抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂在肉瘤患者中临床应用专家共识总结2026

骨与软组织肿瘤是起源于间叶组织的异质性肿瘤，《WHO软组织与骨肿瘤分类》第五版将其分为良性、中间性和恶性3类[1]。骨原发恶性肿瘤初诊时合并转移比例为20%~25%[2],恶性软组织肿瘤中这一比例则为10%~15%[3]。目前，局限期患者以手术为基石的综合治疗是主要手段；进展期或转移性患者(除外胃肠间质瘤等特定类型)一线治疗仍以蒽环类药物为基础的化疗为主，二线及后线治准方案，免疫检查点抑制剂仅在如腺泡状软组织肉瘤(alveolarsoftpartsarcoma,ASPS)、未分化多形性肉瘤(undifferentiatedpleomorphicsarcoma,UPS)等少数亚型中显示一定疗效[4]。在此背景下，靶向治疗和抗血管生成靶向治疗2类。特异性靶向治疗针对特定的基因变异，其疗效显著,但仅适用于携带相应靶点的极少数患者；抗血管生成靶向治疗通过抑制肿瘤血管新生，重塑肿瘤微环境等发范围更广。以安罗替尼为代表的小分子酪氨酸激酶抑制剂(ty肿瘤学会(ChineseSocietyof癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)等国步拓展至一线联合治疗、维持及新辅助治疗等[5]。然而，肉瘤发病率RecommendationsAssessment,DevelopmentaGRADE)分级过程及方法学质量控制；讨论专家负责提出临床问题、参本共识旨在指导临床医师科学、规范地进行抗血管生成TKI的临床应用。 为宗旨，按“问题、推荐意见(推荐级别)、证据简述”的基本框架进行1.文献纳入时间：从各数据库建库至2025年10月发表的文献(聚焦于近10年的新文献)。“anti-angiogenictyrosinekinaseinhibitors”“TKI”“anlotinib”“pazopanib”“regorafenib”“apatinib”等。3.数据库：(1)二级数据库：CochraneLibrary;(2)一级数据库：回收有效问卷80份，回收率100%。共识专家组对回收问卷进行汇总、练出12个候选临床问题。随后，组织核心专家组进行多轮讨论，采用德性、争议性及证据可及性，最终确定本共识纳入的8个核心临床问题，作统评价，采用GRADE系统进行证据质量评级和推荐意见分级[6-7](表1),基于证据质量及卫生经济学分析形成推荐意见：当一项干预措施的益处超过其风险且经济上可负担时，推荐意见为“强推荐”;当获益减弱或风险增加时，推荐意见降级为“弱推荐”;当风险大于益处或获益较少而经济负担较大时，推荐意见为“强烈不推荐”或“不推荐”;当证对于有分歧的推荐意见，采用“德尔菲法则”,共识专家组与各专业领域意”“不同意”“强烈不同意”4个选项中的1项，获得“强烈同意”和“同意”的票数达到或超过投票专家总数的75%,则在领域专家中达成共患者。对于老年(>75岁)、儿童(<18岁)及肝肾功能不全患者，本共2~3年进行一次全面审视，或当出现重大新证据(如大型Ⅲ期临床试验结果发布)时启动修订；修订过程由原编写小组或制订委员会主导，重新检生成受到多种因子共同调节[8,血管内皮生成因子(vascularendothelialgrowthendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)上的三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate,ATP)结部分抗血管生成TKI还可作用于表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)、血小板衍生生growthfactorreceptor,PDGFR)、干细胞因子受体(stemreceptor,c-KIT)、FMS样酪氨酸激酶3(FMS-liketyrosinekinaseduringtransfection,RET)等多个靶点[10](常用抗血管生成TKI作用靶点详见表2)。这些多靶点作用机制使得抗血管生成TKI还可通逐一标注具体的证据级别，而是采用综合性的推荐等级(1级或2级)。的是，对于部分虽仅有小样本研究支持(证据级别较低),但临床疗效确切且无可替代治疗方案的特殊亚型或场景，本共识仍给予1级推荐(强推问题1:晚期非特指型STS二线及后线治疗中，抗血管生成TKI的治疗推荐意见1:对于非特指型晚期STS患者的二线及后线治疗，推荐使用安罗替尼、培唑帕尼(非脂肪肉瘤)及瑞戈非尼(非脂肪肉瘤)等抗血管生成TKI。(推荐等级：1级)究(ALTER0203研究)证实，与安慰剂相比，安罗比1.47个月),提升了客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)(10.1%比1.3%),疾病进展风险降低67%,且在滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤等病理亚型中获益更显著,在脂肪肉瘤中也有一定程度的应答[12]。PALETTEⅢ期研究探索了培唑帕尼对晚期STS患者的疗效，基于其前期的Ⅱ期研究结果[13],该研究未纳入脂肪肉瘤亚型。结果显示：培唑患者PFS(4.6个月比1.6个月，P<0.0001),ORR为6%比0Ⅱ期研究证实，瑞戈非尼较安慰剂显著延长了非脂肪型STS患者的PFS(4.0比1.0个月，P<0.0001)[15]。NCCN指南已推荐其用于非此外，在真实世界临床实践中，仑伐替尼、尼等抗血管生成TKI也被用于晚期STS患者，并有小样本研究证实其临ProductsAdministration,NMPA)批准用于蒽环类药物治疗失败的STS及真实世界应用的其他TKI,需结合我国药品适应证获批情况、当地可及推荐意见2:对于既往使用抗血管生成TKI治疗曾获益的STS患者，进展后可考虑换用同类其他不同靶点的抗血管生成TKI。(推荐等级：1级)PFS(2.1个月比1.1个月，P=0.0007)和中位总生存期(overallsurvival,OS)(17.8个月比8.2个月，P=0.007)[20]。2024年用呋喹替尼单药的中位PFS可达5.7个月(95%CI:4.2~7.2个月),位PFS和中位OS分别为3.3个月和11.7个月[22]。尽管该研究为多同的TKI是可行的治疗策略。但需注意的是，患者整体客观有效率偏低，问题2:晚期软组织肉瘤系统治疗中，抗血管生成TKI的联合治疗策略?推荐意见3:对部分晚期STS患者，可考虑抗血管生成TKI与化疗或免荐等级：1级)推荐说明：为克服耐药并追求协同增效，抗血管生成T已成为重要趋势，主要包括以下3种策略：常化，降低肿瘤间质组织压力，增强化疗药物向肿瘤内部的转运与递送；关键证据(一线治疗):具有里程碑意义的Ⅲ期研究ALTN-Ⅲ-04证实，期STS患者的中位PFS(8.57个月比3.02个月),ORR提升至17.8%,且安全可控[24]。目前该联合方案已获得NMPA批准用于局部晚期或转移性STS患者的一线治疗。其他证据(二线及后线):2024年ASCO会议报告了一项探索安罗替尼果显示24周的无进展生存率为70%,中位PFS为30.1周，ORR为20%[25]。一项多中心随机Ⅱ期研究纳入了90例蒽环类药物治疗失败研究主要终点为12周的无进展生存率，结果显示培唑帕尼联合吉西他滨较培唑帕尼单药显著提高了12周无进展生存率(74%比47%,P=0.01),且中位PFS也明显延长(5.6个月比2.0个月，P=0.02)[26]。2.抗血管生成TKI联合免疫治疗：对于不能耐受化疗或者对免疫治疗相对敏感的病理亚型(如多形性未分化肉瘤),抗血管生成TKI联合免疫治疗细胞学及动物学研究表明，免疫检查点抑制一项在韩国开展的单臂Ⅱ期研究探索了程序性死亡受体-配体1尼治疗二线及二线后的晚期STS的疗效，入组47例患者的总体ORR为30.4%,疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)为89.1%,中位PFS可达7.7个月[29]。另一项在中国开展的单中心、单臂Ⅱ期研究探的疗效，共有30例患者入组，ORR为36.67%,DCR为76.67%。中位PFS为7.85个月(95%CI:2.89~23.06),中位OS未达到(95%CI:熟而无法估计);其中，ASPS亚组获益尤为显著,ORR高达75%,中位PFS为23.06个月(95%Cl:8.97~NE)[30]。值得注意的是，该研究入组的病理类型中ASPS患者占40%,而这类患者本身为免疫治3.三药联合模式：此外，目前还有小样本研究探索“TKI+化疗+免疫”的三药联合模式。初步数据：2023年ASCO会议上发布的一项Ⅱ期研究，显示ORR为12.50%,DCR为68.57%,中位PFS为10.55个月，12个月总生存率为92.64%[31]。2023年欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)会议上发布的一项艾立布林联合安罗替尼和卡瑞利珠单抗治疗转移性腹膜单中心回顾性队列研究，结果显示ORR为27.3%,DCR为76.4%,中位PFS为5.8个月，其中腹膜后脂肪肉瘤的ORR和DCR分别为42.1%和84.2%;平滑肌肉瘤ORR和DCR分别为19.4%和72.2%[32]。推荐意见4:特殊病理亚型患者(包括晚期ASPS和透明细胞肉瘤)一线可使用抗血管生成TKI。(推荐等级：1级)推荐说明：ASPS和透明细胞肉瘤对传统化疗敏感性极低，但因富血供特性对抗血管生成治疗高度敏感。目前，国内外指南均推荐抗血管生成TKI中位PFS长达21个月；治疗透明细胞肉瘤的12周无进展生存为54%,中位PFS达11个月[33]。此外，回顾性数据显示培唑帕尼、舒尼替尼在ASPS中亦有确切疗效。培唑帕尼单药治疗的ORR为27.6%,中位PFS为13.6个月[34];舒尼替尼单药治疗的ORR为40%~56%,中位PFS15~19个月[35]。近期研究还探索了TKI(如安罗替尼、阿昔替尼)联合程序性死亡受体-1/程序性死亡受体-配体1(programmeddeath-1/programmed臂Ⅱ期研究评估了阿昔替尼(axitinib)联合帕博利珠单抗(pembrolizumab)在晚期ASPS中的疗效，结果显示12例患者的3个月无进展生存率为72.7%(95%CI:37.1%~90.3%)[36]。2024晚期ASPS中的疗效及安全性，结果显示ORR为79.3%,其中3例达到PR),中位PFS尚未达到[37]。推荐意见5:经评估无法耐受化疗的晚期STS患者，一线治疗可采用抗血管生成TKI。(推荐等级：1级)德国肉瘤协作组开展的大型Ⅲ期研究对比了60岁以上老年晚期STS患者使用培唑帕尼或多柔比星作为一线治疗的疗组患者在ORR(12.3%比15.4%)、OS(12.3个月比14.3个统计学意义，但培唑帕尼组严重血液学毒性发生率显著降低(0比群中，中位PFS为6.83个月(95%CI:4.17~8.71),OS为27.40个月(95%CI:16.43~NE),DCR为67.5%(95%CI:50.9%~81.4%);其中，脂肪肉瘤患者的中位PFS和OS时间分别为8.71和16.23个月，问题4:晚期软组织肉瘤患者一线化疗获益后，使用抗血管生成TKI作为推荐意见6:对于晚期STS患者，一线治疗后可考虑使用抗血管生成TKI作为维持用药。(推荐等级：1级)推荐说明：维持治疗是指在规定的治疗周期结既有疗效，预防或延缓疾病发展，并尽可能提高患者的生活质量[40]。Ⅱ期临床研究(ALTER-SO06)评估了安罗替尼用于一线化疗(≥4周期)获益后STS患者的维持治疗，结果显示安罗替尼维持治疗的中位PFS为9.1个月(95%CI:5.7~12.5),1年总生存率为98%,ORR为16% 问题5:局部进展期软组织肉瘤术前使用抗血管生成TKI的疗效与安全性推荐意见7:对于肿瘤体积巨大、解剖位置复杂、初始手术困难的STS患以尝试使用抗血管生成TKI联合放/化疗作为术前治疗，其中联合化疗需选择对化疗敏感的病理亚型。(推荐等级：1级)难以实施RO切除或迫切希望增加保肢手术可能性的病例，经MDT讨论后，可尝试抗血管生成TKI联合放/化疗作为新辅助治疗(联合化疗者需病理亚型对化疗有一定敏感性)。其目的是缩小肿瘤，增强手术彻底性，提升保肢率，提高局部控制率，并控制微小处转移风险。此外，新辅助治疗疗效还可以为术后个体化治疗提供指导。1.抗血管生成TKI联合放化疗：ARST1321研究是一(IF/ADM+RT)基础上联合培唑帕尼，可将病理近CR率(残存活肿瘤细胞<10%)从22.4%显著提升至58.3%[42]。2.抗血管生成TKI联合化疗：一项多中心Ⅱ期研环磷酰胺与安罗替尼(AI/AN)方案作为不可切除软组织肉瘤(uSTS)转化治疗安全性与有效性，结果显示，联合治疗的ORR和28.57%和100.00%,手术患者保肢率和RO切除率分别为91.67%和87.50%,中位PFS和中位无复发生存期(relapse-freesurvival,RFS)分别为21.70个月和23.97个月，67.87%的患者发生≥3级不良反应，未出现治疗相关死亡[43]。探索培唑帕尼联合放疗的新辅助治疗模式在STS患者中的疗效和安全性，A、B组分别接受50Gy/25次和36Gy/18次的术前放疗。两组均于放疗前一周开始口服培唑帕尼，放疗结束时即停药，4~8周后行手术治疗。主要终点为病理学完全缓解(pathologiccompleteresponse,pCR)率(定义为手术边标本活细胞≤5%)。共入组25例(A组21例、B组4例),结果显示，5例患者(20%)达到pCR,5例患者(20%)发生3级以上急性术后毒性(最常见为伤口感染)。所有患者均完成了完整的放疗方案及手术[44。该研究未达到预设的30%pCR终点，但联合治疗pCR率较单纯新辅助放疗历史数据增加了一倍以上，提示这种治疗模问题6:抗血管生成TKI在骨肉瘤及尤因肉瘤系统治疗中的应用场景有哪推荐意见8:骨肉瘤二线治疗，可使用抗血管生成TKI。(推荐等级：1级)推荐说明：索拉非尼是首个被NCCN指南推荐可作为骨肉瘤二线治疗的靶向药。意大利肉瘤协作组的一项Ⅱ期临床研究败的复发及不可切除的骨肉瘤患者，结果显示35例入组患者的中位PFS为4个月，中位OS为7个月，临床获益率为29%,DCR达到49%,17%的患者临床获益时间超过6个月[45]。targetofrapamycin,mTOR)抑制剂依维莫司(索拉非尼500mg/d+依维莫司5mg/d)二线治疗化疗失败的骨肉瘤患者，结果显示：共入组38例患者，6个月无进展生存率为45%,中位PFS达5个月，中位OS达11个月，索拉非尼联合依维莫司表现出了较单药索拉非尼更优的疗效，SARC024研究是一项探索瑞戈非尼在特定肉瘤亚型(包括晚期骨肉瘤)中疗效的Ⅱ期临床研究，研究终点为PFS,结戈非尼组的中位PFS显著改善，分别为3.6个月(95%CI:2.0~7.6)和1.7个月(95%CI:1.2~1.8)(HR=0.42;95%CI:法国一项多中心、单臂、两阶段Ⅱ期研究评尤文肉瘤患者中的疗效，骨肉瘤的主要终点包括6个月的ORR和PFS。42例可评估疗效的骨肉瘤患者中，5例(12%)达到PR,14例(33%)在6个月时无进展，最常见的3级或4级为低磷血症，该研究结果显示卡博替尼在晚期骨肉瘤中具有抗肿瘤活性[48],因此，已被NCCN指南示阿帕替尼单药治疗经化疗进展的晚期骨肉瘤，中位PFS和中位为4.50个月和9.87个月，获得了43.24%的ORR[49],其疗效不劣在安罗替尼中也有类似研究。一项Ⅱ期、多中心、单臂研究入组了42例肉瘤患者的中位PFS为4.8个月(95%CI:3.5~7.1),因随访时间短，推荐意见9:对于复发难治性的晚期骨肉瘤，可以考虑使用抗血管生成TKI联合化疗。(推荐等级：1级)示出协同增效潜力。一项I/Ⅱ期研究(OLIE/ITCC-082)显示，仑伐替至8.7个月和16.3个月[51],优于单药历史数据。国内回顾性研究亦及中位PFS(9.0个月)均优于单纯化疗组[52]。该联合模式值得在体推荐意见10:在复发转移性的晚期尤因肉瘤中二线可考虑使用抗血管生成TKI。(推荐等级：2级)CABONEⅡ期研究评估了卡博替尼在进展期尤因肉瘤和骨肉瘤患者中的疗效，结果显示：尤因肉瘤患者的6个月ORR为26%(95%CI:13%~42%),中位OS为10.2个月，中位PFS为4.4个月[48]。REGOBONEⅡ期研究评估了瑞戈非尼在晚期原发骨恶性肿瘤患者中的周比3.9周)[53]。此外，安罗替尼联合长春新碱及伊立替康的Ib/Ⅱ期研究显示出较高的ORR(儿童组83.3%,成人组62.5%)[54]。问题7:局部不可切除或转移性经典型软骨肉瘤和脊索瘤患者中，抗血管生成TKI的疗效如何?推荐意见11:局部不可切除或转移性经典型软骨肉瘤和脊索瘤，治疗可选择抗血管生成TKI。(推荐等级：1级)为有限。一项单中心单臂Ⅱ期临床研究纳入47例不可切除或转移性1~3级经典型软骨肉瘤患者(其中32%曾接受系统治疗),所有患者均接受培中位PFS为7.9个月(95%CI:3.7~12.6),中位OS为17.6个月 评估的ORR为25.9%(95%CI:8.3%~43.6%),中位PFS为18个问题8:肉瘤患者围手术期抗血管生成TKI的停药时机与重启原则是什推荐意见12:肉瘤患者手术前后需停用抗血管生成TKI。(推荐等级：1级)术部位出血以及继发感染等。因此，为保证手术或有创性操作(如穿刺、介入)等医疗行为的安全，建议手术或有创性操作前后暂时停用抗血管生1.术前建议停药时长参考以下几方面因素：(1)药物的半衰期：半衰期是指药物在体内浓度减少一半所需的时间。一般认为5个半衰期足以使药物从体内清除。各种常见抗血管生成TKI的半衰期详见表3。(2)手此外，对于出血风险容忍度较低的手术(如神经外科脑部手术、大型腹部手术)必须预留更长的停药时间以降低术中及术后出血风险。对于一些创伤极小、感染及愈合风险较低的小手术或有创性操作(如常规牙科手术、浅表皮肤手术、完全植入式静脉输液港totallyimplantablevenousaccessport,TIVAP)/经外周静脉置入中心静脉导管(peripherally值得一提的是，对于需要紧急手术的患者，可停药。在这种情况下，医师需要快速评估风施来管理出血风险。(3)患者凝血功能：术前评估凝血功能，能够帮助计划。(4)药物代谢状况：患者的整体健康状况、肝肾功能等因素会影尼则通过肾脏和肝脏双重代谢。在确定停药谢路径，以确保药物能有效清除。(5)药物相互作用：患者同时应用的2.术后重启抗血管生成TKI治疗的指导原则：(1)重启前提条件：必须后再恢复用药。(2)参考时间窗(基于组织愈合一般规律):一般软组织伤口愈合：术后2~4周；内脏吻合口愈合(尤其结直肠吻合):术后4~6周；骨与肌腱愈合：术后6~8周。(3)个体化考量因素：上述时间合并症(如糖尿病)及实际愈合速度；肿瘤生物学行为及停药期间疾病进展风险；患者及家属治疗意愿等。(4)重启后监测：恢复用药后前2周3.尿液分析：通过定期尿液分析(如每月一次)监测蛋白尿情况，结合24aminotransferase,AST)和总胆红素；治疗前8周建议每2周监测1次，之后若肝功能持续正常，可延长至每4~6周1次；若出现肝酶升高5.肾功能检测：治疗开始前及治疗期间每4~6周检测血清肌酐，并计算估管生成TKI的因果关系，但需谨慎操作，避免对患者造成额外风险。分系统或世界卫生组织乌普萨拉监测中心(WorldHealthOrganization-UppsalaMonit(三)常见不良反应的发生机制及处理1.高血压：最常见的不良反应之一。(1)机制：主要VEGF信号通路被抑制后，内皮细胞释放的一氧化氮(nitricoxide,NO)和前列环素(prostacyclin,PGIenzymeinhibitor,ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinⅡreceptorblocker,ARB)类药物，如不耐皮疹。(1)机制：可能与角质形成细胞损伤、皮肤血管损伤以及炎症反应有关。此外，手足综合征可能还与药物在手样疼痛、肿胀、脱屑，严重者可伴有水疱、裂口或毛囊丰富的区域，可能伴有瘙痒、红斑和继发感染。(2)处理：根据严重程度，可采取以下预防和治疗措施：预肤湿润，尤其是手脚部位；避免使用刺激性化妆擦，避免穿紧身鞋和袜子。对于轻中度患者，可以醉剂(如利多卡因乳膏)减轻局部不适。对于重度患者可口服抗组胺药缓解瘙痒，必要时使用口服类固醇。对于HFS,还可使用冷敷和局部麻醉剂3.蛋白尿：常见的肾脏不良反应，(1)机制：可能与抗血管生成TKI抑制VEGF信号通路导致肾小球内皮细胞损伤和通透性增加有关。(2)处理：应定期通过尿常规监测尿蛋白水平。当尿蛋白达到++(1g/L)或以上时，应进行准确的24h尿蛋白定量。一般推荐使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(如ACEI或ARB类药物)来预防、减轻或逆转尿蛋白的发生。轻度蛋白尿(1~2级，即24h尿蛋白为150mg至1g之间或1g至3.5g之间)通常不需要调整TKI