CN119421713A 丁丙诺啡的稳定医药组合物、其制备方法及其用途 （昱展新药生技股份有限公司）

2024.12.23PCT/CN2023/1017082023.06.21WO2023/246865EN2023.12.28所述医药组合物的方法以及向有其需要的受试2C20烷基羰基或C6_C18芳基羰基；其中，所述活性药物成分为丁丙诺啡、其衍生物和其医药学上其中，于所述医药组合物的保存期限内，基于所述医药组合物的总重量计，所述式4.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述丁丙诺啡或其衍生物由以下式述活性药物成分以5％w/w至80％w/w的量存述稳定剂以0.01％w/w至10％w/w的量存3参双键生育酚或Dα生育酚聚乙二醇10014.如权利要求12所述的方法，进一步包括过滤所述均匀溶液以获得经过滤的均匀溶15.如权利要求12所述的方法，进一步包括对所述均匀溶液进行灭菌以获得经灭菌的18.一种用于治疗在有其需要的受试者中的鸦片类成瘾症、疼痛和/或抑郁症的方法，其包括向所述受试者投予治疗有效量的如权利要求1所4释的丁丙诺啡注射液的化学稳定性试验，其显示玻璃瓶中保存的丁丙诺啡浓度明显下降，于冷藏30天后残留95.7于室温放置60天后残留9(2016)7,107_140)揭示丁丙诺啡的降解途径，并指出根据欧洲药典(European5C20烷基羰基或C6_C18芳基羰基。[0013]于本公开的至少一具体实施例中，所述医药组合物中的活性药物成分为丁丙诺物和其医药学上可接受的盐于所述医药组合物中的量具有选自所述医药组合物重量的6(IIB)和式(IIC)化合物于所述医药组合物中各自以小于1％w/w的量存在。举例而言，式在。具体实施例中，所述稳定剂选自由维生素E(vitaminE，VitE)或其衍生物、抗坏血酸双键生育酚、δ参双键生育酚或Dα生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(Dαtocopherol[0024]于本公开的至少一具体实施例中，所述医药组合物可进一步包括生物兼容性溶7[0026]于至少一具体实施例中，本公开也提供一种用于制备上述稳定医药组合物的方[0030]图1显示丁丙诺啡类化合物的各种降解途径以及由不同降解途径所形成的杂质结[0031]图2显示根据本公开的具体实施例的制剂F28和制剂F29中形成杂质A1的概况，其[0032]图3显示根据本公开的具体实施例的制剂F28和制剂F29中形成杂质A1的概况，其89C20烷基羰基或C6_C18芳基羰基。和式(IIC)化合物的结构与形成所述化合物的活性药物成述方法包括将活性药物成分和稳定剂添加至生物兼容性溶剂中以形成所述医药组合物的药组合物中经由非氧化途径所形成的杂质的量通过稳[0076]本公开也提供一种用于治疗在有其需要的受试者中的鸦片类成瘾症、疼痛和/或[0077]于本公开的用于治疗鸦片类成瘾症、疼痛和/或抑郁症的方法的至少一具体实施活性成分可通过本技术领域中已知的任何适当途径投予，包含但不限于口服或肠胃外途[0079]于本公开的用于治疗鸦片类成瘾症、疼痛和/或抑郁症的方法的至少一具体实施进一步通过降解变为琥珀色溶液，而BUVIDAL原本为淡黄色溶液，经过变色而成为黄色溶液。可接受的丁丙诺啡溶液外观应为无色、象牙色(ivory)、米色(beige)、香草色[0083]本公开也提供一种医药组合物于制备用于治疗鸦片类成瘾症、疼痛和/或抑郁症烷基部分可为具有1至20个碳的直链烷基或支链烷基。于一些具体实施例中，R1为芳基羰在环境温度下进行超音波震荡或搅拌直至API和稳定剂溶解在生物相兼性溶剂中，从而获[0098]为了进行稳定性研究，将实施例1中所制备的制剂F01至制剂F[0099]为了测量经保存后制剂中的杂质含量，使用高效液相层析(highperformance[0101]为了评估经保存后制剂的外观，将每个样本以乙腈稀释3倍，然后使用Lovibond[0103]表2、含有丁丙诺啡己酸酯(R1＝己酰基)制剂于25℃保存1个月至6个月的稳定性[0106]表3、含有丁丙诺啡己酸酯(R1＝己酰基)制剂于40℃保存1个月至6个月的稳定性剂的制剂F28于25℃和40℃明显抑制杂质A1的形成，且杂质A1的量可维持低于USL至少6个[0114]表4、含有丁丙诺啡癸酸酯(R1＝癸酰基)制剂于40℃保存指定时间的稳定性试验[0117]表5、含有丁丙诺啡己酸酯(R1＝己酰基)制剂于40℃保存指定时间的稳定性试验[0129]从表6的结果可以看出，添加VitE并未显著减少含有丁丙诺啡游离碱的制剂中的表10、含有丁丙诺啡乙酸酯(R1＝乙酰基)制剂于40℃保存1个月的稳定性试验结BHA)的制剂中所产生的各种非氧化杂质(表10、含有丁丙诺啡乙酸酯(R1＝乙酰基)制剂于40℃保存1个月的稳定性试验结果表11、含有丁丙诺啡己酸酯(R1＝己酰基)制剂于40℃保存1个月的稳定性试验结表11、含有丁丙诺啡己酸酯(R1＝己酰基)制剂于40℃保存1个月的稳定性试验结果表12、含有丁丙诺啡癸酸酯(R1＝癸酰基)制剂于40℃保存1个月的稳定性试验结表12、含有丁丙诺啡癸酸酯(R1＝癸酰基)制剂于40℃保存1个月的稳定性试验结果