真菌感染院内感染防治指南

真菌感染院内感染防治指南一、病原学与流行病学特征院内真菌感染以侵袭性真菌感染（IFD）为主，是我国院内感染中病死率最高的疾病类型之一。根据CHINET中国细菌耐药监测网2023年监测数据，我国院内血流感染中真菌感染占比达8.5%，其中念珠菌属占90%以上，曲霉属占约4.8%，其他真菌包括毛霉属、耶氏肺孢子菌、隐球菌属、耳念珠菌等占不足5%。近10年我国院内真菌感染病原谱发生显著变迁，白念珠菌占比从2011年的55.2%下降至2023年的43.1%，非白念珠菌占比提升至56.9%，其中热带念珠菌占16.2%、光滑念珠菌占15.7%、近平滑念珠菌占13.6%、克柔念珠菌占4.2%，耳念珠菌分离率从2019年的0.1%升至2023年的1.2%，主要分离自ICU、血液科病房。耐药性方面，2023CHINET数据显示，念珠菌属对氟康唑整体耐药率为13.1%，其中白念珠菌耐药率仅1.1%，热带念珠菌为13.3%，光滑念珠菌达64.2%，克柔念珠菌天然耐药率超过95%；曲霉属对伏立康唑耐药率达3.8%，部分中心ICU分离株耐药率可达7.2%。流行病学数据显示，我国院内侵袭性念珠菌病粗病死率为31.3%-41.5%，归因死亡率为25.3%-34.8%；侵袭性肺曲霉病粗病死率达50%-80%，免疫抑制人群病死率超过70%；毛霉病院内感染病死率可达60%以上，播散性毛霉病死率超过90%。院内真菌感染可平均延长患者住院时间18-28天，增加住院费用约12万-20万元，疾病负担沉重。二、高危人群精准识别精准识别高危人群是院内真菌感染防控的核心前提，根据危险因素暴露程度，将院内人群分为极高危、高危、一般风险三个等级：1.极高危人群（IFD发病率15%-30%）：异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）伴移植物抗宿主病（GVHD）患者；急性髓系白血病诱导化疗/巩固化疗后中性粒细胞缺乏（中性粒细胞计数<0.5×10^9/L）预计持续时间>7天者；实体器官移植（肺、心肺联合移植）术后前6个月需维持免疫抑制治疗者；糖尿病酮症酸中毒合并免疫抑制治疗者；大面积烧伤（总面积>30%TBSA）患者；接受CAR-T细胞治疗伴激素治疗者。2.高危人群（IFD发病率3%-15%）：住ICU时间>7天，同时合并2项及以上危险因素者（包括机械通气>48小时、广谱抗菌药物使用>7天、中心静脉置管、全胃肠外营养、糖皮质激素使用[泼尼松≥20mg/天持续超过2周或1个月内累计使用超过14天]、腹部大手术、急性肾功能不全行血液透析、既往30天内唑类药物暴露史、糖尿病血糖控制不佳[空腹血糖>10mmol/L]）；实体肿瘤放化疗后中性粒细胞缺乏持续3-7天者；自身免疫病接受大剂量激素（泼尼松≥1mg/kg/d）或生物制剂治疗者；肝移植术后伴胆汁淤积、再次肝移植患者；HIV感染CD4+T细胞计数<200个/μl者。3.一般风险人群（IFD发病率<3%）：仅存在1项危险因素，无免疫功能抑制基础疾病的普通住院患者，不需要常规预防和监测。研究显示，约90%以上的院内侵袭性真菌感染发生在极高危和高危人群中，对该人群开展主动防控可降低约60%的发病风险。三、基础感染防控措施基础防控是降低院内真菌感染传播风险的核心手段，所有医疗机构需严格落实以下措施：1.手卫生：手是院内真菌交叉传播最主要的媒介，严格落实手卫生规范可降低20%-30%的院内真菌感染发病率，要求医护人员接触患者前后、接触侵入性器械前后、接触患者环境后均需执行手卫生，手卫生依从性需达到95%以上，醇类手消毒剂（乙醇含量≥60%）对包括耳念珠菌在内的多数真菌杀灭效果可靠，优于普通肥皂洗手。2.接触隔离：对分离出耐唑类念珠菌、耐伏立康唑曲霉、耳念珠菌等多重耐药真菌的患者，需立即实施接触隔离，优先安置单人单间，无单间条件时可将同类耐药真菌感染/定植患者安置在同一区域；医护人员接触患者需佩戴一次性手套、穿一次性隔离衣，离开患者房间需脱去防护用品并执行手卫生；患者转出或出院后需对房间进行终末消毒。3.环境与空气消毒：免疫功能低下病房（HSCT病房、血液科层流病房、ICU）需常规开展空气清洁与消毒，allo-HSCT病房需采用百级层流通风，空气过滤后每立方米空气中菌落数需<10CFU，曲霉孢子浓度需<1CFU/m³。医院院内或周边开展建筑施工时，需关闭高危病房对外门窗，开启空气净化器，对高危病房空气进行每日监测，施工可导致病区曲霉孢子浓度升高10-100倍，IFD暴发风险升高5倍，需重点防控。环境表面消毒常规采用500mg/L含氯消毒剂，对多重耐药真菌污染的环境需采用1000mg/L含氯消毒剂或1000mg/L过氧化氢湿巾消毒，每周对高危病房环境物表采样培养监测真菌污染情况。4.侵入性操作规范：中心静脉置管需严格执行最大无菌屏障，每日评估置管必要性，尽早拔除非必要的侵入性导管，研究显示，对念珠菌血症患者48小时内拔除中心静脉导管可降低30%以上的全因死亡率。留置导尿管需严格无菌操作，尽早拔管，减少念珠菌尿路感染风险。5.基础疾病管理：严格控制住院患者血糖，将重症高危患者血糖维持在4.4-8.0mmol/L，高血糖会损伤吞噬细胞吞噬杀伤真菌的能力，严格血糖控制可降低22%的院内侵袭性念珠菌病发病风险。对免疫抑制患者需尽可能缩短激素和免疫抑制剂使用疗程，减少不必要的大剂量激素冲击治疗。四、靶向药物预防仅对极高危和高危人群开展靶向药物预防，禁止对普通住院患者常规预防，避免过度用药诱导耐药：1.血液系统疾病与HSCT人群预防：中性粒细胞缺乏预计持续>7天的急性白血病化疗患者，以及allo-HSCT伴GVHD患者，一线推荐泊沙康唑（肠溶片300mg每日一次，或口服混悬液300mg每日两次）预防，可降低侵袭性曲霉病发病率32%，降低全因死亡率18%，优于氟康唑和伊曲康唑；不能耐受泊沙康唑的患者可选用伊曲康唑口服液200mg每日两次，或氟康唑400mg每日一次，预防疗程从化疗开始持续至粒细胞缺乏恢复后2-7天，GVHD患者预防持续至GVHD控制后1个月。2.实体器官移植人群预防：肺移植患者术后前3个月常规预防曲霉，推荐伏立康唑200mg每12小时一次口服，或泊沙康唑肠溶片300mg每日一次，预防疗程持续至术后6个月，免疫抑制未缓解者延长至1年；肝移植高危患者（再次移植、术中大量输血、胆汁淤积、肾功能不全）术后推荐氟康唑400mg每日一次预防1-3个月，低危肝移植不需要常规预防；肾移植仅对伴糖尿病、术后透析、大剂量激素治疗的高危患者预防3个月，低危不需要预防。3.ICU高危人群预防：对ICU中同时存在≥2项高危因素（广谱抗生素>7天、中心静脉置管、全胃肠外营养、腹部大手术、激素治疗）的患者，可酌情给予氟康唑400mg每日一次预防，疗程不超过7天，不推荐棘白菌素常规预防，避免诱导耐药。4.耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）预防：所有符合高危指征的患者（HIV感染者CD4<200个/μl、器官移植术后免疫抑制治疗、激素≥20mg/天持续超过1个月、血液系统恶性肿瘤放化疗后）均需预防，一线方案为复方磺胺甲恶唑（SMZ-TMP）1片（含TMP80mg，SMZ400mg）每日一次，或每周连续3天每日2片，疗程覆盖免疫抑制全程，不能耐受SMZ-TMP的患者选用氨苯砜100mg每日一次，或喷他脒300mg每月雾化一次。五、主动监测与早期诊断1.监测方案：对极高危和高危人群需开展主动监测，极高危人群每周监测2次，高危人群每周监测1次：①1,3-β-D-葡聚糖试验（G试验）：对念珠菌、曲霉、耶氏肺孢子菌感染均有提示价值，cutoff值为>60pg/ml，整体敏感性约80%，特异性约75%，需注意假阳性可见于输注白蛋白、使用头孢哌酮舒巴坦等β内酰胺类抗生素、血液透析、革兰阴性菌菌血症，需结合临床解读；②半乳甘露聚糖试验（GM试验）：针对侵袭性曲霉病，高危人群监测阳性预测值可达80%，cutoff值为>0.5，敏感性70%-80%，特异性80%-90%，假阳性可见于使用哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉维酸，假阴性可见于免疫功能正常的慢性曲霉感染；③胸部CT：对肺部高危患者每周1次胸部CT检查，早期侵袭性肺曲霉病发病1周内晕轮征出现率可达60%，对早期诊断有重要价值；④宏基因组下一代测序（mNGS）：对常规检查阴性的疑难病例，可采集支气管肺泡灌洗液（BALF）、血液、脑脊液等标本行mNGS检测，敏感性可达90%以上，可早期发现少见真菌感染、混合感染，需注意环境真菌污染导致的假阳性。2.分层诊断：采用国际通用的侵袭性真菌感染分层诊断标准，分为确诊、临床诊断、拟诊三个层级：①确诊：无菌部位（血液、脑脊液、胸腔积液、组织活检标本）组织病理发现真菌孢子或菌丝，或培养分离出致病真菌，排除污染；②临床诊断：存在1项及以上宿主高危因素，加上符合真菌感染的临床影像学表现，加上1项及以上微生物学阳性证据；③拟诊：存在宿主高危因素加临床影像学表现，无微生物学阳性证据。分层诊断可指导治疗分层，避免过度治疗和治疗不足。六、规范化治疗院内真菌感染治疗遵循“早启动、分层治疗、感染源控制、降阶梯疗程”的原则：1.侵袭性念珠菌病（含念珠菌血症）：①感染源控制：导管相关性念珠菌血症需在48小时内拔除中心静脉导管，腹腔念珠菌脓肿需尽早引流，心内膜炎赘生物需尽早手术清除；②疗程：首次血培养转阴、临床症状缓解后继续治疗至少14天，播散性感染、内脏脓肿、心内膜炎、眼内炎疗程延长至4-6周；③经验性治疗：重症患者、近期有唑类暴露史、粒缺患者，一线选用棘白菌素类：卡泊芬净首日70mg静滴，之后50mg每日一次；米卡芬净100mg静滴每日一次；阿尼芬净首日100mg，之后50mg每日一次；非重症、无唑类暴露史、肾功能不全患者可选用氟康唑，负荷量800mg静滴，之后400mg每日一次；④目标治疗：氟康唑敏感菌株（白念珠菌、近平滑念珠菌）可选用氟康唑，也可选用棘白菌素；耐氟康唑光滑念珠菌、克柔念珠菌选用棘白菌素，或伏立康唑，重症患者推荐棘白菌素治疗，病情好转后降阶为泊沙康唑口服治疗；播散性念珠菌病、中枢神经系统念珠菌病推荐两性霉素B脂质体3-5mg/kg/d联合氟胞嘧啶100-150mg/kg/d治疗，疗程至少6周。2.侵袭性肺曲霉病（IPA）：①一线初始治疗：伏立康唑，负荷量6mg/kg每12小时静滴，连用2次，之后4mg/kg每12小时静滴，病情好转后改为200mg每12小时口服，治疗需监测伏立康唑血药浓度，维持谷浓度在1-5mg/L，保证疗效同时降低不良反应；②不能耐受伏立康唑的患者选用两性霉素B脂质体3-5mg/kg/d，或卡泊芬净首日70mg，之后50mg每日一次；③重症IPA（合并呼吸衰竭、多叶受累）推荐联合治疗：伏立康唑联合棘白菌素，可降低15%左右的病死率；④疗程：免疫功能可恢复者疗程至少6-12周，免疫抑制不能缓解者需长期维持治疗，维持治疗选用伏立康唑或泊沙康唑口服；⑤病灶局限、药物治疗无效、合并大咯血的患者需外科手术切除病灶。3.毛霉病：院内毛霉病多发生在糖尿病酮症酸中毒、新冠病毒感染后、免疫抑制人群，死亡率极高，需尽早启动治疗：①一线治疗：两性霉素B脂质体5-10mg/kg/d，联合泊沙康唑（300mg每日两次口服）或艾沙康唑；②感染源控制：尽早纠正基础疾病（如酮症酸中毒、减停免疫抑制剂），对鼻窦、肺、皮肤局限病灶尽早行外科清创术，早期清创联合药物治疗可将病死率从75%降至40%左右；③疗程：至少3-6个月，病灶清除、免疫功能恢复后才可停药，维持治疗选用泊沙康唑或艾沙康唑口服。4.耶氏肺孢子菌肺炎：①一线治疗：复方磺胺甲恶唑，按甲氧苄啶15-20mg/kg/d计算剂量，分3-4次静滴，疗程21天；②重症患者（PaO2<70mmHg，吸入空气）推荐加用糖皮质激素，泼尼松40mg每日两次连用5天，之后改为40mg每日一次连用5天，再改为20mg每日一次连用11天，总疗程21天，可降低30%左右的病死率；③不能耐受SMZ-TMP的患者选用克林霉素600mg每6小时一次联合伯氨喹15mg每日一次，或卡泊芬净联合氨苯砜治疗。5.耳念珠菌感染：耳念珠菌多对氟康唑耐药，对棘白菌素敏感率超过90%，一线治疗选用大剂量棘白菌素：卡泊芬净70mg每日一次，米卡芬净100-150mg每日一次，耐药菌株选用两性霉素B脂质体联合泊沙康唑治疗。6.特殊人群用药调整：①肾功能不全患者：避免使用普通两性霉素B，伏立康唑静脉剂型含环糊精，严重肾功能不全（肌酐清除率<50ml/min）优先选用口服剂型，棘白菌素无需调整剂量；②肝功能不全患者：唑类药物需根据Child-Pugh分级调整剂量，Child-PughC级禁用伏立康唑；③妊娠患者：唑类药物致畸，优先选用两性霉素B脂质体治疗，避免使用唑类。7.降阶梯治疗：重症患者初始给予静脉联合治疗，患者体温正常、临床症状缓解、微生物学检查转阴、胃肠道功能恢复后，可降阶梯为口服唑类（伏立康唑、泊沙康唑）维持治疗，缩短静脉用药时间，降低治疗费用，减少静脉相关并发症。七、耐药真菌院内感染防控1.严格管控抗菌药物与免疫抑制剂使用：遵循“能窄谱不广谱、能短程不长程、能口服不静脉、能不用就不用”的原则，严格控制广谱抗菌药物、糖皮质激素的使用指征，不合理的抗菌药物使用可使院内IFD风险升高2-4倍，耐药真菌分离率升高3倍，因此需定期开展抗菌药物使用强度监测，将全院抗菌药物使用强度控制在40DDDs以下。2.耐药真菌筛查与隔离：对ICU、血液科等高危病区，定期开展肛拭子、皮肤