妊娠期恶性肿瘤诊疗指南

妊娠期恶性肿瘤诊疗指南一、概述妊娠期恶性肿瘤指妊娠期间确诊的恶性肿瘤，涵盖妊娠期发现以及妊娠结束后6个月内确诊的恶性肿瘤，是威胁母婴健康的严重疾病。近年来，随着女性生育年龄推迟以及恶性肿瘤发病年轻化趋势，妊娠期恶性肿瘤发病率逐步上升，目前约为1/1000~1/1000次妊娠，即每1000次妊娠中就有1例恶性肿瘤患者。常见病理类型包括乳腺癌、宫颈癌、甲状腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、卵巢癌、结直肠癌等，其中乳腺癌占比最高，约为妊娠期所有恶性肿瘤的40%，其次为宫颈癌约占15%，甲状腺癌约占10%。妊娠期恶性肿瘤诊疗的核心原则为：在保证肿瘤治疗效果的前提下，尽可能保障母儿安全，平衡肿瘤根治需求与生育意愿，避免过度治疗或放弃治疗两个极端。所有妊娠期恶性肿瘤均需采取多学科协作（MDT）诊疗模式，参与团队必须包括妇科肿瘤医师、产科医师、新生儿科医师、麻醉科医师、影像科医师、病理科医师、遗传咨询医师、心理科医师，必要时联合肿瘤内科、放射治疗科，综合评估肿瘤分期、孕周、孕妇身体状况、生育意愿后制定个体化方案。二、诊断规范（一）孕期筛查与警惕要点1.孕期常规筛查的肿瘤提示：妊娠期女性需要规律完成产前检查，对于常规检查中发现的异常信号需要高度警惕：①妇科检查发现宫颈赘生物、接触性出血，需要优先排除宫颈癌，不可直接归结为妊娠期生理性宫颈息肉；②孕期超声发现附件囊实性或实性包块直径＞10cm，或包块持续存在至孕14周以后，伴肿瘤标志物升高，需要高度怀疑卵巢恶性肿瘤；③常规产检发现甲状腺结节形态不规则、伴微钙化，需要进一步排查甲状腺癌；④非孕期有乳腺癌高危因素（BRCA基因突变、家族史、既往乳腺不典型增生史）的女性，孕期出现无痛性乳腺肿块、乳头溢液，需要及时排查乳腺癌。2.警惕非特异性症状：妊娠期恶心呕吐、阴道出血、腹痛、体重增加均为生理性表现，容易掩盖恶性肿瘤症状，临床需注意鉴别：对于持续存在不能用妊娠解释的阴道出血、体重不增甚至下降、持续腹痛、锁骨上淋巴结肿大、不明原因发热等，需要系统排查恶性肿瘤。（二）影像学检查选择：优先保障诊断，严格控制辐射风险影像学检查需要兼顾诊断灵敏度与胎儿辐射安全，目前研究证实，胎儿接受辐射剂量＜50mGy时，不会增加胎儿畸形、流产、智力发育障碍的发生风险，现有诊断性影像学检查的辐射剂量均远低于该阈值，因此不应因妊娠拒绝必要的影像学检查。各类检查的适应证与安全性如下：1.超声检查：为妊娠期恶性肿瘤首选影像学检查，无电离辐射，可用于评估乳腺、甲状腺、腹部盆腔、淋巴结病灶，对浅表病灶、腹盆腔病灶的初步评估灵敏度较高，劣势是对深部淋巴结、肺病灶评估价值有限。2.MRI检查：无电离辐射，对软组织分辨率高，是妊娠期超声检查不确定病灶的二线检查选择，可用于评估肿瘤分期、病灶侵犯范围、淋巴结转移情况，尤其适用于中枢神经系统、盆腔深部病灶评估。目前不推荐孕12周内进行MRI检查，且检查应尽量避免使用钆对比剂，仅在怀疑胎盘转移、病灶侵犯血管等必须增强才能明确诊断的情况下，可充分知情同意后使用，现有研究未发现钆对比剂增加胎儿不良结局风险，但长期安全性数据仍有限。3.X线胸片：辐射剂量约为0.01~0.1mGy，远低于50mGy的安全阈值，怀疑肺癌、纵隔淋巴结转移时可进行，检查时需对盆腔进行铅围蔽防护胎儿。4.胸部CT：辐射剂量约为1~10mGy，仍远低于安全阈值，对于怀疑肺转移、纵隔淋巴结转移的患者，诊断价值优于胸片，可在铅防护下进行。5.PET-CT：辐射剂量约为10~25mGy，仍低于50mGy阈值，对于怀疑全身转移、寻找原发灶的患者可选择，不推荐作为常规分期检查，仅在常规检查无法明确分期时使用，检查后不需要终止妊娠。（三）病理检查：诊断金标准所有恶性肿瘤必须在治疗前获得病理诊断，除极少数极早期妇科肿瘤可直接手术，术中快速冰冻明确诊断外，不推荐经验性抗肿瘤治疗。1.活检操作：体表肿块、宫颈病灶、乳腺病灶、淋巴结均可在局部麻醉下完成活检，妊娠期操作安全，不会增加流产风险；对于深部病灶可在超声或CT引导下完成穿刺活检，操作安全性与非妊娠期一致。2.宫颈锥切：怀疑宫颈浸润癌时，如需明确浸润深度可完成冷刀锥切，不推荐行环形电切术（LEEP），冷刀锥切的流产、早产风险低于LEEP，锥切应在孕14~20周完成，操作后需要适当保胎。（四）分期与预后评估获得病理诊断后需要按照对应肿瘤的TNM分期系统完成分期，同时评估孕妇年龄、肿瘤分期、病理分级、分子分型、孕周，结合生育意愿判断预后，为后续治疗方案制定提供依据。三、治疗原则（一）总体治疗原则1.若妊娠＜13周，胎儿处于器官分化关键期，对致畸因素敏感，且多数抗肿瘤治疗存在致畸风险，若为晚期恶性肿瘤需要立即化疗，或肿瘤为低度恶性、可以延期治疗，可充分知情同意后建议终止妊娠，优先对孕妇进行抗肿瘤治疗；若孕妇强烈要求保留胎儿，需严格筛选适应证，严格孕期监测。2.妊娠13~24周，胎儿器官分化基本完成，可根据肿瘤分期评估，若为需要立即治疗的恶性肿瘤，可以在给予合适的抗肿瘤治疗同时保留胎儿，MDT密切监测母儿情况。3.妊娠≥24周，胎儿已有较高的存活概率，可根据情况促胎肺成熟后提前终止妊娠，或在完成抗肿瘤治疗后终止，不建议确诊后立即剖宫产，除非存在产科急症或肿瘤急症需要立即手术。4.无论任何孕周，若为早期局限性恶性肿瘤，可耐受手术延迟不会明显影响孕妇预后，均可考虑保留胎儿，在妊娠期完成手术或待胎儿成熟后治疗；若为晚期转移性恶性肿瘤，孕妇预后差，需要立即开始系统抗肿瘤治疗，需要充分告知母儿风险，尊重孕妇及家属的选择。（二）常用治疗手段的妊娠期应用规范1.手术治疗手术是多数实体瘤的主要根治手段，妊娠期可以安全进行手术，麻醉药物目前无明确的致畸证据，手术本身的流产风险约为5%~10%，多发生于盆腔手术，因此孕周合适的情况下，可优先选择手术治疗。对于孕早期非盆腔手术，可以在严密监测下完成，若为盆腔手术，建议孕14周以后进行，此时子宫敏感性较低，流产风险低于孕早期。手术过程中尽可能减少子宫操作，对于卵巢恶性肿瘤需要手术分期，可仅完成单侧附件切除+大网膜切除+腹膜活检，不推荐常规行盆腔淋巴结清扫，避免刺激子宫增加流产早产风险，淋巴结清扫可在产后完成。乳腺癌手术可选择保乳手术或改良根治术，妊娠期开展手术安全，不增加胎儿风险。术后需要给予适当的保胎治疗，密切监测胎心、宫缩情况。2.化疗妊娠12周以后，胎儿器官分化完成，可安全进行化疗，现有数据证实，妊娠中晚期接受化疗不会增加胎儿畸形风险，也不会增加远期儿童肿瘤发生风险，但可能增加胎儿生长受限、早产、低出生体重的风险，因此需要严格掌握时机：妊娠＜12周禁止化疗，此阶段化疗胎儿致畸率可达10%~20%。化疗方案选择原则：选择对胎儿毒性低、对肿瘤疗效明确的方案，避免使用致畸风险高的药物，如博来霉素、甲氨蝶呤、烷基化剂（环磷酰胺在妊娠中晚期可联合使用，不推荐孕早期使用）。目前常用的化疗药物中，蒽环类（表柔比星、多柔比星）、紫杉类（紫杉醇、多西他赛）、铂类（顺铂、卡铂）在妊娠中晚期应用安全性已经得到大量数据证实，可常规使用。化疗疗程安排：需要根据肿瘤化疗周期安排，临近预产期（孕34~37周）需要停止化疗，避免化疗导致孕妇骨髓抑制，增加分娩感染、出血风险，同时避免药物在胎儿体内蓄积。一般建议末次化疗在孕32~34周完成，分娩后恢复化疗。孕期化疗期间需要规律监测孕妇血常规、肝肾功能，同时超声监测胎儿生长发育，每2~4周一次，及时发现胎儿生长受限、羊水异常等并发症。3.内分泌治疗乳腺癌患者若为HR阳性，需要内分泌治疗，目前他莫昔芬在妊娠期的致畸风险存在争议，芳香化酶抑制剂（AI）动物实验有致畸性，因此妊娠期不推荐内分泌治疗，内分泌治疗可延迟至分娩后，若必须在妊娠期进行内分泌治疗，需充分告知风险后选择。甲状腺癌术后需要补充甲状腺素，左旋甲状腺素对胎儿安全，需要规律监测TSH，调整药物剂量，维持TSH在目标范围内。4.靶向治疗与免疫治疗目前靶向治疗、免疫治疗在妊娠期应用的安全性数据有限，多数研究提示贝伐珠单抗可能增加流产、早产、胎儿出血风险，曲妥珠单抗可能导致胎儿羊水过少、肾功能损伤，PD-1/PD-L1抑制剂的长期安全性尚不明确，因此不推荐常规在妊娠期使用，仅在晚期肿瘤患者强烈要求保留胎儿，无其他替代治疗方案时，充分知情同意后使用，用药期间需要严密监测胎儿情况。5.放射治疗放疗对胎儿的影响取决于照射部位和照射剂量，若照射区域远离盆腔（如头颈部肿瘤、上肢黑色素瘤），可在严格盆腔防护下给予放疗，但若照射野包括盆腔，胎儿会接受高剂量辐射，会导致胎儿畸形、流产、智力发育障碍，因此妊娠期盆腔放疗绝对禁忌，若需要放疗，建议终止妊娠后进行，或待分娩后再进行放疗。（三）常见妊娠期恶性肿瘤的个体化诊疗方案1.妊娠期乳腺癌妊娠期乳腺癌是最常见的妊娠期恶性肿瘤，占比约41.5%，诊断中位年龄为33~37岁，约70%为激素受体阳性，20%~30%为HER2阳性。诊断：对于孕期出现乳腺无痛性肿块，首选乳腺超声检查，BI-RADS4级以上肿块可行空心针穿刺活检明确病理；分期检查首选乳腺超声、腋窝淋巴结超声、胸部CT（铅防护）、腹部超声、MRI（必要时），不常规推荐PET-CT。治疗：①分期：早期乳腺癌（I~II期）可在妊娠期完成手术治疗，手术可选择保乳手术或改良根治术，手术安全，流产率低于5%；若孕周已经接近足月（≥36周），也可终止妊娠后再进行手术，不影响预后。②化疗：需要术后辅助化疗的患者，若妊娠＜13周，建议终止妊娠后化疗；妊娠13周以上可在妊娠期完成化疗，方案选择蒽环类联合紫杉类，即AC-T方案（多柔比星+环磷酰胺，序贯紫杉醇），安全性良好，避免使用曲妥珠单抗等靶向药物，靶向治疗延迟至分娩后。③若为局部晚期乳腺癌，需要术前新辅助化疗，可在妊娠中晚期开始化疗，待胎儿成熟后终止妊娠，再完成手术。④若为转移性乳腺癌，需要充分告知孕妇预后，若强烈要求保留胎儿，可选择对胎儿安全的化疗方案，控制肿瘤，待胎儿成熟后终止妊娠，再开始系统治疗。⑤分娩方式：推荐阴道分娩，若存在产科指征可行剖宫产，分娩后4~6周即可开始后续的靶向治疗、内分泌治疗、放疗，治疗期间不推荐母乳喂养，因为化疗药物、靶向药物可分泌进入乳汁。预后：早期妊娠期乳腺癌的预后与非妊娠期乳腺癌相似，5年总生存率约为80%~85%，晚期约为20%~30%。2.妊娠期宫颈癌妊娠期宫颈癌占妊娠期恶性肿瘤的10%~15%，发病率约为1~10/10万次妊娠，其中约70%为鳞癌，20%为腺癌。诊断：孕期常规宫颈癌筛查（TCT+HPV）与非妊娠期一致，若筛查异常可行阴道镜检查，阴道镜引导下活检安全，不会增加流产风险；对于怀疑浸润癌的患者，可行诊断性宫颈冷刀锥切，明确浸润深度，锥切在孕14~20周进行，流产风险约为5%。分期检查首选MRI，评估病灶大小、宫旁侵犯、淋巴结转移情况，必要时行胸部CT。治疗：根据分期、孕周、生育意愿制定方案：①IA1期：间质浸润深度＜3mm，无脉管侵犯，可延迟至胎儿成熟分娩后再行治疗，每2~3个月复查阴道镜评估病灶进展，分娩后6周再行手术治疗。②IA2~IB1期，肿瘤直径＜2cm：若要求保留生育功能，孕周＜24周，可行经阴道广泛性宫颈切除术+盆腔淋巴结清扫，保留子宫和胎儿，术后继续妊娠，该手术安全性已经得到证实，早产率约为20%，肿瘤学预后与非妊娠期一致；若孕周≥24周，可促胎肺成熟后终止妊娠，同时行宫颈癌根治术。③IB2~IIA期：若妊娠＜13周，建议终止妊娠，行根治性子宫切除+盆腔淋巴结清扫，或根治性放疗；若妊娠13~24周，强烈要求保留胎儿者，可给予新辅助化疗，每3周一次，待胎儿成熟后终止妊娠，再行根治性手术或放疗，新辅助化疗可选择顺铂联合紫杉醇，对胎儿安全。④IIB期以上局部晚期宫颈癌：妊娠＜13周终止妊娠后行同步放化疗；妊娠13周以上要求保留胎儿者，可给予顺铂单药化疗，控制肿瘤，待胎儿成熟后终止妊娠，再行同步放化疗。⑤妊娠≥24周的任何分期宫颈癌，均可促胎肺成熟后终止妊娠，之后开始抗肿瘤治疗，若胎儿未成熟，可适当延迟分娩，最长不超过3~4周，避免肿瘤进展影响孕妇预后。预后：IA~IB期妊娠期宫颈癌5年生存率约为80%~90%，II期约为50%~60%，III~IV期约为10%~30%。3.妊娠期甲状腺癌妊娠期甲状腺癌是第三常见的妊娠期恶性肿瘤，多数为分化型甲状腺癌（乳头状癌占90%以上），预后良好。诊断：孕期超声发现TI-RADS4级以上结节，可行细针穿刺活检明确病理，细针穿刺安全，无流产风险。治疗：①分化型甲状腺癌，肿瘤直径＜1cm，无淋巴结转移，可延迟至分娩后再手术，每3个月复查超声监测肿瘤变化，孕期补充左旋甲状腺素，将TSH控制在0.1~0.5mIU/L，不会影响肿瘤预后。②肿瘤直径＞1cm，或者有明确淋巴结转移，可在孕中期（14~24周）进行手术治疗，手术安全，流产风险低，术后补充左旋甲状腺素，碘131治疗需要延迟至分娩后。③未分化癌、髓样癌恶性程度高，需要立即手术，若妊娠＜13周建议终止妊娠，妊娠中晚期可手术同时保留胎儿。预后：分化型甲状腺癌10年生存率＞90%，妊娠不会加速肿瘤进展，也不影响预4.妊娠期卵巢恶性肿瘤妊娠期卵巢恶性肿瘤发病率约为1/10000~1/5000次妊娠，其中约30%为恶性，70%为交界性肿瘤，常见病理类型为上皮性癌、生殖细胞肿瘤。诊断：孕早期超声发现附件包块，若持续存在至孕14周，直径＞10cm，囊实性或实性，伴CA125升高，需要高度怀疑恶性，可行MRI进一步评估性质。治疗：①I期卵巢癌，包膜完整，对侧卵巢正常，年轻有生育要求，可仅行患侧附件切除+手术分期（大网膜切除+腹膜活检），保留子宫和对侧卵巢，继续妊娠，淋巴结清扫可延迟至产后，若为交界性肿瘤，仅切除病灶即可，预后良好。②II~IV期卵巢上皮癌，妊娠＜13周建议终止妊娠，行肿瘤细胞减灭术，术后化疗；妊娠中晚期，可行肿瘤细胞减灭术尽可能切除病灶，术后给予铂类联合化疗，继续妊娠，待胎儿成熟后终止妊娠，后续完成剩余疗程。③恶性生殖细胞肿瘤对化疗敏感，预后好，可保留生育功能，切除患侧附件后，术后给予博来霉素+依托泊苷+顺铂（BEP）方案化疗，博来霉素不推荐妊娠早期使用，妊娠中晚期使用安全性尚可，可保留胎儿继续妊娠。5.妊娠期淋巴瘤妊娠期淋巴瘤占所有妊娠期恶性肿瘤的5%~10%，多数为非霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤约占30%。诊断：对于不明原因发热、盗汗、体重下降、淋巴结肿大的患者，可行淋巴结活检明确病理，分期检查首选颈部、胸腔、腹腔、盆腔MRI，必要时行PET-CT，骨髓穿刺可安全进行。治疗：①惰性淋巴瘤，无症状，分期早，可延迟至分娩后再治疗，每2~3个月评估病情变化。②侵袭性淋巴瘤（如弥漫大B细胞淋巴瘤）、霍奇金淋巴瘤，需要立即化疗，妊娠＜12周建议终止妊娠后化疗；妊娠12周以上，可选择ABVD方案（阿霉素、博来霉素、长春新碱、氮烯咪胺）治疗霍奇金淋巴瘤，R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）治疗弥漫大B细胞淋巴瘤，利妥昔单抗不推荐常规使用，仅在高危患者充分知情同意后使用，化疗期间密切监测胎儿情况，末次化疗在孕34周前完成，待分娩后完成剩余治疗。③放疗仅用于化疗后残留病灶，且照射野不涉及盆腔的情况，盆腔放疗需要在分娩后进行。预后：早期霍奇金淋巴瘤5年生存率约为85%~90%，弥漫大B细胞淋巴瘤约为60%~70%，与非妊娠期相四、产科管理与分娩相关规范（一）孕期监测妊娠期接受抗肿瘤治疗的孕妇，需要每2~4周进行一次产前检查，包括血压、体重、宫高腹围、胎心监护，每2~4周进行一次超声检查，监测胎儿生长发育、羊水、胎盘情况，及时发现胎儿生长受限、羊水过少、胎盘功能异常等并发症，若出现严重并发症，需要及时终止妊娠。对于接受化疗的孕妇，每次化疗前需要监测血常规、肝肾功能、凝血功能，评估骨髓抑制情况，必要时给予粒细胞集落刺激因子升白治疗，粒细胞集落刺激因子对胎儿安全。（二）终止妊娠时机与方式终止妊娠时机需要综合评估孕周、胎儿成熟度、肿瘤治疗需求，一般推荐：1.不需要立即继续抗肿瘤治疗，胎儿情况良好，可期待至足月（37周以后）终止妊娠，不建议超过40周。2.肿瘤进展需要立即开始后续治疗，或胎儿出现宫内窘迫、生长受限等并发症，可促胎肺成熟后于34~37周终止妊娠。3.一般情况良好，无产科禁忌证，推荐阴道分娩，阴道分娩创伤小，术后恢复快，不影响后续抗肿瘤治疗。4.存在以下情况可选择剖宫产：①宫颈癌病灶较大，阻碍产道，无法经阴道分娩；②卵巢肿瘤体积较大，占据盆腔，阻碍产道；③存在产科指征（胎儿窘迫、