CN119409684A 一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用 （杭州多域生物技术有限公司）

202210675599.3202211627919.4202380013793.82022.06.152022.12.162023.06.052023.06.152为或一个或多个R1_1_4取代的C1_C6烷基、未取代或被一个或多个R1_1_5取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R1_1_8取代代或被一个或多个R1_1_1_2取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R1_1_1_3取代的5到3R2为氢基或未取代或被一个或多个R2_4取代的4到10元杂环烷基；所述5元到10元杂芳基的杂原子个R3_1_1取代的3到11元杂环烷基、氰基、未取代或被一个或多个R3_1_3取代的烷氧一个或多个R3_1_4取代的C1_C6烷基、未取代或被一个或多个R3_1_5取代的3到10元环烷基、_4个或多个Ra_2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个Ra_3取代的3到11元杂环烷基、或者Ra和Rb和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11元杂环烷基的杂原子C6烷基L0为未取代或被一个或多个L0_2取代的5到12元亚环烷基或未取代或被一个或多个L0_3未取代或被一个或多个卤素或氘取代的C15".C6烷基3_1独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C1_C6烷基。6为或一个或多个R1_1_4取代的C1_C6烷基、未取代或被一个或多个R1_1_5取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R1_1_8取代_SO2_Ra、_SO_未_一_7R2为氢基或未取代或被一个或多个R2_4取代的4到10元杂环烷基；所述5元到10元杂芳基的杂原子个R3_1_1取代的3到11元杂环烷基、氰基、未取代或被一个或多个R3_1_3取代的烷氧一个或多个R3_1_4取代的C1_C6烷基、未取代或被一个或多个R3_1_5取代的3到10元环烷基、_8个或多个Ra_2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个Ra_3取代的3到11元杂环烷基、或者Ra和Rb和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11元杂环烷基的杂原子C6烷基L0为未取代或被一个或多个L0_2取代的5到12元亚环烷基或未取代或被一个或多个L0_3未取代或被一个或多个L21_1取代的a和b9C6烷基3_1独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C1_C6烷基。未取代或被一个或多个L21_1取代的未取代或被一个或多个L21_2取代的HO-.或未取代或被一个或多个L21_3取代的m为1_4的整数，q为1_6的整1为4到12元杂环或3到12元环烷；环Cy2为5到10元杂".22C6烷基个或多个Ra_2取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个Ra_3取代的3到11元杂环烷基、C6烷基4.如权利要求3所述的如式I所示的化合物、其药学上可接素取代的C1_C6烷氧基或未取代或被一个或多个卤素取代的C1_C6和/或，当各个R1_1和R1_2独立地为未取代或被一个或多个R1_1_5取代的3到10元环烷基和/或，当各个R1_1和R1_2独立地为未取代或被一个或多个R1_1_7取代的5到10元杂芳基1_1和R1_2独立地为未取代或被一个或多个R1_1_8取代的6到10元芳基时，个卤素取代的C1_C6烷氧基或未取代或被一个或多个卤素取代的C1_C1_1_1和R1_1_7独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C1_C6烷基时，2_12_12_22_3和R2_4独立地为未取代或被一个或多个卤素取代的C1_C6烷2_12_2个R3_2独立地优选为卤素或羟基；未取代或被一个或多个R3_2取代的3到10元环烷基优选为2杂环烷基的杂原子为氧，杂原子个数为1个；所述被R3_8取代的羟基优选为3为a为H；3_13_23_53_6和R3_7独立地为未取代或被一个或多个R3_1_1取代3_1_12V独立地为CH或N，且至少一个为N，a、b、c和d独立地为0、1或2；其中a’2连接；和/或，当各个Ra和各个Rb独立地为未取代或被一个或多个Ra_2取代的3到10元环烷基和/或，当各个Ra和各个Rb独立地为未取代或被一个或多个Ra_4取代的6到10元芳基时，和/或，当各个Ra和各个Rb独立地为未取代或被一个或多个Ra_5取代的5到10元杂芳基5到12元杂环为5到6元杂环，所述5到12元杂环的杂3_144_15到12元杂环为5到6元杂环，所述5到12元杂环的杂5_166_177_141453_112233ca_3a_4a_5c_1c_2c_31_1_1a_4a_5c_1c_2c_31_1_1a_4a_5c_1c_2c_3cRa_2a_3a_4a_5c_1c_2c_3ca_3a_4a_5c_1c_2c_3所述7元杂环烷基优选为氮杂螺[3.3]庚基或氮杂双环[2.2.1]庚ca_3a_4a_5c_1c_2c_3ca_3a_4a_5c_1c_2c_31优选为未取代或被一个或多个R1_1取代的5到9元杂芳基或未取代1优选为未取代或被一个或多个R1_1取代的5到9元杂的一种或两种，杂原子个数为1个或2个；较佳地，各个R1_1和R1_2独立地为卤素、羟基、R1_1_7取代的5到6元杂芳基或未取代或被一个或多个R1_1_4取代的C1_C6烷基；所述5到6元杂为未取代或被一个或多个卤素取代的C1_C2为氢；3为氢3_1取代的3到10被一个或多个R3_1取代的3到10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R3_2取代的3到8元环烷3_1a和各个Rb独立地为H或未取代或被一个或多个R0为未取代或被一个或多个L0_2取代的5到12元亚环烷基或未取代或被一个或多0为未取代或被一个或多个L0_2取代的5到12元亚环烷基或未取代或被一个或到22_1未取代或被一个或多个L21_1取代的未取代或被一个或多个L21_2取代的-O-或未取代或被一个或多个L21_3取代的m为1_4的整较佳地，L2_12_22_3和L2_4独立地为不存在、0子个数为1个或2个；R1优选为未取代或被一个或多个R1_1取代的5到6元杂芳基或未取代或1_1独立地优选为未取代或被一个或多个R1_1_4取代的C1_C6烷基或未取代或被一个0为未取代或被一个或多个L0_2取代的7到11元亚环烷基或未取代或被一个或多3为未取代或被一个或多个R3_4取代的C1_C6烷基或未取代或被一个或多个R3_72连接。9.如权利要求3所述的如式I所示的化合物、其药学2_1H=.未取代或被一个或多个L21_1取代的未取代或被一个或多个L21_2取代的HO-.或未取代或被一个或多个L21_3取代的m为1或2，q为1或2，X2_1未取代或被一个或多个L21_1取代的或未取代或被一个或多个L21_2取代的2_1未取代或被一个或多个L21_1取代的未取代或被一个或多个L21_2取代的HO4.或未取代或被一个或多个L21_3取代的m为1或2，q为H=.未取代或被一个或多个L21_1取代的或未取代或被一个或多个L21c为H；2_12_22为_L2_1_L2_2_L2_3_L2_4_或L2_1为L2_2、L2_3和L2_4独立地为10.如权利要求1或2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合11.如权利要求1或2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合例如优选为例如0为20为2连接；00为(进一步L0为未取代或被一个或多个L0_3取代的5(进一步L0为未取代或被一个或多个L0_3取代的5到12元1为0为2连接；1为L21为L2连1为为01为1为13.如权利要求1或2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合0L2为14.如权利要求1或2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合为15.如权利要求1或2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合R3为未取代或被一个或多个R3_4取代的C1_C6烷基或未取代或被一个或多个R3_7取代的L0为9到11元的亚杂螺环基；所述9到11元的亚杂螺环基的杂原子为N，杂原子个数为14_1独立地为氧代；16.如权利要求1或2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物，其特征在于，R1为被一个或多个R1_1取代的吡啶基或被一个或多个R1_1取代的1为被一个或多个R1_1取代的吡啶基时，各个R1_1独立个R1_1_1取代的7到8元杂环烷基；所述7到8元杂环烷基的杂原子选自N或O，杂原子个数为23为未取代或被一个或多个R3_4取代的C1_C6烷基或未取代或被一个或多个R3_73_7独立地为氘；存在、或未取代或被一个或多个L21_2取代的环Cy1为4到6元杂17.如权利要求1或2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合1为未取代或被一个或多个R1_1取代的5到9元杂芳基，所述5到9元杂芳基1_1为未取代或被一个或多个R1_1_4取代的C1个R1_1_1取代的3到11元杂环烷基或未取代或被一个或多个R1_1_7取代的5到10元杂芳基；所1_1_1独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C1_C6烷基；各个R1_1_1独立地优选为未取代或被一个或多个卤素取代的C1代的C1_C6烷氧基或未取代或被一个或多个R3_1取3_7独立地为氘或羟基；1个；较佳地，所述8到11元亚环烷基为所述8到11元亚杂环烷基为2连接；2为以下情形中的一种：代或被一个或多个L21_2取代的HO4.环Cy1为哌啶基或哌嗪基；较佳地，L2为_L2_1_L2_2_或未取代或被一个或多个L21_2取代的环Cy1例如再例如18.如权利要求1或2所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合1为未取代或被一个或多个R1_1取代的5到9元杂芳基，所述5到9元杂芳基的杂原取代的3到11元杂环烷基或未取代或被一个或多个R1_1_7取代的5到10元杂芳基；所述5到10R3为未取代或被一个或多个R3_4取代的C1_C6烷基或未取代或被一个或多个R3_7取代的C1_C6烷氧基或未取代或被一个或多个R3_1取为为在下述条件下保留时间为2.262min或3.319min的化和/或，为在下述条件下保留时间为12.068min或14.283min的化和/或，为为在或者，为在下述条件下保留时间为1.299min或1.936min的化合物，色谱柱：AS25x250mm,10um为在下述条件下保留时间为1.759min或2.520min的化合2/[MeOH:MeCN＝1:1]＝50/50；和/或，和/或，22.一种物质Z或如权利要求21所述药物组合物在制备IRAK4降解剂以及治疗和/或预式I所示化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物，或如权利要求19或20所述的化合23.一种物质Z或如权利要求21所述药物组合物在制备药物的应用，所述物质Z为如权0和L2如权利要求1_20任一项所述；或同位素化合物在制备如权利要求1_18任一项所述的如式I化合物、其药学上可接受的盐16日的中国专利申请2022116279194和2023年6月5日的中国专利申请202310658843X的优[0004]激酶一直是开发抗炎药物的重要治疗靶点(CurrentOpinioninCellBiology细胞因子的表达(Molecules2016,21,1529,JBiolChem.2018Sep28；293(39):15195_15207,EurJ.Immunol.20[0005]IRAK4一个非常重要的特点是在TLR和IL_1R信号通路中具有支架和激酶磷酸化两巴瘤患者(ABCDLBCL)中占39在其他几种类型的B细胞恶性肿瘤和原发性中枢神经系统[0006]IRAK4基因敲除小鼠以及临床病理学研究表明IRAK4缺陷本身无致死性，具有系统性红斑狼疮(SLE)以及银屑病的靶点(ExpertOpiniononTherapeuticPatents消除它的激酶活性和支架功能，从而产生更佳和更广泛的功效(NatureBiotechnology[0016]各个R1_1和R1_2独立地为卤素、羟基、一个或多个R1_1_4取代的C1_C6烷基、未取代或被一个或多个R1_1_5取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R1_1_8取代的6到1Ra环烷基、未取代或被一个或多个R1_1_1_2取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R1C16烷基杂芳基或未取代或被一个或多个R2_4取代的4到10元杂环烷基；所述5元到10元杂芳基的杂[0026]或者Ra和Rb和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11C6烷基16烷[0028]L0为未取代或被一个或多个L0_2取代的5到12元亚环烷基或未取代或被一个或多个卤素或氘取代的C1_C6烷氧基、或未取代或被一个或多个卤素或氘取代的C1_C6烷或未取代或被一个或多个卤素或氘取代的C1_C6烷基；HXO.-C.HO.未取代或被一个或多个L21_1取代的".C6烷基16烷[0034]环Cy3为未取代或被一个或多个Cy3_1取代的5到12元杂环，所述5到12元杂环的杂[0035]环Cy4为未取代或被一个或多个Cy4_1取代的5到12元杂环烷基，所述5到12元杂环[0036]环Cy5为未取代或被一个或多个Cy5_1取代的5到12元杂环，所述5到12元杂环的杂[0037]环Cy6为未取代或被一个或多个Cy6_1取代的6到10元芳环；Cy6_1独立地为C1_C6烷[0038]环Cy7为未取代或被一个或多个Cy7_1取代的5到9元杂芳环；所述5到9元杂芳环的3_1独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C1_C6烷个或多个R1_1_4取代的C1_C6烷基、未取代或被一个或多个R1_1_5取代的3到10元环烷基、未取代或被一个或多个R1_1_8取代的6和R1_1_8独立地为卤素、氧代、羟基、_SO2_Ra、_SO_未_一_C16烷基杂芳基或未取代或被一个或多个R2_4取代的4到10元杂环烷基；所述5元到10元杂芳基的杂SO_Ra、未取代或被一个或多个R3_1取代的3到[0061]或者Ra和Rb和与其相连的原子一起形成3到11元杂环；所述3到11C6烷基16烷[0063]L0为未取代或被一个或多个L0_2取代的5到12元亚环烷基或未取代或被一个或多未取代或被一个或多个L21_1取代的a和bC6烷基16烷[0069]环Cy3为未取代或被一个或多个Cy3_1取代的5到12元杂环，所述5到12元杂环的杂[0070]环Cy4为未取代或被一个或多个Cy4_1取代的5到12元杂环烷基，所述5到12元杂环[0071]环Cy5为未取代或被一个或多个Cy5_1取代的5到12元杂环，所述5到12元杂环的杂[0072]环Cy6为未取代或被一个或多个Cy6_1取代的6到10元芳环；Cy6_1独立地为C1_C6烷[0073]环Cy7为未取代或被一个或多个Cy7_1取代的5到9元杂芳环；所述5到9元杂芳环的3_1独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C1_C6烷素化合物；某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述(以下简称未取代HO-.或未取代或被一个或多个L21_3取代的m为1_4的整数，q为1_6的整1为4到12元杂环或3到12元环烷；环Cy2为5到10元杂个或3个；C6烷基16烷C6烷基16烷[0089]在某一优选方案中，当R1为未取代或被一个或多个R1_1取代的5到10元杂芳基时，取代或被一个或多个卤素取代的C1_C6烷氧基或未取代或被一个或多个卤素取代的C1_C6烷或被一个或多个卤素取代的C1_C6烷氧基或未取代或被一个或多个卤素取代的C1的C1_C6烷氧基或未取代或被一个或多个卤素取代的C1基或未取代或被一个或多个卤素取代的C1_C未取代或被一个或多个卤素取代的C1_C6烷氧基或未取代或被一个或多个卤素取代的C1_C6[0098]在某一优选方案中，当各个R1_1_1和R1_1_7独立地为未取代或被一个或多个卤素取[0103]在某一优选方案中，当R2为未取代或被一个或多个R2_3取代的C1[0104]在某一优选方案中，当R2为未取代或被一个或多个R2_4取代的4到10元杂环烷基[0109]在某一优选方案中，当R3为未取代或被一个或多个R3_1取代的3到11元杂环烷基时，所述3到11元杂环烷基可为3到8元杂环烷基，所述3到11元杂环烷基的杂原子优选为N[0110]在某一优选方案中，当R3为未取代或被一个或多个R3_2取代的3到10元环烷基时，[0111]在某一优选方案中，当R3为未取代或被一个或多个R3_4取代的C1[0112]在某一优选方案中，当R3为未取代或被一个或多个R3_4取代的C13_7独立地3_7独立地优选为氘或卤素；所述未取代或被一个或多个R3_7取代的C1_C6烷氧基优选为甲氧基、异丙氧基或三氟甲氧基。和R3_7独立地为未取代或被一个[0121]在某一优选方案中，当L0为未取代或被一个或多个L0_2取代的5到12元亚环烷基[0122]在某一优选方案中，当L0为未取代或被一个或多个L0_2取代的5到12元亚环烷基2连接。2连接。1[0167]在某一优选方案中，当Rc为未取代或被一个或多个Rc_1取代的C1q为1或2。q为1或2。a_1a_2a_3a_4a_5c_1c_2c_3Ra_1a_2a_3a_4a_5c_1c_2c_3Ra_1a_2a_3a_4a_5c_1c_2c_3_1_1_3a_1a_2a_3a_4a_5c_1c_2c_3a_1a_2a_3a_4a_5c_1c_2c_3基，例如所述7元杂环烷基优选为氮杂螺[3.3]庚基或氮杂双环a_1a_2a_3a_4a_5c_1c_2c_3_1_1_3a_1a_2a_3a_4a_5c_1c_2c_3啶基或三嗪基；所述5元杂芳基环优选为吡唑基、噁唑基噻唑基或咪唑基，例如所述5到9元杂芳基优选为吡唑基、噻唑基、咪唑1优选为未取代或被一个或多个R1_1取代的5到9元1优选为未取代或被一个或多个R1_1取代的5到9元杂芳基，所述5到9元杂芳取代或被一个或多个R1_1_1取代的3到11元杂环烷基或未取代或被一个或多个R1_1_7取代的5个或多个R1_1_1_2取代的6到10元芳基，或未取代或被一个或多个R1_1_1_3取代的5到10元杂芳个R1_1_7独立地优选为未取代或被一个或多个卤素取代的C1_R3_4取代的C1_C6烷基、未取代或被一个或多个R3_7取代的C1取代或被一个或多个R3_2取代的C3_C6环烷基、未取代或被一个或多个R3_7取代的C1_C6烷氧多个R3_4取代的C1_C6烷基或未取代或被一个或多个R3_7取代的C1_取代的C1_C6烷氧基或未取代或被一个或多个R3_1取代的到6元[0201]在某一优选方案中，各个Ra和各个Rb独立地为H或未取代或被元亚杂环烷基可为2连接。2连接。未取代或被一个或多个L21_1取代的未取代或被一个或多个L21_2取代的-O-或未取代0未取代或被一个或多个L21_1取代的未取代或被一个或多个L21_1取代的未取代或被一个或多个L21_2取代的HO-.或未取代或被一个个或2个。未取代或被一个或多个L21_1取代的或未取代或被一个或多个L21_2取代的H-O未取代或被一个或多个L21_1取代的Hed.未取代或被一个或多个L21_2取代的-O-.或未取代或被一个He-.[0218]在某一优选方案中，L2为_L2_1_L2_2_L2_3_L2_4_；L2_1和L2_2不存在；L2_3为L2_4为未取代或被一个或多个L21_2取代的环Cy1为哌啶基或哌基或哌嗪基。[0220]在某一优选方案中，L2为_L2_1_L2_2_L2_3_L2_4_；L2_1、L2_2、L2_3和L2_4独4为未取代或被一个或多个Cy4_1取代的5到8元优选为p为0或1、p为0或1或更优选为例如[0233]在某一优选方案中，R1为例如2连接。2连接。0[0254]在某一优选方案中，当L0为(进一步L0为未取代或被一个或多个L0_3取代的5到12元亚杂环烷基)时，L2为2连接。2连接。2连接。0L2为0_[0278]R3为未取代或被一个或多个R3_4取代的C1_C6烷基或未取代或被一个或多个R3_7取[0284]环Cy4为未取代或被一个或多个Cy4_1取代的5到8元杂环烷基，所述5到8元杂环的的取代或被一个或多个R1_1_1取代的7到8元杂环烷基；所述7到8元杂环烷基的杂原子选自N或[0293]在某一优选方案中，R3为未取代或被一个或多个R3_4取代的C1_C6烷基或未R1_1_1取代的3到11元杂环烷基或未取[0305]R3为未取代或被一个或多个R3_4取代的C1_C6烷基或未取代或被一个或多个R3_7取代的C1_C6烷氧基或未取代或被一个或多个R3_1取[0310]情形(2)L2为_L2_1_L2_2_L2_3_L2_4_；L2_1不存在；L2_2、L2_3和L2_4独立地为或未取代或被一个或多个L21_2取代的环Cy1在某一优选方案中，为在某一优选方案中，为在某一优选方案中，为在某一优选方案中，为在某一优选方案中，为在某一优选方案中，为在某一优选方案中，为在某一优选方案中，为为[0327]在某一优选方案中，为[0344]在某一优选方案中，为在下述条件下保留时间[0345]在某一优选方案中，为在下述条件下保[0346]在某一优选方案中，为在下述条件下保留时间为[0347]在某一优选方案中，[0348]在某一优选方案中，为在下述条件下保留时间[0352]本发明还提供一种物质Z在制备IRAK4降解剂以及治疗和/或预防Myd88和/或0和L2如前任一项所述；合物或同位素化合物在制备如前任一项所述的如式I化合物、其药学上可接受的盐或同位是指乙酰基。Salts:Properties,Selection,andUse(P.Hein分以外，包含在药物制剂中的所有物质。具体参见中华人民共和国药典(2020年版)或HandbookofPharmaceuticalEMcipients(Raymo免疫性疾病和由于Myd88突变引起的各种血液病和[0413]将6_甲氧基_5_硝基_2H_吲唑(2g，10.35mmol)、Pd/C(0.3g，10％纯度)和甲醇保持反应体系在15℃氮气保护下搅拌反应2小时至反应完全。向反应混合物中添加水(50mL)，并用乙酸乙酯(40mLx5)萃取混合物，用水(30mL)和饱和食盐2.97mmol)和N,N_二甲基甲酰胺(4mL)的混合溶液置90℃搅拌5小时至反应完全。反应合并的有机相，无水硫酸钠干燥过滤并真空浓缩得到I_1_3(250mg，446.76μmol，收率3.15–3.05(m,2H),3.04–2.95(m,1H),2.94–2.83(m,1H),2.6哌嗪_1_羧酸叔丁酯(200mg，1.07mmol)溶解在二甲基亚砜(3mL)中，再称氯甲烷(10mL)洗涤，滤饼干燥后得到白色固体产物II_1_A(204mg，538.52μmol，收率[0437]将I_1_2(1.02g，3.03mmol)、4_甲基磺酰氧基哌啶_1_羧酸叔丁酯(1.10g，氯甲烷(10mL)洗涤，滤饼干燥后得到白色固体产物II_1_2(280mg，667.62μmol，收率稀盐酸(2M)调节pH至6_7左右，过C18反相色谱柱纯化并冻干得到黄色固体II_1_4(30mg，[0446]化合物II_5,II_6可参考上述实施例2方法制备得到，结构和表征数据如下表所将反应混合物90℃搅拌2小时。冷却至室温后，用水(50mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯通过硅胶柱层析色谱(PE/EA＝5/1)纯化粗品得到黄色固体产物int_F_1(7.5g，收率[0456]将6_溴_5_硝基_2H_吲唑(1g，4.13mmol)，I_1_A(2.45g，气保护下90℃反应6小时。向反应体系中加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯(50mLx3)萃[0464]将I_9_4(70mg，113.88μmol纯化得到黄色固体产物I_9(23mg，收率35.93％)，MS(ESI)m/z：882.7[M+H]+。1HNMR3.96–3.92(m,4H),3.63–3.47(m,4H),3.19–3.13(m,2H),3并的有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到白色固体产物I_12F_3硅烷(2.04mL，13.84mmol)的THF(27.6mL)溶液，搅拌15分钟后加入TBAF(6.92mL，和KI(365.03mg，2.20mmol)在DMF(10mL)中的混合物在90℃氮气保护下搅拌4小时。用水钟内梯度从1％至70检测器：UV254nm)得到白色固体产物I_12F_8(0.21g，收率[0490]将I_12F_9(0.084g，128.14μmo液，将所得混合物继续搅拌2小时至反应完全。将混合物用H2O(100mL)稀释并用乙酸乙酯降温至0℃缓慢滴加T3P(2.95g，9.26mmol)，反应在25℃搅拌1小时。反应体系中加入H2O3[0546]将I_30_4(300mg，670.84μmol)、2_氨基__7_氮螺[3.5]壬__7_羧酸叔丁酯应混合物中加入H2O(60mL)，并用DCM(35m3.56–3.39(m,4H),3.15–3.05(m,2H),3.04–2.95(m,1H),2.93–2.8[0573]向I_43_1(1.1g，4.4mmol)的无水DMSO(10.0mL)溶液中加入DIEA(