03药物的杂质检查解析

2026年9月4日药物分析主讲:罗容珍PharmaceuticalAnalysis第三章药物的杂质检查2026年9月4日Contents一般杂质的检查3药物杂质与限量1杂质检查方法2特殊杂质的检查42026年9月4日第一节药物的杂质与限量一、药物的杂质与纯度1.纯度（Purities)药物的纯净程度2.杂质(Impurities)

药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效,甚至对人体健康有害的物质。简言之:任何影响药品纯度的物质。

2026年9月4日第一节药物的杂质与限量一、药物的杂质与纯度药物的纯度需综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定,综合评定。2026年9月4日3.药物纯度与试剂纯度第一节药物的杂质与限量共同点——均规定所含杂质的种类和限量.不同点①药物纯度从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只有合格品和不合格品.

②试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用.化学试剂——一般分为4个等级〔基准试剂、优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯和化学纯〕化学试剂不能代替药品!2026年9月4日第一节药物的杂质与限量二、杂质的来源与种类杂质的来源生产过程储藏过程合成过程中,原料不纯或反应不完全,中间体、副产物在精制中未除尽制剂过程试剂、溶剂、还原剂残留异构体、多晶体使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下,或因微生物的作用,引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化2026年9月4日第一节药物的杂质与限量生产过程中引入杂质例子:双氯非那胺2026年9月4日第一节药物的杂质与限量贮藏过程中引入的杂质例子:抗甲状腺药卡比马唑2026年9月4日第一节药物的杂质与限量自然界分布广泛,在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质,它们含量的高低与生产工艺水平密切相关。所以也常称为信号杂质。

是指在特定的药物生产和贮藏过程中引入的杂质,也称有关物质。这类杂质随药物不同则不同。

2026年9月4日三、杂质的限量(LimitTest)药物中所含杂质的最大允许量。通常用百分之几或百万分之几(partspermillion,ppm)杂质限量控制限量检查对照法灵敏度法比较法定量测定杂质含量注意平行原则第一节药物的杂质与限量2026年9月4日第一节药物的杂质与限量对照法:取一定量的被检测杂质标准液和一定量供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过限量。该法应该注意平行原则，即供试溶液和对照溶液应在完全相同的条件下反应。如加入的试剂、反应的温度、放置的时间均应相等，这样的结果才有可比性。2026年9月4日第一节药物的杂质与限量

灵敏度法:在供试品溶液中加入一定量试剂，在一定条件下反应，不得有正反应出现。比较法:取供试品一定量依法检查，测定特定的杂质参数，与规定的限量相比，不得更大。杂质限量计算法如下:2026年9月4日第一节药物的杂质与限量注意单位统一!2026年9月4日第一节药物的杂质与限量示例一茶苯拉明中氯化物检查取本品0.30g置200ml量瓶中，加水50ml、氨试液3ml和10%硝酸铵溶液6ml，置水浴上加热5min，加硝酸银试液25ml，摇匀，再置水浴上加热15min，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，放置15min，滤过，取续滤液25ml置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置5min，与标准氯化钠溶液(10μgCl-/ml)1.5ml制成的对照液比较，求氯化物的限量。

C=10μg/mlV=1.5mlS=?2026年9月4日第一节药物的杂质与限量示例二谷氨酸钠中重金属的检查：取本品1.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲溶液（pH3.5)2ml，依法检查，与标准铅溶液（10μgPb/ml)所呈的颜色相比不得更深，已知重金属的限量为百万分之十，求算应取标准铅溶液（V)多少毫升？2026年9月4日示例三肾上腺素上酮体的检查取本品0.2g,置100ml量瓶中,加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释至刻度,摇匀,在310nm处测定吸光度不得超过0.05,酮体的百分吸收系数为435,求酮体的限量V样品=100mlC酮体=?S样品=0.2g第一节药物的杂质与限量2026年9月4日习题一磷酸可待因中吗啡的检查取本品0.10g,加盐酸溶液(9-1000)使溶解成5ml，加亚硝酸钠试液2ml，放置15min，加氨试液3ml，所显颜色与吗啡试液[取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液(9-1000)使溶解成100ml]5.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深。问限量是多少?第一节药物的杂质与限量2026年9月4日习题二苯巴比妥钠中重金属的检查取本品2.0g,加水32ml,溶解后缓缓加入1mol/L盐酸溶液8ml,充分振摇,静置数分钟,滤过,取滤液20ml,加酚酞指示液1滴与氨试液恰显粉红色,加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量成25ml,依法检查,含重金属不得超过10ppm。试计算应取得标准铅溶液(每1ml相当于10μgPb)的体积。

第一节药物的杂质与限量2026年9月4日第二节杂质的检查方法一般有化学方法、色谱方法、光谱方法、物理方法化学方法:显色2026年9月4日显色反应2026年9月4日沉淀反应盐酸肼屈嗪中游离肼的检查:生成沉淀2026年9月4日其它:生成气体或者滴定法生成气体:NH3滴定法:如硫酸亚铁中的高铁盐检查书上反应式有误，你们发现了吗?碘的显色2026年9月4日第二节杂质的检查方法二:色谱法是杂质检查的首选方法1TLC法:(1)杂质对照法:取供试品溶液和一定浓度杂质对照品溶液，分别点样于同一薄层板上展开，进行斑点定位。将杂质斑点进行对应比较判断。(2)供试品溶液自身稀释法:将一定浓度供试品溶液进行稀释并作为对照溶液，然后与供试品溶液在同一板上展开比较。(3)杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法。(4)对照药物法:采用与供试品相同药物作为对照，比较斑点、颜色。

并进行对比控制。以后常用术语,要知道操作方法2026年9月4日第二节杂质的检查方法HPLC色谱法,注意计算方法,外标法,加校正因子的计算方法。s：已知药物对照品;R：已知杂质对照品;X：未知杂质S’：另一已知药物2026年9月4日气相色谱法气相色谱法:挥发性杂质的检测计算方法:标准溶液加入法光谱法:看书2026年9月4日第二节一般杂质的检查方法(四)热分析法（Thermalanalysis)

测定物质的物理化学性质与温度关系的仪器分析方法。

热重分析法(Thermogravimetric

Analysis,TGA)差热分析法(Differential

ThermalAnalysis,DTA)差示扫描量热法(Differential

ScanningCalorimetry,DSC)2026年9月4日第二节一般杂质的检查方法1.热重分析法(TGA)供试品TGA热重曲线WW结晶水失重台阶

应用热天平在程序控温的条件下测量物质的质量随温度变化的热分析技术,可计算出样品在相应温度范围内减失质量的百分率.2026年9月4日特点分析样品用量少,适用于贵重药材或在空气中容易氧化药物干燥失重测定.灵敏度高,可达1

g以下

测定速度快可用于判断结晶水或吸附水,并推断结晶水含量.2026年9月4日第二节一般杂质的检查方法2.差热分析法(DTA)在程序控制温度下,测量供试品和惰性参比物(常用石英砂、煅制MgO)之间的温度差与温度(或时间)关系的热分析技术T△T供试品发生吸热反应温度低于参比物质从而产生吸热峰参比物质供试品发生放热反应温度高于参比物质从而产生放热峰2026年9月4日DTA用途(1)熔点测定熔程T△T=02026年9月4日(2)

定性和纯度检定——根据峰的数目、形状、位置对供试品进行纯度判别T供试品对照品2026年9月4日ΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T(℃)草酸钙(CaC2O4·H2O)的热重曲线在温度T1时CaC2O4·H2OCaC2O4+H2O在温度T2时CaC2O4CaCO3+CO在温度T3时CaCO3CaO+CO22026年9月4日10090807060DTAT(℃/min)196℃233℃盐酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲线2026年9月4日3.差示扫描量热法(DSC)第二节一般杂质的检查方法

测量保持供试品和惰性参比物的温度相同,系统所需输给供试品或参比物的能量差随温度(或时间)变化的热分析技术.···样品参比加热炉至信号放大器加热器导线炉温控制器2026年9月4日用于待测物质的鉴别、晶型鉴别、纯度检查以及熔点和水分等的测定,更适合于测量物质在物理变化或化学变化中焓的变化。

不纯物质的DSC图t(min)△T2026年9月4日不同纯度苯甲酸的DSC曲线温度97.2%98.6%标准品低共熔杂质2026年9月4日应用热分析法检查药物纯度的条件样品纯度在98.0%以上杂质不与主成分反应杂质不与主成分形成共晶或固熔体杂质与熔融试样有化学相似性药物在熔融过程中化学性质稳定药物如存在多晶现象则必须全部转变成某一晶型2026年9月4日甲磺酸二氢麦角毒碱的DSC-TGA曲线℃50100150200DSCTGA失溶剂失水分解2026年9月4日第三节一般杂质的检查方法一、氯化物检查法供试品稀HNO310mlH2OAgNO31ml标准溶液稀HNO310mlH2OAgNO31ml

暗处放置5min(避免AgCl分解)2026年9月4日二、硫酸盐检查法第三节一般杂质的检查方法三、铁盐检查法1.硫氰酸铁法

(Ch.P

和USP采用)红色2026年9月4日第三节一般杂质的检查方法供试品显色,立即与同法制成的对照溶液比较加水溶解25ml稀HCl

4ml过硫酸铵50mg加水稀释35ml30%硫氰酸铵溶液3ml加水定容2026年9月4日2.巯基醋酸法

(BP采用)第三节一般杂质的检查方法红色2026年9月4日第三节一般杂质的检查方法四、重金属检查法(Pb)2026年9月4日1.第一法

硫代乙酰胺法第三节一般杂质的检查方法条件:

介质:醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml

试剂:硫代乙酰胺(CH3CSNH2)2ml

杂质对照液:PbNO3(10µg/ml)

灵敏度范围:10~20

g/27ml黄色至棕黑色混悬液2026年9月4日2.第二法炽灼后的硫代乙酰胺法第三节一般杂质的检查方法

缓缓炽灼放冷H2SO40.5-1.0ml供试品炭化

加热

HNO3500-600℃H2SO4

除尽放冷完全灰化

蒸干HCl2ml水15ml

中性按第一法检查

蒸干氨试液注意：做空白试验

2026年9月4日第三节一般杂质的检查方法3.第三法

硫化钠法2026年9月4日第三节一般杂质的检查方法五、砷盐检查法(一)古蔡氏法(Gutzeit)

黄色棕色黑色溴化汞试纸2026年9月4日第三节一般杂质的检查方法

古蔡氏法检砷器8cm有孔玻璃旋塞导气管AsH3发生瓶溴化汞试纸醋酸铅棉花(60mg)HCl

Zn粒碘化钾试液酸性氯化亚锡试液生成砷斑吸收硫化氢气体2026年9月4日注意事项

砷斑不稳定，应干燥、避光、立即比较。

有机结合态的砷应破坏后检查（加酸或碱)，但温度应低于600

C。

供试品若为铁盐，能消耗碘化钾和氯化亚锡，可加酸性氯化亚锡，使高铁离子还原后检查。供试品（硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐)若在酸性条件下生成硫化氢或二氧化硫，与溴化汞试纸作用生成黑色硫化汞和金属汞，可先用硝酸处理，使其氧化为硫酸盐。锑盐含量较多时，可改用白田道夫（Bettendorff)法检查砷第三节一般杂质的检查方法2026年9月4日(二)二乙基二硫代氨基甲酸银法[Ag(DDC)法]

第三节一般杂质的检查方法红色胶态银目视比色法510nm测定A值2026年9月4日线性范围:1～10μg/40ml含锑药物不干扰测定用于砷盐的限量检查和微量砷盐的含量测定书中没有D第三节一般杂质的检查方法2026年9月4日(三)次磷酸法

第三节一般杂质的检查方法棕色1)用于硫化物、亚硫酸盐以及含锑药物的砷盐检查，不产生干扰。

2)灵敏度较古蔡法低。

2026年9月4日第三节一般杂质的检查方法六、干燥失重法干燥失重：药品在规定的条件下，经干燥后所减失的量。

用于检查药物中的水分及其他挥发性物质。恒重：供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在0.3mg以下。（干燥至恒重的第二次及以后每次称重都应在规定的条件下继续干燥1h后进行)2026年9月4日七、水分测定法第三节一般杂质的检查方法A——供试品消耗的Fisher试液的体积B——空白消耗的Fisher试液的体积F——每1mlFisher试剂相当于水的重量(mg)W——供试品的重量2026年9月4日第三节一般杂质的检查方法催化剂硫酸吡啶,不稳定氢碘酸吡啶甲基硫酸氢吡啶,稳定2026年9月4日指示终点方法：①Fisher试液颜色

淡黄色——红棕色②永停法(以后讲)第三节一般杂质的检查方法催化剂忘记加甲醇了,起稳定作用2026年9月4日八、炽灼残渣(Residueonignition)

系指有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后,高温炽灼所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐。

0.1%～0.2%1～2mg第三节一般杂质的检查方法2026年9月4日第三节一般