsm/kg·H₂O升高10%~50%完全性中枢性尿崩症＜300mOsm/kg·H₂O升高＞50%肾性尿崩症＜300mOsm/kg·H₂O升高＜10%（三）血浆AVP测定直接测定血浆AVP浓度，对鉴别诊断价值较高：禁水后正常人血浆AVP升高，可达2~5ng/L；原发性烦渴患者禁水后AVP可正常升高，尿崩症患者中枢性尿崩症禁水后AVP＜1ng/L；肾性尿崩症禁水后AVP水平正常或升高，提示AVP作用障碍。但血浆AVP测定技术要求高，目前临床未广泛开展。（四）基因检测对于遗传性尿崩症，可通过基因测序检测AVPR2、AQP2、AVP-NPII等基因突变，明确遗传性病因，有助于遗传咨询；对于怀疑生殖细胞瘤导致的中枢性尿崩症，可检测血清甲胎蛋白（AFP）、人绒毛膜促性腺激素（β-HCG），辅助肿瘤诊断。（五）影像学检查所有中枢性尿崩症患者都需要常规行鞍区磁共振成像（MRI）检查，明确有无颅内占位、下丘脑浸润病变；特发性中枢性尿崩症MRI可见神经垂体正常的“高信号影”消失，这是中枢性尿崩症的特征性表现，垂体柄增粗提示可能为生殖细胞瘤、肉芽肿病变，需要定期随访；对于获得性肾性尿崩症，可行肾脏超声、CT检查明确肾结构病变。六、诊断与鉴别诊断（一）诊断流程1.首先确定多尿：连续3天记录24小时尿量，若尿量＞2500ml/d（或＞40ml/kg/d），即可诊断多尿。2.排除常见多尿病因：检查血糖排除糖尿病，检查血钾、血钙排除电解质紊乱，检查肾功能排除慢性肾炎，排除利尿剂导致的医源性多尿。3.行禁水-加压素试验，结合血浆渗透压、尿渗透压，区分尿崩症类型：完全性中枢性尿崩症、部分性中枢性尿崩症、肾性尿崩症、原发性烦渴。4.进一步行病因诊断：中枢性尿崩症行鞍区MRI检查，排查肿瘤、创伤、炎症病变，特发性需长期随访排除隐匿性肿瘤；遗传性尿崩症行基因检测，获得性肾性尿崩症排查用药史、肾病史。（二）鉴别诊断1.糖尿病：糖尿病也可出现多饮多尿，但是糖尿病血糖升高，尿糖阳性，尿比重正常或升高，不难鉴别。2.慢性肾脏疾病：慢性肾盂肾炎、多囊肾等疾病可出现多尿、夜尿增多，多伴随肾功能异常，蛋白尿、血尿，影像学可见肾脏结构异常，禁水-加压素试验注射加压素后尿渗透压可升高，可鉴别。3.原发性醛固酮增多症：该病可出现低血钾导致多尿，伴随高血压、高醛固酮、低血钾，碱中毒，可鉴别。4.精神性多饮：多有精神因素诱因，夜间多饮多尿症状减轻，禁水后尿渗透压可上升，多符合原发性烦渴表现，禁水-加压素试验可鉴别。七、治疗尿崩症的治疗原则：纠正水代谢紊乱，维持水钠平衡，减少尿量，去除病因，预防远期并发症。（一）一般治疗保证充足水分摄入，避免脱水，儿童患者需要注意调整饮水量，避免水中毒；限制钠盐摄入，低盐饮食，减少肾脏排水负担，适当增加糖、蛋白质摄入，保证营养供应；对于继发性尿崩症，积极治疗原发疾病，如颅内肿瘤手术切除，停用导致肾性尿崩症的药物。（二）中枢性尿崩症的药物治疗1.去氨加压素（DDAVP）：是目前中枢性尿崩症的首选治疗药物，为人工合成的AVP类似物，对AVPV2受体亲和力高，抗利尿作用强，升压作用弱，不良反应少。给药方式：鼻腔喷雾：10~40μg/d，分1~2次给药，适合轻症患者；口服：去氨加压素片，初始剂量0.1mg，每日3次，根据尿量调整剂量，一般每日0.1~0.8mg，分2~3次给药，口服给药方便，生物利用度稳定，目前应用最广泛；静脉注射：适合昏迷、不能口服的患者，每次1~4μg，每日1~2次。不良反应：主要为低钠血症、头痛，发生率约3%~5%，多数与过量饮水有关，用药期间需限制饮水量，监测血钠，老年人需要适当减少剂量，定期监测电解质。2.氢氯噻嗪：为中效利尿剂，可促进肾小管钠重吸收，增加近端小管水重吸收，减少尿量，有效率约50%~70%，用于轻症中枢性尿崩症，剂量为25~50mg，每日3次，用药期间需要补钾，避免低血钾。3.氯磺丙脲：可刺激AVP释放，增强AVP对肾小管的作用，每日剂量125~250mg，晨服，可减少尿量，不良反应为低血糖，持续时间长，老年患者慎用，目前已较少应用。4.卡马西平：可刺激AVP分泌，减少尿量，剂量每日0.2~0.6g，分2~3次服用，不良反应为头晕、恶心、肝功能损伤，仅用于部分性中枢性尿崩症，不作为首选。（三）肾性尿崩症的治疗肾性尿崩症对AVP治疗无反应，治疗以减少尿量，维持水钠平衡为主：1.病因治疗：获得性肾性尿崩症首先去除病因，停用锂剂等损伤肾小管的药物，纠正高钙血症、低钾血症，多数患者症状可缓解。2.饮食调整：低盐饮食，每日钠摄入不超过3g，限制钠摄入可减少尿量，因为钠排泄增加需要带走更多水分，低钠可减少肾小球滤过率，增加近端小管水重吸收。3.药物治疗：氢氯噻嗪：是肾性尿崩症的一线用药，剂量50~100mg/d，分2次服用，可减少尿量30%~50%，用药期间同时补钾，每日补钾3~6g，避免低血钾。阿米洛利：作用于远端小管，抑制钠重吸收，促进水重吸收，同时具有保钾作用，不需要额外补钾，更适合合并低钾风险的患者，剂量10~20mg/d，分2次服用，与氢氯噻嗪联用可增强疗效，减少不良反应。非甾体类抗炎药（NSAIDs）：可抑制前列腺素合成，减少肾素释放，增加AVP敏感性，增加水重吸收，常用吲哚美辛25~50mg，每日3次，可使尿量减少15%~30%，与氢氯噻嗪联用效果更好，不良反应为胃肠道刺激，肾功能不全患者慎用。去氨加压素：对于部分获得性肾性尿崩症，大剂量去氨加压素可部分起效，可从小剂量开始尝试使用，监测尿渗透压调整剂量。（四）原发性烦渴的治疗原发性烦渴主要是调整饮水习惯，避免过度饮水，对于精神因素导致的患者，可进行心理治疗，适当使用镇静抗焦虑药物，改善症状；需要避免长期过度饮水导致的稀释性低钠血症，逐步限制饮水量，使血渗透压恢复正常，AVP分泌功能逐步恢复。（五）妊娠期尿崩症的治疗妊娠期尿崩症首选去氨加压素治疗，去氨加压素不被胎盘产生的氨肽酶降解，而且不会通过胎盘影响胎儿，是安全有效的治疗药物，首选口服或鼻腔给药，避免使用长效加压素，避免升高血压对妊娠产生影响；产后可停药观察，多数患者症状自行缓解，若遗留永久性尿崩症，需长期用药。（六）并发症治疗严重脱水、高钠血症是尿崩症最常见的急性并发症，需要立即补液，先补充低渗盐水，按失水量计算补液量，若失水量占体重的5%，按每kg体重补充500ml液体，先快后慢，避免补液过快导致脑水肿，同时监测血钠、血浆渗透压，逐步纠正高钠血症；若出现水中毒、低