视神经脊髓炎诊疗指南2024

视神经脊髓炎诊疗指南2024一、概述视神经脊髓炎（NeuromyelitisOptica,NMO）是一种免疫介导的原发性中枢神经系统脱髓鞘疾病，主要累及视神经和脊髓，与水通道蛋白4抗体（aquaporin-4immunoglobulinG,AQP4-IgG）高度相关。近年来随着生物标志物检测技术、影像学技术的发展，学界对该病的认知不断深入，2015年国际视神经脊髓炎诊断小组（IPND）提出视神经脊髓炎谱系疾病（NeuromyelitisOpticaSpectrumDisorders,NMOSD）分类概念，涵盖了AQP4-IgG阳性的典型NMO、伴有特定核心临床特征的限局性NMOSD以及AQP4-IgG阴性的NMOSD。截至2024年，全球NMOSD人群患病率约为0.3~4.5/10万人，东亚人群患病率显著高于欧美人群，我国NMOSD患病率约为1.0~3.2/10万人，中位发病年龄为35~40岁，女性患病率约为男性的8~10倍，具有复发率高、致残率高的特点：首次发病后1年复发率约为60%，5年复发率可达90%，约50%患者发病5年后出现不可逆转的失明或截瘫，因此规范诊疗对改善患者预后至关重要。二、诊断（一）临床核心特征NMOSD的核心临床特征与受累部位直接相关，2024年中国NMOSD诊疗共识更新核心临床特征如下：1.视神经炎：急性或亚急性起病，单眼或双眼受累，表现为视力下降（可降至无光感）、眼眶痛，尤其活动时疼痛加重，视野缺损以中心暗点多见，部分患者可出现视乳头水肿或视神经萎缩。我国数据显示，约40%~50%NMOSD患者以视神经炎为首发症状，复发型视神经炎中AQP4-IgG阳性率可达60%以上，远高于特发性视神经炎。2.横贯性脊髓炎：急性起病，表现为受累脊髓平面以下运动、感觉、自主神经功能障碍，可出现截瘫、四肢瘫、尿潴留、大便失禁、痛性痉挛发作。长节段横贯性脊髓炎（LETM，脊髓病灶长度≥3个椎体节段）是NMOSD典型表现，约70%~80%AQP4-IgG阳性NMOSD脊髓炎表现为LETM，少数患者可表现为短节段脊髓病灶，多见于复发早期或AQP4-IgG阴性患者。3.最后区综合征：表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐，不能用其他胃肠道疾病解释，是延髓最后区受累的特征性表现，约10%~20%患者以此为首发症状，易被误诊为胃肠道疾病，AQP4-IgG阳性患者中该症状发生率约为20%~30%。4.急性脑干综合征：表现为头晕、复视、共济失调、构音障碍、吞咽困难，病灶多位于脑干，可合并导水管周围脑室周围病灶。5.急性间脑综合征：表现为嗜睡、体温调节异常、体重增加、内分泌紊乱，病灶位于间脑、下丘脑，部分年轻患者可表现为发作性睡病样症状。6.大脑综合征：表现为意识障碍、认知下降、精神症状、头痛、癫痫发作，病灶多累及大脑半球，靠近脑室旁皮质下白质。（二）辅助检查1.血清学检测AQP4-IgG是NMOSD特异性生物标志物，检测灵敏度约为60%~85%，特异性可达90%以上，推荐采用基于细胞的检测法（CBA）作为首选检测方法，其灵敏度和特异性显著高于间接免疫荧光法、酶联免疫吸附试验（ELISA），2024年临床检验规范明确：首次检测阴性但临床高度怀疑NMOSD的患者，推荐重复检测或更换检测平台，约10%~15%首次阴性患者可在二次检测中转为阳性。对于AQP4-IgG阴性患者，需进一步检测髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（MOG-IgG），MOG-IgG相关疾病（MOGAD）既往被归为AQP4-IgG阴性NMOSD，目前已被公认为独立疾病entity，但部分MOGAD临床表现与NMOSD重叠，仍需纳入鉴别检测，我国数据显示AQP4-IgG阴性NMOSD中约15%~30%为MOG-IgG阳性。此外，NMOSD患者合并其他自身免疫病比例约为15%~30%，常规检测抗核抗体、抗磷脂抗体等自身抗体有助于合并症识别。2.脑脊液检查NMOSD急性期脑脊液压力多正常，约30%~50%患者脑脊液白细胞轻度升高，一般<50×10^6/L，约10%患者白细胞可>50×10^6/L，多不超过100×10^6/L，蛋白可轻度升高，糖和氯化物多正常。寡克隆区带阳性率约为10%~20%，显著低于多发性硬化（约50%~70%）。对于怀疑感染相关NMOSD的患者，需进行病原体核酸、培养检测排除炎性感染。3.影像学检查（1）磁共振成像（MRI）：头颅MRI典型表现为脑室旁、导水管周围、延髓最后区、下丘脑、丘脑的长T1长T2信号，病灶多紧邻脑室壁，可出现对比剂强化；视神经MRI可表现为视神经增粗、信号异常、对比剂强化，部分患者可累及视神经眶内段全程甚至交叉。脊髓MRI典型表现为长节段横贯性病灶，长度≥3个椎体节段，多累及脊髓中央灰质，可出现肿胀、强化，慢性期可出现脊髓萎缩。2024年欧洲神经病学学会（EAN）NMOSD指南更新：对于临床疑似NMOSD的患者，推荐常规进行头颅和脊髓增强MRI检查，对于视神经炎反复发作的患者，增加眼眶MRI脂肪抑制序列检查，可提高病灶检出率约20%。此外，7T高场MRI可发现常规1.5T/3TMRI漏诊的隐匿性病灶，对于高度怀疑NMOSD但常规MRI阴性的患者可选择应用。（2）光学相干断层扫描（OCT）：NMOSD视神经炎后视网膜神经纤维层（RNFL）和神经节细胞层（GCL）萎缩程度显著重于多发性硬化，基线GCL厚度<80μm提示后续视力预后不良，推荐所有NMOSD患者基线及随访中每6~12个月进行OCT检查，监测神经轴索损伤程度。4.电生理检查视觉诱发电位（VEP）可发现亚临床视神经损伤，表现为P100潜伏期延长、波幅降低，对于临床无视力下降但可疑视神经受累的患者，VEP可辅助诊断。体感诱发电位、脑干听觉诱发电位可辅助判断脊髓、脑干功能损伤。（三）诊断标准结合2015年IPND标准及2024年中国、EAN更新内容，NMOSD诊断标准如下：1.AQP4-IgG阳性NMOSD诊断满足至少1项核心临床特征，血清AQP4-IgG（CBA法检测）阳性，排除其他病因，即可诊断NMOSD。核心临床特征包括：视神经炎、横贯性脊髓炎、最后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征、大脑综合征，不需要满足病灶数量或长度要求，部分单核心病灶也可确诊。2.AQP4-IgG阴性NMOSD诊断满足以下全部条件方可诊断：①至少满足2项核心临床特征，且至少1项核心临床特征为视神经炎、长节段横贯性脊髓炎或最后区综合征；②血清AQP4-IgG（CBA法重复检测）阴性；③MRI支持NMOSD表现：视神经炎患者MRI可见视神经长节段病灶（长度>1/2视神经长度）或视神经交叉病灶；长节段横贯性脊髓炎患者脊髓病灶长度≥3个椎体节段，病灶位于脊髓中央；最后区综合征可见延髓背侧病灶；其他核心病灶可见脑室旁、导水管周围病灶；④排除MOG-IgG阳性及其他病因。3.鉴别诊断需与以下疾病鉴别：（1）多发性硬化（MS）：MS多为中青年急性起病，时间空间多发，寡克隆区带阳性率高，AQP4-IgG阴性，脊髓病灶多为短节段、偏心分布，OCT检查RNFL萎缩程度较轻，可资鉴别。（2）MOG-IgG相关疾病（MOGAD）：MOGAD多表现为视神经炎、横贯性脊髓炎，男性比例更高，多为单相病程，视神经炎多双侧同时受累，脊髓病灶多为短节段，对糖皮质激素治疗反应好，MOG-IgG阳性可鉴别。（3）视神经脊髓炎谱系疾病合并其他自身免疫病：约20%NMOSD合并系统性红斑狼疮、干燥综合征，需同时诊断合并疾病，调整治疗方案。（4）脊髓肿瘤、视神经肿瘤、视神经脊髓炎样表现的感染性疾病：如结核、神经莱姆病、病毒性脑炎等，脑脊液病原学检测、增强影像学可鉴别。三、治疗NMOSD治疗分为急性期治疗和缓解期预防复发治疗，以及对症康复治疗，治疗目标为快速控制急性期炎症，预防复发，减少残疾累积，改善生活质量。（一）急性期治疗急性期治疗指征为急性发作导致明显神经功能缺损，包括视力下降、运动障碍、自主神经功能障碍等，目的是快速减轻炎症，挽救神经功能。1.大剂量糖皮质激素冲击治疗为急性期首选治疗方案，推荐方案：甲泼尼龙1000mg/d，静脉滴注，连用3~5天；之后改为500mg/d，连用2~3天；随后逐渐减量，总疗程不少于4~6周，缓慢减量可减少早期复发风险。注意事项：对于合并严重高血压、糖尿病、消化道出血的患者，需权衡利弊，监测不良反应；合并感染的患者需先控制感染再进行冲击治疗。我国研究显示，大剂量激素冲击治疗可使约70%NMOSD急性期患者神经功能得到改善，起始治疗越早，预后越好，发病1周内开始治疗有效率可达82%。2.血浆置换（PE）对于激素冲击治疗无效的重症患者，如完全性视力丧失、高颈段脊髓炎导致呼吸肌无力的患者，推荐尽早进行血浆置换，推荐方案：3~5次血浆置换，间隔1~2天1次，置换量为1~1.5倍血浆容量。研究显示，约40%~60%激素无效的NMOSD急性期患者经血浆置换后可获得明显改善，发病2周内进行血浆置换疗效更好，不建议延迟治疗。3.静脉注射免疫球蛋白（IVIG）对于激素冲击治疗不耐受、合并妊娠、合并感染的患者，可选择静脉注射免疫球蛋白，推荐剂量：0.4g/kg/d，连用3~5天，总剂量1~2g/kg。IVIG对部分轻症患者有效，重症患者疗效弱于血浆置换。（二）缓解期预防复发治疗缓解期预防复发是改善NMOSD预后的核心，研究显示规律预防治疗可将年复发率从0.8~1.2次/年降至0.1~0.3次/年，显著降低残疾累积风险，所有AQP4-IgG阳性的NMOSD患者，无论首发还是复发，均需启动长期预防治疗；对于AQP4-IgG阴性、首次发作后神经功能缺损明显、MRI有典型病灶的患者，也推荐启动预防治疗。1.一线治疗药物（1）萨特利珠单抗：为人源化抗白细胞介素-6受体（IL-6R）单克隆抗体，是我国2021年获批用于NMOSD预防复发的第一个生物制剂，全球多中心SAkuraSky研究和SAkuraStar研究显示，萨特利珠单抗联合免疫抑制剂或单药治疗，可降低AQP4-IgG阳性NMOSD复发风险约70%~80%，年复发率降低约85%，我国人群亚组分析显示疗效与全球人群一致，不良反应轻微。推荐剂量：成人120mg，皮下注射，每4周1次，基线无需负荷剂量，使用方便，可居家注射。常见不良反应为上呼吸道感染、注射部位反应，严重不良反应发生率低于5%，不增加严重感染风险。（2）托珠单抗：同样为抗IL-6R单克隆抗体，全球研究显示托珠单抗可降低AQP4-IgG阳性NMOSD复发风险约60%~70%，对于萨特利珠单抗不耐受或无效的患者可选择，推荐剂量：8mg/kg，静脉滴注，每4周1次。（3）依库珠单抗：为抗补体C5单克隆抗体，PREVENT研究显示依库珠单抗可降低AQP4-IgG阳性NMOSD复发风险约94%，适用于IL-6R抑制剂治疗无效的复发高风险患者，推荐剂量：成人前4周每周600mg静脉滴注，第5周开始每2周900mg维持治疗。依库珠单抗治疗前需接种脑膜炎奈瑟菌疫苗，治疗期间监测补体活性，警惕脑膜炎球菌感染风险。（4）硫唑嘌呤：经典口服免疫抑制剂，对于无法负担生物制剂的患者，可作为一线选择，推荐剂量：2~3mg/kg/d口服，起始从小剂量逐渐加量，用药前需检测巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性，TPMT活性缺乏者禁用。研究显示硫唑嘌呤可降低NMOSD复发风险约50%~60%，需定期监测血常规、肝功能，白细胞减少、肝功能损伤是常见不良反应。（5）吗替麦考酚酯：口服免疫抑制剂，推荐剂量：1000~2000mg/d，分2次口服，起始从500mg/d逐渐加量，不良反应较硫唑嘌呤轻微，可降低复发风险约40%~55%，适用于不耐受硫唑嘌呤的患者。2.二线治疗药物对于一线治疗无效、仍复发的患者，可选择二线药物：（1）利妥昔单抗：抗CD20单克隆抗体，可清除B细胞，研究显示利妥昔单抗可降低NMOSD复发风险约60%~70%，推荐方案：每6个月1g静脉滴注，或375mg/m²，每周1次连用4周，维持治疗每3~6个月重复给药，需监测CD19+B细胞计数，维持CD19+B细胞比例<1%可有效预防复发，不良反应包括输液反应、低丙种球蛋白血症，增加感染风险。（2）他克莫司/环孢素：钙调磷酸酶抑制剂，口服给药，推荐剂量：他克莫司2~4mg/d，维持血药浓度5~10ng/ml；环孢素3~5mg/kg/d，维持血药浓度100~150ng/ml，适用于轻症患者或联合其他药物治疗，需监测肾功能、血压。（3）英夫利昔单抗：抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体，仅用于其他药物无效的难治性NMOSD，不推荐作为首选。3.特殊人群治疗推荐（1）妊娠与哺乳期：NMOSD患者妊娠最佳时机为疾病稳定至少6个月以上，预防复发药物调整：建议停用硫唑嘌呤吗替麦考酚酯，换用萨特利珠单抗或利妥昔单抗，目前数据显示妊娠期间使用萨特利珠单抗未增加致畸风险；若妊娠期间出现急性发作，可选择激素冲击或IVIG，禁用免疫抑制剂；哺乳期病情稳定者可坚持哺乳，优先选择皮下注射生物制剂，药物暴露对婴儿影响较小。（2）儿童NMOSD：儿童NMOSD占所有NMOSD的3%~10%，治疗方案与成人一致，急性期激素冲击，缓解期优先选择抗IL-6R抑制剂，剂量按体重调整，萨特利珠单抗儿童推荐剂量：体重≥40kg予120mg每4周一次，体重<40kg予60mg每4周一次，长期安全性良好。（3）老年NMOSD：老年患者合并基础疾病多，优先选择不良反应少的生物制剂，减少激素用量，监测感染、血糖、血压不良反应。四、预后评估与长期管理（一）预后评估因素NMOSD预后与复发频率、受累部位、治疗时机密切相关，提示预后不良的因素包括：AQP4-IgG高滴度、发病时神经功能缺损严重、首发作后1年内复发、高龄、男性、合并其他自身免疫病、未规律进行预防复发治疗。我国5年随访数据显示，未规律预防治疗的患者，5年残疾率约为50%，规律预防治疗的患者5年残疾率降至15%以下，10年生存率可达95%以上。（二）长期随访管理推荐所有NMOSD患者每3~6个月进行一次全面随访，随访内容包括：1.临床评估：评估神经功能，扩展残疾状态量表（EDSS）评分，记录复发情况，评估视力、运动、自主神经功能；2.实验室检查：血常规、肝肾功能、免疫球蛋白、AQP4-IgG滴度（每年1次，复发时可检测），使用生物制剂需监测感染指标，结核、肝炎病毒标志物；3.影像学检查：每1~2年复查头颅和脊髓MRI，出现复发可疑症状时及时复查；4.OCT检查：每6~12个月检查一次，监测视神经轴索损伤。五、对症治疗与康复（一）常见症状对症治疗1.痛性痉挛：NMOSD脊髓损伤后痛性痉挛发生率约为30