幼年特发性关节炎诊疗指南2024

幼年特发性关节炎诊疗指南2024一、定义、分类与流行病学幼年特发性关节炎（juvenileidiopathicarthritis,JIA）是指起病年龄<16岁，病因不明，以持续6周以上的慢性关节炎症为主要表现，排除其他已知疾病所致的一组儿童期最常见的慢性致残性结缔组织病。目前国际通用国际风湿病学会联盟（ILAR）2004年修订的分类标准，结合2023年EULAR更新的临床调整，将JIA分为7个亚型：全身型JIA（systemicJIA,sJIA）、少关节型JIA（oligojIA，分为持续性少关节型、扩展性少关节型）、类风湿因子阴性多关节型JIA（RF-negativepolyarticularJIA,RF⁻polyJIA）、类风湿因子阳性多关节型JIA（RF-positivepolyarticularJIA,RF⁺polyJIA）、银屑病相关性JIA（psoriaticJIA,PsA-JIA）、附着点炎相关性关节炎（enthesitis-relatedarthritis,ERA-JIA）、未分类JIA，该分类为全球临床诊疗的通用标准。流行病学数据显示，我国JIA发病率为10~20/10万儿童，患病率为100~120/10万，不同亚型的年龄、性别分布存在显著差异：少关节型JIA好发于1~5岁女童，ERA-JIA好发于8岁以上男童，sJIA可发生于任何年龄，高峰为1~4岁，无明显性别差异。我国JIA各亚型占比依次为：少关节型32%~40%、sJIA10%~20%、RF⁻polyJIA15%~20%、ERA-JIA10%~15%、RF⁺polyJIA5%~10%、PsA-JIA2%~5%、未分类JIA5%~10%，与欧美国家分布基本一致。二、诊断（一）诊断标准JIA的通用诊断标准为：①起病年龄<16岁；②存在关节肿胀或关节腔积液，同时合并至少2项以下体征：关节活动受限、关节触痛/压痛、局部皮温升高；③关节炎症症状持续≥6周；④排除其他已知病因（如感染性关节炎、恶性肿瘤、创伤性关节炎、其他结缔组织病等）；符合以上条件即可诊断JIA，之后进一步完成分型诊断。注：若临床高度怀疑JIA，无需等待满6周即可开始基础评估和干预，6周的设定仅为排除一过性自限性关节病变。（二）临床表现1.核心关节表现：所有亚型均存在慢性关节炎表现，可出现关节疼痛、肿胀、晨僵、活动受限，年幼儿童常无明确主诉，可表现为跛行、拒绝行走、拒绝持物、夜间哭闹等。大关节（膝、踝、肘、腕）受累最常见，部分亚型可累及手足小关节、颈椎、颞下颌关节、寰枢关节、髋关节等。2.全身表现：主要见于sJIA，典型表现为：①弛张热：体温每日波动于37℃以下~40℃以上，热峰多出现在午后或夜间，热退后患儿一般情况良好，无明显不适；②一过性皮疹：热出疹出、热退疹退，为散在分布的橙红色斑丘疹，多位于躯干四肢，不痒，很少遗留色素沉着；③系统受累：可出现全身淋巴结肿大、肝脾肿大、浆膜炎（胸膜炎、心包炎、腹膜炎），严重者可出现心包填塞。3.亚型特异性关节外表现：①ERA-JIA：附着点炎最常见，多为跟腱、跖筋膜、髌韧带附着点炎症，表现为足跟痛、下肢痛，容易误诊为生长痛，部分患儿可出现急性前葡萄膜炎、骶髂关节疼痛，HLA-B27多为阳性；②PsA-JIA：可出现典型银屑病皮疹、指（趾）炎（“香肠指”）、指甲凹陷、指甲剥离，一级亲属多有银屑病病史；③少关节型JIA：约20%~30%ANA阳性患儿合并无症状慢性虹膜睫状体炎，起病隐匿，晚期可出现继发性青光眼、白内障甚至失明，规范筛查是早期诊断的核心；④RF⁺polyJIA：约10%~20%可出现皮下类风湿结节，多位于关节伸侧。（三）辅助检查1.实验室检查：①炎症指标：活动期JIA多出现血沉（ESR）增快、C反应蛋白（CRP）升高，sJIA活动期血清铁蛋白显著升高，合并巨噬细胞活化综合征（MAS）时铁蛋白多>10000ng/ml；②自身抗体：类风湿因子（RF）：间隔3个月以上两次RF阳性即可诊断RF⁺polyJIA；抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP）：RF⁺polyJIA中60%~70%抗CCP阳性，提示骨破坏风险高、预后差；HLA-B27：70%~80%的ERA-JIA为HLA-B27阳性，提示进展为强直性脊柱炎风险高；抗核抗体（ANA）：约40%~50%的少关节型JIAANA阳性，是慢性虹膜睫状体炎的高危因素；③基因检测：对于难治性JIA、反复MAS的患儿可完善全外显子测序，排除原发性噬血细胞综合征、自身炎症性疾病。2.影像学检查：①关节超声：是JIA随访评估的首选影像学手段，可早期发现滑膜增生、关节积液、滑膜血流信号增多、骨侵蚀，敏感度远高于体格检查和X线，可用于评估治疗反应；②磁共振成像（MRI）：对早期骶髂关节炎、骨髓水肿、髋关节病变的诊断敏感度高，是ERA-JIA骶髂关节受累评估的金标准；③X线检查：可用于评估晚期骨破坏、关节间隙狭窄、骨质疏松，不作为早期诊断首选。（四）鉴别诊断JIA临床表现多样，需与多种疾病鉴别：①以发热、皮疹起病不伴关节炎的sJIA：需与急性淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤、恶性淋巴瘤、传染性单核细胞增多症、川崎病、系统性红斑狼疮鉴别，骨髓穿刺、淋巴结活检可辅助鉴别；②单关节炎起病：需与化脓性关节炎、关节结核、创伤性关节炎、血友病性关节病、过敏性紫癜关节炎、色素沉着绒毛结节性滑膜炎鉴别；③年长儿下肢痛：需与生长痛鉴别，生长痛多为夜间肌肉酸痛，活动后减轻，无关节肿胀，炎症指标正常，可鉴别；④多关节炎起病：需与系统性红斑狼疮、干燥综合征、混合性结缔组织病鉴别。三、分型诊断与常见并发症（一）各亚型诊断要点1.全身型JIA（sJIA）：符合JIA诊断，存在每日弛张热（持续至少2天，热峰≥38.5℃），同时合并至少1项以下表现：一过性非固定皮疹、全身淋巴结肿大、肝脾肿大、浆膜炎，排除其他亚型即可诊断。约10%~20%的sJIA起病初期可无关节炎表现，关节炎可于发热后数周至数月出现，需密切随访。2.少关节型JIA（oJIA）：起病前6个月受累关节≤4个，多为不对称大关节受累，根据病程进一步分为：①持续性少关节型：整个病程受累关节始终≤4个；②扩展性少关节型：起病6个月后受累关节进展为≥5个，预后差于持续性亚型。3.RF阴性多关节型JIA（RF⁻polyJIA）：起病前6个月受累关节≥5个，连续两次间隔3个月的RF检测均为阴性，可发生于任何年龄，多为对称性大小关节受累，可累及颞下颌关节、颈椎。4.RF阳性多关节型JIA（RF⁺polyJIA）：起病前6个月受累关节≥5个，连续两次间隔3个月的RF检测均为阳性，好发于年长女童，与成人类风湿关节炎表现相似，骨破坏发生率高，约70%会持续活动至成年，预后差。5.附着点炎相关性关节炎（ERA-JIA）：符合以下任意1项即可诊断：①关节炎合并附着点炎；②关节炎或附着点炎，加上HLA-B27阳性，同时合并至少1项以下表现：急性前葡萄膜炎、一级亲属有强直性脊柱炎/ERA/银屑病/炎症性肠病相关性关节炎病史、16岁前起病的骶髂关节炎。约50%~70%的患儿会在起病10年内进展为强直性脊柱炎。6.银屑病相关性JIA（PsA-JIA）：符合以下任意1项即可诊断：①关节炎合并银屑病；②关节炎合并以下任意2项：指（趾）炎、指甲凹陷/指甲剥离、一级亲属有银屑病病史。多不对称累及指趾小关节，部分可合并骶髂关节受累。7.未分类JIA：不符合上述任何一个亚型诊断标准，或同时符合两个以上亚型诊断标准，归入此类，约占JIA的5%~10%。（二）常见严重并发症1.巨噬细胞活化综合征（MAS）：是sJIA最严重的并发症，也可见于其他亚型JIA活动期，是由于过度炎症激活导致的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，死亡率达10%~20%，早期识别是改善预后的关键。目前采用2022年国际JIA-MAS工作组推荐的诊断标准：①临床指标：持续高热、肝脾进行性增大、出血倾向、中枢神经系统功能异常；②实验室指标：血小板计数≤150×10^9/L（血小板进行性下降更有意义）、谷丙转氨酶升高≥40U/L、甘油三酯≥3.0mmol/L、纤维蛋白原≤2.5g/L、血清铁蛋白≥10000ng/ml、可溶性IL-2受体（sCD25）浓度升高；③骨髓或组织病理可见噬血细胞现象，排除其他原因所致噬血细胞综合征即可诊断。2.慢性虹膜睫状体炎：最常见于ANA阳性的少关节型JIA，起病隐匿，早期无明显症状，可继发青光眼、白内障、角膜变性，最终导致失明，规范筛查可显著降低致盲率。3.关节畸形与生长发育异常：持续炎症或长期大剂量激素应用可导致关节骨破坏畸形、生长激素分泌抑制、骨质疏松，最终影响儿童生长发育和关节功能。四、治疗（一）治疗原则1.早期诊断、早期分层治疗，根据JIA亚型、疾病活动度、不良预后危险因素制定个体化方案；2.治疗目标为快速控制炎症、维持持续临床缓解、防治并发症、保护关节功能、保障生长发育和心理健康、改善长期生活质量；3.多学科协作诊疗，联合风湿免疫科、眼科、骨科、康复科、心理科共同管理。常见不良预后危险因素包括：RF阳性、抗CCP阳性、多关节受累、起病6个月内出现骨破坏、HLA-B27阳性、ANA阳性合并慢性虹膜睫状体炎、既往合并MAS、持续疾病活动超过1年。（二）一般治疗急性期关节炎症明显时需适当休息，避免过度负重，炎症缓解后尽早开始关节功能锻炼和康复训练，维持关节活动度，防止肌肉萎缩和关节粘连；长期应用激素的患儿需常规补充钙剂（每日500~1000mg）和维生素D（每日400~800IU），预防骨质疏松；对于焦虑、自卑的患儿需尽早进行心理干预；所有JIA患儿需按风险分层定期进行眼科筛查。（三）药物治疗1.非甾体抗炎药（NSAIDs）：为初始对症抗炎用药，用于缓解关节疼痛和发热，可作为所有亚型JIA的基础桥接治疗，不推荐长期单药使用控制病情。常用药物及剂量：布洛芬10~30mg/(kg·d)，分3~4次口服；萘普生10~15mg/(kg·d)，分2次口服；双氯芬酸钠1~3mg/(kg·d)，分2~3次口服。不良反应主要为胃肠道刺激、肝肾功能异常、过敏，禁止同时使用两种及以上NSAIDs。2.传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）：是JIA治疗的基础用药，可控制病情进展，防止骨破坏。①甲氨蝶呤（MTX）：为首选csDMARDs，适用于除MAS外所有亚型JIA，剂量为10~15mg/(m²·周)，口服或皮下注射，用药后第2天开始补充叶酸1~5mg，减少不良反应。用药前需常规筛查结核、乙型病毒性肝炎，用药期间每4~8周监测血常规、肝肾功能，不良反应包括胃肠道反应、肝酶升高、骨髓抑制，总体耐受性良好。②柳氮磺吡啶（SSZ）：尤其适用于ERA-JIA外周关节炎，剂量为30~50mg/(kg·d)，最大剂量不超过2g/d，分2次口服，磺胺过敏者禁用，不良反应包括过敏、胃肠道反应、粒细胞减少。③来氟米特（LEF）：适用于MTX不耐受或无效的多关节型JIA，剂量为0.3~1mg/(kg·d)，最大剂量不超过20mg/d口服，不良反应主要为肝酶升高、脱发。④羟氯喹（HCQ）：适用于ANA阳性、合并皮疹的JIA或PsA-JIA，剂量为5~6.5mg/(kg·d)，最大剂量不超过200mg/d口服，用药期间每年复查一次眼底，监测视网膜病变。3.糖皮质激素：主要用于快速控制严重炎症，不作为长期维持用药，需严格掌握指征，尽量减小剂量和疗程。指征包括：sJIA严重全身症状、合并浆膜炎、难治性多关节炎、急性虹膜睫状体炎、MAS冲击治疗。剂量：口服泼尼松一般为0.5~1mg/(kg·d)，症状控制后2~4周逐步减量，尽量减至<0.1mg/(kg·d)维持或停用；严重难治性炎症或MAS可予甲泼尼龙冲击治疗，剂量为10~30mg/(kg·d)，连用3天，之后改为口服泼尼松逐步减量。不良反应包括生长抑制、骨质疏松、感染风险升高、血糖血压异常，需密切监测。关节腔注射长效糖皮质激素（曲安奈德1mg/kg，每个关节最大剂量不超过40mg）适用于单个或少关节受累的JIA，可快速缓解炎症，减少全身用药。4.生物制剂（bDMARDs）：是JIA治疗的重大进展，可显著提高缓解率，减少激素用量，改善长期预后，目前国内已有多种获批儿童JIA适应症，不同类型的适应症如下：①TNF-α抑制剂：是应用时间最长、证据最充分的生物制剂，适用于csDMARDs无效的活动性多关节型JIA、ERA-JIA、PsA-JIA，对合并急性前葡萄膜炎也有明确疗效。常用药物：依那西普0.8mg/(kg·周)，分1~2次皮下注射；阿达木单抗0.8~1.2mg/(kg·次)，每2周皮下注射一次。不良反应主要为注射部位反应、感染风险升高，用药前需常规筛查结核、乙肝，活动性感染禁用。②IL-6抑制剂：目前托珠单抗是国内唯一获批儿童JIA适应症的IL-6抑制剂，是中重度活动期sJIA的一线用药，也可用于csDMARDs无效的多关节型JIA，对早期MAS也有显著疗效。剂量：体重<30kg者12mg/(kg·次)，体重≥30kg者8mg/(kg·次)，每2周一次静脉滴注，皮下剂型也已获批应用。不良反应包括中性粒细胞减少、肝酶升高、血脂异常、感染风险升高。③IL-1抑制剂：包括卡那单抗、阿那白滞素，适用于难治性sJIA，卡那单抗每4周一次皮下注射，疗效稳定，目前已在国内临床应用。④IL-17抑制剂：司库奇尤单抗已获批儿童ERA-JIA、PsA-JIA适应症，尤其适用于合并附着点炎、中轴关节受累的患儿，疗效优于TNF抑制剂，耐受性良好。5.靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs）：即JAK抑制剂，包括托法替布、巴瑞替尼，口服给药方便，适用于对csDMARDs和至少两种不同机制生物制剂无效的难治性JIA，尤其适用于ERA-JIA，托法替布剂量：体重<40kg者5mg每日1次，体重≥40kg者5mg每日2次，不良反应主要为感染风险升高、血脂异常，总体安全性良好。（四）分亚型个体化治疗方案1.少关节型JIA：低疾病活动度、单个或少关节受累者，首选NSAIDs联合关节腔注射曲安奈德，若治疗后缓解，定期随访；若复发或受累关节进展，加用MTX；MTX治疗3个月仍不缓解者加用TNF-α抑制剂；ANA阳性者需严格按要求筛查眼底。2.多关节型JIA：确诊后尽早启动MTX治疗，3个月评估疾病活动度，缓解者继续MTX维持治疗至少1~2年；MTX治疗无效或存在不良预后危险因素（RF阳性、抗CCP阳性）者，尽早启动MTX联合生物制剂（首选TNF-α抑制剂），持续缓解1年以上可逐步减量，部分需长期维持治疗。3.全身型JIA：轻中度活动期无MAS者，可予NSAIDs联合小剂量激素+MTX；中重度活动期首选IL-6抑制剂作为一线治疗，可快速诱导缓解，减少激素用量，降低MAS发生风险；难治性sJIA可联合IL-1抑制剂或JAK抑制剂；合并MAS者，首选激素+环孢素A联合托珠单抗，严重难治性病例加用依托泊苷，早期干预可使死亡率降至10%以下。4.ERA-JIA：以外周关节受累为主者，首选MTX或柳氮磺吡啶；合并附着点炎、中轴关节受累者，首选TNF-α抑制剂或IL-17抑制剂，可有效改善中轴炎症，延缓进展为强直性脊柱炎。5.PsA-JIA：以外周关节受累为主者，予MTX联合TNF-α抑制剂；合并中轴受累或皮疹者，选用IL-17抑制剂，同时联合皮肤科干预。（五）手术治疗目前由于药物治疗的进步，手术治疗应用明显减少，仅用于药物控制无效的持续性重度滑膜炎，可选择关节镜下滑膜切除术；对于成年后出现严重关节畸形、功能丧失的患儿，可选择关节置换术改善功能。五、长期疾病管理1.疾病