肿瘤免疫课件

TumorImmunology肿瘤免疫概述肿瘤严重威胁着人类的生命与健康，随着工业化程度的提高、环境污染的加重、人们寿命的普遍延长，肿瘤的发病率还将上升。全世界每年约有1000万人新患肿瘤，有600万人死亡。中国每年约有170万人新患肿瘤，有120万人丧生。恶性肿瘤已成为城市第一位和农村第三位的死亡原因。人类对肿瘤的认识—早、多、广早—

约4000年多—

因素、基因、阶段、临床及基础表现、发展方式、发病人数、死亡人数、诊治手段。广—

物种、地域、器官。甲状腺肿瘤唇癌肝细胞癌肿瘤体积巨大，因含有胆汁而呈绿色，瘤体的右下方为小的卫星结节。肾细胞癌癌体非常大，一部分正常肾脏突出于癌体正下方。肾盂移行细胞癌被切除的肾脏的切面显示了正常皮质和髓质，肾盂有局灶性的乳头状肿块，为移行细胞癌。肺外周腺癌腺癌常发生在肺边缘。腺癌是单细胞类型的原发肺癌，它在非吸烟者和已戒烟者身上更常见。如果肿瘤局限于肺(较低的阶段),切除后痊愈的机会更大。单个肿块说明它是原发肿瘤，而不是转移肿瘤。乳腺癌阴茎癌具有卫星结节的肝细胞癌卫星结节是肿瘤在肝内传播的多中心起源肝细胞癌（呈黄绿色）发生肝细胞癌的表现之一为血清甲胎蛋白(AFP)升高。肿瘤还可能阻塞胆道，导致碱性磷酸酶升高。

肿瘤抗原的发现肿瘤组织免疫肿瘤接种排斥肿瘤接种肿瘤生长20世纪20年代肿瘤特异性抗原?移植皮片移植排斥现象20世纪40年代不排斥排斥主要组织相容性抗原!MHCMHC20世纪50年代建立遗传背景基本一致的近交系小鼠肿瘤组织免疫肿瘤接种排斥肿瘤接种肿瘤生长MHCMHCMHCMHCMHC化学致癌剂甲基胆蒽(Methylchoanthrene,MCA)20世纪50年代排斥肿瘤肿瘤不被排斥肿瘤抗原基因的确定肿瘤发生的诱因物理因素：X射线、放射性同位素化学因素：聚环芳香烃、芳胺类病毒DNA病毒(EBV-淋巴细胞癌、鼻咽癌，HPV-宫颈癌）RNA病毒(HTLV-1):成人T细胞白血病遗传因素：遗传易感性环境因素饮食因素生物因素遗传易感性基因不稳定微卫星不稳定IntereactionDNA损伤修复修复DNA突变癌变ResistantTumor“stem-cell”TUMORCELLHETEROGENEITYAnticanceragents109→107→105→103死亡转移复发细胞癌变的分子机制正常细胞带有致癌基因的病毒感染的细胞癌变细胞原癌基因产物基因启动抑癌基因细胞按照指令增殖然后停止原癌基因产物异常启动抑癌基因突变细胞增生失控细胞增生失控致癌基因进入胞核病毒在瘤变细胞内大量繁殖肿瘤免疫肿瘤免疫学主要研究肿瘤的免疫原性、机体对肿瘤的免疫应答、机体免疫状态与肿瘤的发生和发展的关系、肿瘤的免疫学诊断、预防和治疗等。肿瘤可刺激机体产生免疫应答动物可对肿瘤产生免疫反应免疫力可转移给其他动物在一些患恶性肿瘤的人体内，能检测到抗肿瘤特异性抗体。小鼠抗肿瘤免疫的实验证据小鼠抗肿瘤免疫的实验证据免疫监视学说Burnet提出抗肿瘤的免疫监视学说机体免疫系统可监视肿瘤的发生，当细胞发生癌变时即通过细胞免疫机制杀灭肿瘤细胞，防止肿瘤的形成。机体免疫监视功能低下则易发生肿瘤免疫缺陷与癌症的发生密切相关免疫缺陷病因肿瘤原发性免疫缺陷淋巴瘤继发性免疫缺陷淋巴瘤,宫颈癌,

肝癌,皮肤癌,

Kaposi’s肉瘤疟疾Burkitt’s淋巴瘤自身免疫淋巴瘤第一节肿瘤抗原肿瘤抗原（tumorantigens)指细胞癌变过程中出现的新抗原以及过度表达的抗原物质的总称。肿瘤抗原是肿瘤免疫学诊断和治疗的重要靶分子。一、肿瘤抗原的种类肿瘤抗原的分类有多种方法根据肿瘤抗原的特异性分类肿瘤特异性抗原

(tumor-specificantigen,TSA)肿瘤相关抗原

(tumor-associatedantigen,TAA)根据肿瘤的诱发因素分类理化因素诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原自发肿瘤抗原和胚胎抗原

（fetalantigen)（一）肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原(TSA)是仅表达于肿瘤细胞而不存在于正常细胞的抗原。TSA是通过动物的肿瘤移植排斥实验发现和证实的，又称为肿瘤特异性移植抗原（TSTA）。用化学致癌剂MCA诱发小鼠的肿瘤肿瘤特异性抗原的发现和证实肿瘤特异性抗原的形成正常细胞肿瘤细胞野生型内源蛋白RNADNA野生型抗原肽突变型内源蛋白（TSA）RNA突变TSA抗原肽××肿瘤特异性抗原的种类和特点1.理化因素诱发的肿瘤特异性抗原特点：免疫原性较强，特异性高，有明显的个体特异性。2.病毒诱发的肿瘤抗原特点：同一病毒诱发的不同组织或动物的肿瘤，均表达相同的抗原，具有病毒特异性。（二）肿瘤相关抗原(TAA)在正常细胞也有微量表达，只是在细胞癌变时表达明显增加的一类抗原。TAA无肿瘤特异性，只有表达量的变化，如AFP和CEA。二、人类常见的肿瘤抗原(一)胚胎抗原(fetalantigen)是在胚胎发育期由胚胎组织产生的正常成分，出生后逐渐消失，或仅表达微量。当细胞癌变时，此类抗原可重新合成，在肿瘤细胞表面大量表达。1、甲胎蛋白

(alpha-fetoprotein,AFP）为分泌性的胚胎抗原，在胚胎期由胎肝和卵黄囊产生。正常成人血清含量＜20ng/ml肝细胞发生癌变时，AFP显著升高，是肝癌早期诊断、判断疗效、监视复发的重要免疫学指标。血清AFP100-350

ng/ml有可能是肝细胞癌350-500ng/ml有可能是肝细胞癌500-1000ng/ml可能是肝细胞癌＞1000ng/ml肝细胞癌2、癌胚抗原（CEA）

carcinoembryonicantigen,CEA为膜表面的胚胎抗原，在胚胎2-6月期大量表达于胎儿肠、胰腺、肝脏等组织细胞表面。正常成人血清含量＜5ng/ml结肠癌、直肠癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等患者血清CEA水平升高。此外，肾病、肝硬化、肠息肉、消化道炎症等患者血清CEA也升高。CEA的动态水平检测可用于抗肿瘤疗效的判断和复发、转移的监测。癌胚抗原检测的临床应用结肠癌、直肠癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等的辅助诊断指标。有症状的病人血清CEA高于正常5-10倍肿瘤的分期和预后监测治疗效果检测肿瘤复发癌胚抗原检测在临床的应用（二）病毒诱发的肿瘤抗原EBV—B细胞淋巴瘤、鼻咽癌HPV—宫颈癌HLTV-1—T细胞白血病HBV、HCV—原发性肝癌

HumanPapillomavirus(HPV)电镜照片HLTV-1攻击人T淋巴细胞(26,400x)（三）突变的癌基因和抑癌基因的编码产物

Ras原癌基因突变，可引起细胞发生癌变，突变的Ras基因编码的P21-ras蛋白是一种TSA。抑癌基因P53突变后，失去抑制细胞生长的功能，可引起细胞发生癌变。

(四)黑素细胞瘤表达的肿瘤相关抗原

pro-oncogeneSuppressorgene诱因Suppressorgenepro-oncogene第二节机体抗肿瘤免疫的机制

机体抗肿瘤的免疫机制包括体液免疫和细胞免疫两个方面。细胞免疫在抗肿瘤免疫中发挥主要作用。一、体液免疫应答

抗肿瘤抗体通过下列方式发挥作用激活补体系统溶解肿瘤细胞介导ADCC调理作用抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体，抑制肿瘤细胞的生长抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失二、细胞免疫应答1.T细胞αβT细胞CD8+CTL：直接杀伤肿瘤细胞CD4+Th：分泌细胞因子，促进CTL的活化，激活Mφ参与抗肿瘤作用。γδT细胞：可杀伤对NK细胞不敏感的肿瘤细胞，是免疫监视的第一道防线。2.NK细胞在肿瘤发生的早期发挥杀伤肿瘤细胞的作用，是机体抵抗肿瘤发生和转移的第一道防线。3.Mφ：加工递呈肿瘤抗原；释放溶酶体酶和NO等直接杀伤肿瘤细胞；通过ADCC作用杀伤肿瘤细胞；释放多种细胞因子直接杀伤肿瘤细胞或增强抗肿瘤免疫。4.DC：具有很强的递呈肿瘤抗原的作用第三节

肿瘤细胞逃避机体免疫的机制一、肿瘤细胞方面的因素肿瘤细胞的免疫原性弱和抗原调变肿瘤细胞表面抗原被覆盖或被封闭肿瘤细胞MHC-I类分子表达低下或缺失肿瘤细胞表面缺乏协同刺激分子的表达肿瘤抗原的加工、递呈障碍肿瘤细胞分泌免疫抑制因子（TGF-

,IL-10)肿瘤细胞逃避免疫—

免疫原性弱肿瘤细胞逃避免疫—可溶性抗原封闭抗体肿瘤细胞逃避免疫—缺乏MHC-I分子肿瘤细胞逃避免疫—缺乏协同刺激分子肿瘤细胞逃避免疫—分泌免疫抑制分子二、机体免疫系统方面的因素(一)机体免疫系统功能障碍先天性免疫缺陷HIV感染长期应用免疫抑制剂(二)肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能肿瘤直接侵犯破坏免疫器官激活抑制性免疫细胞第四节肿瘤的免疫学治疗

过去对癌症的民间传说是癌治不好，治好不是癌，10个癌9个埋，剩下一个不是癌。癌症=绝症=死亡WHO对癌症的论述80%的癌症与环境有关，其中90%为化学性致癌污染。今天的科学水平，可以使1/3的癌症得到预防；1/3的癌症可以治愈，长期存活；1/3的晚期患者经过积极的综合治疗,可以延长生命,减少痛苦。肿瘤的治疗方法肿瘤手术疗法放射疗法化学药物疗法免疫疗法主动免疫疗法免疫导向疗法过继免疫疗法细胞因子疗法基因疗法肿瘤的免疫学治疗方法(一)肿瘤细胞疫苗将自体或异体肿瘤细胞用物理、化学或生物因素处理，改变肿瘤细胞的致瘤性而保持免疫原性，作为疫苗与佐剂合用，回输给肿瘤患者，有一定的疗效。一、主动免疫疗法肿瘤特异性抗原疫苗(TSA疫苗)肿瘤相关抗原疫苗（TAA疫苗）MHC-肿瘤抗原肽复合疫苗HSP-肿瘤抗原肽复合疫苗人工合成肿瘤肽疫苗(二)肿瘤抗原疫苗用基因工程的方法，以腺病毒、痘苗病毒等为载体，将肿瘤抗原肽基因插入病毒基因组，构建成重组病毒疫苗。带有肿瘤抗原肽基因的重组病毒疫苗注入机体后，可在体内表达肿瘤抗原，诱导机体产生抗肿瘤的免疫应答。(三)病毒疫苗用肿瘤特异性抗原免疫小鼠，制备单克隆抗体。再以制备的抗肿瘤TSA的单克隆抗体作为免疫原免疫动物，获得的抗体为抗独特型抗体，即肿瘤的抗独特型疫苗。肿瘤的抗独特型疫苗注入机体后，可模拟肿瘤抗原的作用，诱导机体产生抗肿瘤的免疫应答。(四)抗独特型疫苗用基因克隆技术，将编码肿瘤特异性抗原的DNA片段克隆出来，插入表达载体(如病毒)，构建成可表达肿瘤TSA的重组表达载体，即DNA疫苗。DNA疫苗注入机体后，可在体内表达肿瘤TSA，诱导机体产生抗肿瘤免疫应答。(五)DNA疫苗专职APC具有很强的递呈抗原的能力。将肿瘤细胞与APC融合，或用肿瘤抗原在体外与APC共同孵育，被激活的APC具有很强的递呈肿瘤抗原的能力。APC疫苗注入机体后，可产生有效的抗肿瘤免疫。(六)APC疫苗利用单克隆抗体能特异性结合肿瘤抗原的特性，将具有毒性作用的杀伤分子与抗肿瘤单抗的Fc段相连，形成单抗-杀伤分子偶联物。利用单抗的“导向”作用，将具有杀伤作用的毒性分子集中到肿瘤部位，发挥杀伤肿瘤的作用。常用的杀伤分子：放射性核素、化学药物、毒素。二、免疫导向疗法抗肿瘤单克隆抗体的应用抗肺癌单克隆抗体在肺癌诊断中的应用分离自体或异体的免疫效应细胞，在体外用细胞因子、抗CD3单抗、肿瘤抗原肽等进行诱导、激活和扩增，然后回输给肿瘤患者，可提高患者的抗肿瘤免疫力。常用的免疫效应细胞LAK细胞TIL细胞CD3AK细胞CTL细胞三、过继免疫疗法利用细胞因子调节和增强免疫细胞的功能，从而提高机体的抗肿瘤免疫作用。常用的细胞因子IL-2TNF-αIFN-γCSF四、细胞因子疗法增加MHC-I分子的表达缓解毛细胞白血病,对癌症有弱的效应IFN-α,βIFN-β增加MHC-I分子的表达

激活Tc

和NK细胞缓解卵巢癌IL-2使T细胞活化和增殖激活NK细胞缓解肾细胞癌和黑色素瘤TNF-α

激活巨噬细胞和淋巴细胞减少恶性腹水细胞因子用于免疫治疗细胞因子应用作用机制将用于治疗肿瘤的某些目的基因在体外转染受体细胞，再将细胞回输给肿瘤患者，或直接将目的基因给肿瘤患者注射，这些基因在体内表达的产物可增强机体的抗肿瘤免疫力。常用的抗肿瘤治