透析继发性骨病降磷治疗指南2024

透析继发性骨病降磷治疗指南2024慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKD-MBD）是维持性透析患者最常见的严重并发症之一，其中高磷血症是诱发继发性甲状旁腺功能亢进、血管钙化、心血管事件死亡的核心驱动因素。流行病学数据显示，我国维持性血液透析患者高磷血症（血清总磷>1.78mmol/L）患病率达52.3%，维持性腹膜透析患者患病率达47.8%，达标率仅为30%~40%，远低于发达国家水平。长期高磷血症可使透析患者全因死亡风险升高26%，心血管死亡风险升高33%，规范降磷治疗是改善透析继发性骨病患者长期预后的核心措施。本指南基于2020年KDIGOCKD-MBD指南更新、近年发表的大型循证医学研究及我国透析患者临床特征，对透析继发性骨病降磷治疗的规范方案进行更新推荐，为临床实践提供可操作的指导。一、降磷治疗的目标与监测规范（一）血清磷控制目标大量循证研究证实，血清磷水平与透析患者全因死亡率呈“U型”关系，血清磷维持在1.13~1.78mmol/L范围内死亡率最低，低于0.8mmol/L或高于1.78mmol/L均会显著升高死亡风险。结合我国人群营养状态与流行病学数据，本指南推荐：1.所有维持性透析（血液透析/腹膜透析）患者，血清总磷控制目标为1.13~1.78mmol/L；2.合并重度继发性甲状旁腺功能亢进（iPTH>600pg/ml）、血管中重度钙化的患者，可将控制目标放宽至1.13~2.10mmol/L，避免过度降磷诱发低磷血症导致的营养不良、肌无力等不良事件；3.合并重度营养不良（血清白蛋白<30g/L）的透析患者，不建议强制将血磷降至1.78mmol/L以下，需优先改善营养状态，动态调整降磷强度。（二）血磷监测规范血磷水平受透析清除、饮食摄入、肠道吸收、骨骼转运等多重因素影响，规范监测是保障达标率的基础：1.血磷达标且病情稳定的患者：推荐每1~3个月检测1次血清总磷；2.血磷未达标、正在调整降磷治疗方案的患者：推荐每2~4周检测1次血清总磷；3.对于合并甲状旁腺功能亢进症、正在接受活性维生素D或拟钙剂治疗的患者，需同步监测血钙、血磷及全段甲状旁腺激素（iPTH），监测频率同血磷；4.透析前血磷是反映患者平均血磷水平的标准检测时点，不建议透析后即刻检测血磷用于治疗调整，避免低估真实血磷水平。二、降磷治疗的三阶梯策略降磷治疗需遵循“饮食限制-透析充分清除-肠道磷结合剂”三阶梯联合原则，单一措施难以长期维持血磷达标，需根据患者血磷水平、并发症情况个体化制定联合方案。（一）第一阶梯：饮食磷管理饮食磷摄入是血磷的主要来源，正常人群每日磷摄入约1000~1600mg，透析患者无法通过自身肾脏排出多余磷，因此需严格限制饮食磷摄入，但需兼顾患者营养状态，避免过度限制诱发蛋白质营养不良。1.磷摄入控制目标：推荐维持性透析患者每日磷摄入控制在800~1000mg，不建议低于800mg/日，避免出现低磷血症及蛋白质能量消耗。对于合并重度高磷血症（血磷>2.42mmol/L）的患者，可短期将磷摄入控制在600~800mg/日，连续不超过4周，血磷下降后及时恢复至目标范围。2.磷摄入的优化管理：区分有机磷来源：优先选择优质低磷蛋白质，限制加工食品中的无机磷摄入。动物来源的蛋白质有机磷吸收率约40%~60%，植物来源蛋白质有机磷吸收率约20%~50%，而食品添加剂中的无机磷吸收率接近100%，是升高血磷的主要危险因素。因此推荐患者减少含食品添加剂的加工食品、碳酸饮料、腌制食品摄入，优先选择天然新鲜食物。磷/蛋白质比值管理：推荐选择磷/蛋白质比值低于12mg/g的食物，如鸡蛋白、去皮鸡肉、新鲜淡水鱼、牛奶等，避免选择动物内脏、坚果、加工肉制品等高磷/蛋白比值食物，在保证每日蛋白质摄入（1.0~1.2g/kg体重/日）的前提下控制磷摄入。例如：每100g鸡蛋含蛋白质13g，含磷130mg，磷/蛋白比值为10mg/g，属于优质低磷食物；每100g火腿肠含蛋白质15g，含磷280mg，磷/蛋白比值为18.7mg/g，属于需要限制的食物。烹调去磷技巧：含磷较高的根茎类蔬菜、肉类可通过切片浸泡、焯水去汤后再烹调，可去除食物中10%~30%的可溶性磷，不显著影响蛋白质含量。3.特殊人群管理：对于合并蛋白质能量消耗的高磷血症患者，不建议过度限制磷摄入，可在充足蛋白质营养支持的基础上，通过增加透析剂量、强化磷结合剂治疗控制血磷，优先保障营养状态。（二）第二阶梯：充分透析清除磷透析是清除体内潴留磷的核心措施，磷在体内分为细胞内液、细胞外液两个分布池，常规透析仅能清除细胞外液中的磷，透析后磷会从细胞内重新分布至细胞外，因此需要规范透析模式与剂量保障磷的长期清除。1.常规血液透析的磷清除优化：透析频率：每周3次规律血液透析，每次透析4小时，可清除磷约800~1000mg，基本满足常规磷清除需求；对于血磷>2.42mmol/L的患者，推荐延长每次透析时间至4.5~5小时，或增加透析频率至每周4~5次，每次延长30分钟可额外增加磷清除100~200mg，长期可显著降低血磷水平，且不增加心血管不良事件风险。透析膜选择：推荐使用表面积1.5~1.8m²的高通量透析膜，高通量透析对大分子量中毒素包括磷的清除效率显著高于低通量透析，每周可多清除磷约200~300mg，合并高磷血症的患者优先选择高通量透析。血液净化模式选择：对于常规血液透析血磷持续不达标（>1.78mmol/L）的患者，推荐每月联合2~4次血液灌流或每周1次血液透析滤过，研究显示，常规血液透析联合血液灌流可使血磷达标率提升18%~25%，血液透析滤过对流清除可显著增加大分子量磷结合物的清除，较常规透析降磷效果提升15%左右。2.腹膜透析的磷清除优化：腹膜透析对磷的清除主要依赖腹膜对流与弥散作用，持续不卧床腹膜透析（CAPD）每日清除磷约300~400mg，总体清除效率低于血液透析，因此高磷血症患病率更高。推荐CAPD患者每日交换4次腹膜透析液，总剂量不低于8L，增加透析液剂量可提升磷清除效率，每日增加2L透析液可额外清除磷约80~100mg。对于血磷持续>2.26mmol/L的腹膜透析患者，推荐更换为自动化腹膜透析（APD），增加夜间交换频率，可提升磷清除率约20%，部分研究显示，合并高磷血症的APD患者血磷达标率较CAPD患者提升16%。血磷严重升高的腹膜透析患者，可定期联合血液透析治疗，推荐每周1次血液透析，可显著降低血磷水平，维持达标。3.注意事项：磷的反跳现象：单次延长透析时间或增加透析频率后，透析前血磷下降不明显主要与磷的细胞内反跳有关，因此不建议单次大剂量透析快速降磷，长期规律透析才能维持稳态血磷，避免反跳导致的血磷波动。（三）第三阶梯：肠道磷结合剂治疗经过规范饮食限制与透析治疗后，血磷仍未达标者，需启动肠道磷结合剂治疗，磷结合剂通过在肠道内与食物中的磷结合，减少磷的肠道吸收，是降磷治疗的核心药物措施。目前临床常用磷结合剂分为含钙磷结合剂、不含钙磷结合剂两大类，本指南基于循证证据推荐个体化选择方案：1.含钙磷结合剂代表药物为碳酸钙、醋酸钙，含钙磷结合剂价格低廉，降磷效果明确，是我国目前临床最常用的磷结合剂。使用指征：无高钙血症（校正钙<2.50mmol/L）、无血管中重度钙化、无转移性钙化的高磷血症患者，可作为一线选择。使用剂量：碳酸钙初始剂量为每次1g（含元素钙400mg），每日3次，餐时嚼服；醋酸钙初始剂量为每次667mg（含元素钙167mg），每日3次，餐时嚼服；根据血磷水平调整剂量，每日最大剂量不超过2g元素钙。注意事项：含钙磷结合剂的肠道吸收钙约占总钙含量的10%~40%，长期使用可升高血钙水平，增加血管钙化及心血管事件风险，研究显示，长期使用含钙磷结合剂较不含钙磷结合剂，血管钙化进展风险升高20%~30%。因此使用过程中需监测血钙，校正血钙>2.50mmol/L时需停用，合并血管钙化的患者不推荐优先选择含钙磷结合剂。2.非含钙磷结合剂非含钙磷结合剂不增加钙负荷，对血管钙化无不良影响，是近年指南优先推荐的降磷药物，主要包括司维拉姆、碳酸镧、碳酸镧咀嚼片、含铁磷结合剂等类型。司维拉姆：为阴离子交换树脂类磷结合剂，不被肠道吸收，通过结合肠道内磷酸根减少磷吸收。使用指征：合并高钙血症、血管钙化、继发性甲状旁腺功能亢进的高磷血症患者，优先选择司维拉姆。研究显示，司维拉姆除降磷外，还可降低血清低密度脂蛋白胆固醇水平，延缓血管钙化进展，降低透析患者全因死亡风险15%左右。使用剂量：初始剂量为每次800mg，每日3次，餐时服用，根据血磷调整剂量，每日最大剂量不超过4.8g。不良反应：主要为胃肠道不良反应，包括便秘、腹胀、恶心，发生率约10%~20%，多为轻度，从小剂量起始逐步加量可降低不良反应发生率。碳酸镧：为稀土类磷结合剂，在肠道内与磷结合形成不溶性磷酸镧，减少磷吸收，降磷效果显著优于司维拉姆，生物利用率极低，体内蓄积风险低。使用指征：血磷>1.78mmol/L，尤其是中重度高磷血症（血磷>2.26mmol/L），合并高钙血症、血管钙化的患者，优先选择碳酸镧。Meta分析显示，碳酸镧的降磷达标率较司维拉姆高12%~15%，长期使用10年以上，骨骼中镧蓄积未发现明确的毒性反应，安全性良好。使用剂量：初始剂量为每次500mg，每日3次，餐时嚼服，根据血磷调整剂量，每日最大剂量不超过3000mg。不良反应：主要为轻度胃肠道反应，包括恶心、呕吐、便秘，发生率低于司维拉姆，长期使用无需监测血镧浓度。含铁磷结合剂：代表药物为柠檬酸铁、氢氧化铁，是新一代非含钙非含铝磷结合剂，同时可补充铁剂，改善透析患者缺铁性贫血。使用指征：合并缺铁性贫血（血清铁蛋白<200ng/ml，转铁蛋白饱和度<20%）的高磷血症患者，优先选择含铁磷结合剂，可同时实现降磷与补铁，减少静脉铁剂的使用。研究显示，柠檬酸铁可降低血磷0.2~0.4mmol/L，同时提升血红蛋白10~15g/L，效果优于司维拉姆。使用剂量：柠檬酸铁初始剂量为每次1g，每日3次，餐时服用，每日最大剂量不超过7g。不良反应：主要为轻度腹泻、便秘，粪便变黑为正常现象，不影响继续治疗，长期使用不会增加铁过载风险，安全性良好。含铝磷结合剂：氢氧化铝曾经是常用磷结合剂，降磷效果显著，但长期使用可导致铝蓄积，诱发铝脑病、铝骨病、贫血等严重不良反应，因此本指南不推荐含铝磷结合剂作为长期降磷治疗用药，仅用于重度高磷血症（血磷>2.42mmol/L）短期降磷治疗，连续使用不超过4周，使用期间需监测血铝浓度。3.磷结合剂的联合用药方案对于中重度高磷血症，单一磷结合剂难以达标，推荐联合不同机制的磷结合剂治疗，可提升达标率，减少单药大剂量导致的不良反应：含钙磷结合剂+非含钙磷结合剂：适合血磷1.78~2.42mmol/L，无高钙血症的患者，可减少含钙磷结合剂的剂量，降低钙负荷，达标率可达65%左右，高于单一用药。碳酸镧+司维拉姆：适合合并高钙血症、血管钙化的中重度高磷血症患者，两者作用机制互补，降磷效果优于单一用药，达标率较单一用药提升20%左右，且无钙负荷增加风险。含铁磷结合剂+碳酸镧：适合合并缺铁性贫血的中重度高磷血症患者，可同时实现降磷、补铁，减少额外补铁的不良反应。4.磷结合剂的使用规范所有磷结合剂均需餐时服用，与食物混合后才能有效结合食物中的磷，空腹服用无法发挥降磷作用；根据每日三餐的饮食量调整剂量，早餐饮食量少可予以小剂量，午餐、晚餐饮食量多予以全剂量，提升结合效率；规律监测血磷，每2~4周调整一次剂量，血磷达标后维持治疗剂量，不建议自行停药，避免血磷反弹。三、特殊类型透析继发性骨病的降磷治疗（一）合并继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）的降磷治疗高磷血症是诱发SHPT的核心因素，SHPT又会促进骨骼磷释放，进一步升高血磷，形成恶性循环，因此需同时控制血磷与甲状旁腺功能：1.推荐iPTH维持在150~300pg/ml，血磷控制在1.13~1.78mmol/L，避免血磷升高加重SHPT；2.合并高钙血症的SHPT患者，优先选择非含钙磷结合剂，避免含钙磷结合剂加重高钙血症，影响活性维生素D、拟钙剂的使用；3.对于iPTH>600pg/ml、药物治疗无效的难治性SHPT，推荐行甲状旁腺切除术，术后甲状旁腺功能恢复正常可显著降低骨磷释放，血磷可下降0.3~0.5mmol/L，部分患者可减少磷结合剂用量甚至停用；术后需警惕低磷血症，及时调整降磷方案。（二）合并血管钙化的降磷治疗高磷血症是血管钙化的独立危险因素，合并血管钙化的透析患者死亡风险是无钙化患者的2.3倍，因此需严格控制血磷：1.推荐血磷控制在1.13~1.78mmol/L，优先选择非含钙磷结合剂，避免含钙磷结合剂增加钙负荷，加重血管钙化。Meta分析显示，非含钙磷结合剂较含钙磷结合剂可降低透析患者心血管死亡风险22%，延缓冠状动脉钙化进展速度约30%；2.合并血管钙化的患者，避免高钙血症，校正血钙维持在2.10~2.50mmol/L范围内，推荐使用低钙透析液（钙浓度1.25mmol/L），减少透析过程中钙摄入；3.规律透析，推荐每周至少1次血液透析滤过，增加磷清除，维持血磷稳定，避免血磷波动加重血管内皮损伤。（三）合并低钙血症的降磷治疗部分透析患者合并低钙血症（校正钙<2.10mmol/L）同时存在高磷血症，降磷治疗需兼顾血钙水平：1.优先选择碳酸钙，既可以结合磷，又可以补充钙，纠正低钙血症，每日元素钙补充剂量不超过2000mg，监测血钙调整剂量；2.若碳酸钙补充后血钙仍不达标，可联合口服活性维生素D促进钙吸收，不建议使用大剂量含钙磷结合剂诱发高磷血症控制不佳；3.当血钙升至2.10mmol/L以上，可逐步减少含钙磷结合剂剂量，联合非含钙磷结合剂控制血磷，避免长期大剂量补钙增加钙化风险。（四）腹膜透析合并高磷血症的降磷治疗腹膜透析患者残余肾功能是影响血磷的重要因素，对于残余尿量>100ml/日的患者，可通过增加饮水量促进残余磷排泄，对于残余肾功能丧失的患者，需强化降磷治疗：1.腹膜透析患者胃肠道耐受性较差，推荐从小剂量起始逐步加量磷结合剂，优先选择碳酸镧、含铁磷结合剂，胃肠道不良反应发生率低于司维拉姆；2.对于血磷持续>2.26mmol/L的腹膜透析患者，推荐每周联合1次血液透析清除磷，可显著提升达标率，不影响腹膜透析的长期疗效。四、新型降磷治疗方案与进展近年随着对CKD-MBD发病机制研究深入，新型降磷治疗措施逐步应用于临床，为难治性高磷血症提供了新的选择：1.FGF23抑制剂：布罗索尤单抗是针对成纤维细胞生长因子23（FGF23）的全人源单克隆抗体，可增加肾脏磷排泄，对于合并残存肾功能的透析前患者以及部分透析患者，可显著降低血磷水平，目前获批用于肿瘤性骨软化症，针对透析高磷血症的三期临床研究正在进行，初步结果显示可降低血磷0.4~0.6mmol/L，安全性良好。2.肠道磷转运蛋白抑制剂：Tenapanor是钠氢交换体3（NHE3）抑制剂，可抑制肠道钠和磷的吸收，促