原发性肝癌综合治疗指南2024版

原发性肝癌综合治疗指南2024版一、概述原发性肝癌（PrimaryLiverCancer,PLC）是我国高发的恶性肿瘤，病理类型以肝细胞癌（HepatocellularCarcinoma,HCC，占比75%~85%）为主，其次为肝内胆管细胞癌（IntrahepaticCholangiocarcinoma,ICC，占比10%~15%）及少见的混合型肝癌。据2024年中国国家癌症中心发布最新数据，我国PLC年新发约41万例，年死亡约39万例，发病率居恶性肿瘤第4位，死亡率居第2位，严重威胁国民健康。随着基础研究与临床研究进展，多学科综合治疗（MultidisciplinaryTeam,MDT）已经成为PLC的标准诊疗模式，本指南基于循证医学证据，结合我国疾病特征与诊疗资源，更新2024版PLC综合治疗规范，指导临床实践。二、诊断与分期（一）诊断1.高危人群筛查我国PLC高危人群定义为：年龄≥40岁的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染/慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染者、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、各种原因所致肝硬化、有PLC家族史人群。筛查推荐：每6个月进行1次血清甲胎蛋白（AFP）检测+肝脏超声检查；对高风险（肝硬化、AFP升高）人群，建议每3个月筛查1次，必要时行增强CT/MRI检查。数据显示，规范筛查可使PLC早期诊断率提高47%，5年生存率提升28%。2.影像学诊断增强CT、多参数MRI增强是PLC诊断的核心手段，肝细胞癌的典型影像学特征为“快进快出”：动脉期明显强化，门静脉期/延迟期强化快速退出。普美显增强MRI对直径≤1cm肝癌的诊断敏感度达90%以上，特异度达94%，优于常规增强CT。PET-CT推荐用于怀疑远处转移、评估治疗后复发转移灶，不推荐作为常规筛查手段。3.病理诊断病理诊断是PLC确诊的金标准，对影像学表现不典型的肝占位，建议行穿刺活检明确病理，同时常规检测HBV/HCV标志物、肝硬化程度、Ki-67增殖指数、PD-L1表达水平，用于指导预后判断与治疗方案选择。（二）分期分期是制定治疗方案的核心依据，结合我国临床实践推荐采用中国肝癌分期（CNLC2022版，以下简称CNLC），具体如下：1.CNLCIa期：单个肿瘤最大直径≤5cm，无血管侵犯、无肝外转移，肝功能Child-PughA/B；2.CNLCIb期：单个肿瘤最大直径＞5cm，或2~3个肿瘤最大直径均≤5cm，无血管侵犯、无肝外转移，肝功能Child-PughA/B；3.CNLCIIa期：2~3个肿瘤，最大直径＞5cm，无血管侵犯、无肝外转移，肝功能Child-PughA/B；4.CNLCIIb期：肿瘤数目≥4个，无血管侵犯、无肝外转移，肝功能Child-PughA/B；5.CNLCIIIa期：有血管侵犯，无肝外转移，肝功能Child-PughA/B；6.CNLCIIIb期：有肝外转移，无论肿瘤情况，肝功能Child-PughA/B；7.CNLCIV期：肝功能Child-PughC级。三、多学科综合治疗原则所有原发性肝癌患者初治前均应接受MDT讨论，由肝胆外科、肿瘤内科、介入科、放疗科、影像科、病理科等多学科医师共同评估，结合患者肿瘤分期、肝功能状态、基础疾病、体能状态、经济情况，制定个体化全程综合治疗方案，治疗全程动态评估疗效，及时调整方案，以延长患者生存时间、提高生活质量为核心目标。四、分期分层综合治疗方案（一）CNLCIa期、Ib期、IIa期可切除肝癌可切除肝癌定义为：肿瘤局限、无血管侵犯/远处转移、剩余肝体积足够（肝功能正常者剩余肝体积≥30%标准肝体积，合并肝硬化者剩余肝体积≥40%标准肝体积）。1.手术切除手术切除是可切除肝癌的首选根治性治疗手段，2024年数据显示，符合手术指征的患者根治性切除术后5年总生存率（OS）为45%~61%。手术原则：R0切除，保证足够切缘（距离肿瘤边缘≥1cm可显著降低术后复发风险，切缘＜1cm复发率升高2.3倍）；优先采用解剖性肝切除，可改善合并肝硬化患者的预后，减少复发。对于合并门静脉高压的患者，需充分评估肝功能，谨慎选择手术。对于合并大血管侵犯的少数可切除患者（如肿瘤局限、仅累及门静脉一级分支以下、剩余肝体积足够），可在MDT评估后选择手术切除联合术后综合治疗。2.围手术期治疗（1）术前新辅助治疗：CNLCIb-IIa期、合并高危复发因素（大肿瘤、多发肿瘤、影像学提示微血管侵犯可能）的可切除肝癌，推荐新辅助治疗。临床研究数据显示，对于具有高危复发风险的可切除HCC，经动脉化疗栓塞（TACE）联合免疫治疗新辅助治疗可使术后2年复发率降低19%，3年OS率提高12%。目前推荐方案：TACE+程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂，每2~3周1次，2个周期后重新评估，达到手术指征及时手术。（2）术后辅助治疗：根治性切除术后HCC复发率高达50%~70%，规范辅助治疗可降低复发风险。①低复发风险（单个肿瘤、直径＜5cm、无微血管侵犯、切缘阴性）：不推荐常规辅助治疗，每3个月定期复查即可；②高复发风险（多发肿瘤、存在微血管侵犯、大肿瘤、切缘近）：推荐术后1~2个月开始辅助治疗，优先选择PD-1抑制剂免疫治疗（IMbrave050研究显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗辅助治疗可使高复发风险患者2年无病生存率（DFS）提高16.6%；国产PD-1抑制剂单药辅助治疗也证实可降低18%复发风险）；也可选择辅助TACE治疗，降低肝内复发风险；合并HBV感染患者需终身服用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，将HBV-DNA控制在检测下限以下，可降低复发风险30%以上。（二）CNLCIIb期、部分IIIa期多结节肝癌/临界可切除肝癌该分期患者肿瘤负荷较大，多数临界可切除，首选转化治疗后再评估手术可能性，不可转化者选择姑息性综合治疗。1.转化治疗转化治疗目标是将不可切除肿瘤转化为可切除，获得根治性治疗机会，转化率可达30%~50%，转化后手术患者5年OS率可达40%以上，显著优于姑息治疗。（1）转化方案选择：①对于肿瘤局限于肝脏、无远处转移者，优先推荐TACE联合靶向+免疫治疗（三联方案）：目前循证数据显示，三联方案客观缓解率（ORR）可达55%~70%，显著高于TACE单药（ORR25%~30%）或TACE联合靶向（ORR35%~40%）；常用方案：TACE每1~2个月1次，联合PD-1抑制剂（每3周1次）+小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如仑伐替尼8~12mgqd）；②对于肿瘤靠近大血管、预计残留肝体积不足者，可联合门静脉栓塞（PVE）/联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS），促进剩余肝脏增生，提高切除率，ALPPS转化率可达80%以上，但围手术期死亡率约3%~5%，需严格筛选适应症；③对于合并门脉主干癌栓的患者，可先予放疗降期，癌栓退缩后再评估手术，放疗联合靶向免疫转化治疗ORR可达40%左右。（2）转化治疗后评估：每2~3个周期进行影像学评估，达到可切除标准者，建议4~6周内进行手术切除，术后根据病理情况继续辅助免疫/靶向治疗维持。2.不可转化者的姑息治疗对于转化治疗后仍无法切除、体能状态良好的患者，推荐持续TACE联合靶向免疫治疗，或接受肝移植评估，符合适应症者可选择肝移植。（三）CNLCIIIa期（合并血管侵犯）肝癌合并血管侵犯包括门静脉癌栓、肝静脉癌栓、下腔静脉癌栓，自然生存期仅3~6个月，需根据血管侵犯程度分层治疗。1.轻度血管侵犯（侵犯门静脉二级及以下分支、肝静脉分支）：可切除者优先手术切除，术后辅助靶向免疫治疗；不可切除者首选外放疗联合靶向免疫治疗，数据显示，精准放疗（立体定向放疗SBRT/调强放疗IMRT）联合仑伐替尼+PD-1抑制剂的ORR可达45%，中位OS可达15~19个月，显著优于单纯TACE治疗（中位OS8~10个月）。对于肿瘤局限于肝脏、无远处转移者，也可选择TACE联合靶向免疫治疗。2.重度血管侵犯（侵犯门静脉主干、下腔静脉）：优先选择系统治疗联合局部治疗：系统治疗采用靶向+免疫方案，局部治疗针对原发肿瘤和癌栓选择放疗/TACE，可显著延长生存，中位OS可达10~14个月；不推荐单纯TACE治疗，单纯TACE中位OS仅3~5个月。（四）CNLCIIIb期（合并肝外转移）肝癌肝外转移最常见为肺转移、淋巴结转移、骨转移、脑转移，治疗以系统治疗为基础，联合局部治疗控制病灶，改善生存质量。1.一线系统治疗（1）肝功能Child-PughA/B级、体能状态ECOG0~1分：①优先推荐PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）：IMbrave150研究中国人群数据显示，中位OS达24.0个月，ORR达36%，5年OS率达14.9%，是目前首选一线方案；②其次推荐信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（达伯舒+达攸同方案）：ORIENT-32研究显示，中位OS达21.2个月，中位PFS达4.6个月，医保覆盖，性价比更高；③其他一线方案：仑伐替尼联合PD-1抑制剂、替雷利珠单抗单药（RATIONALE301研究显示非劣效于索拉非尼，中位OS15.9个月vs14.1个月，安全性更优）、索拉非尼、奥沙利铂为主的FOLFOX方案化疗，适合经济条件有限或不适合联合治疗的患者。（2）肝功能Child-PughB级（7~9分）：需减量用药，优先选择单药PD-1抑制剂或低剂量TKI，谨慎联合用药，避免严重不良反应；Child-Pugh＞9分不推荐强烈系统治疗，以支持治疗为主。2.二线系统治疗一线治疗进展后，根据患者体能状态选择：①靶向治疗进展后，推荐PD-1抑制剂单药，或PD-1抑制剂联合另一种TKI；瑞戈非尼、阿帕替尼也是标准二线方案，中位OS可达8~10个月；②免疫治疗进展后，推荐更换TKI联合另一种免疫检查点抑制剂，或选择ADC类药物：戈沙妥珠单抗在经治晚期HCC中ORR达24%，中位PFS达5.8个月，2024年CSCO指南新增为二线可选方案。3.局部治疗的价值对于肝外转移灶寡转移（转移灶数目≤3个，局限于单个器官），在系统治疗有效的基础上，联合局部治疗可获得长期生存：肺转移灶可选择SBRT、手术切除；骨转移可选择局部放疗+骨改良药物，缓解疼痛，预防病理性骨折；淋巴结转移可选择SBRT控制病灶；脑转移可选择手术/放疗，联合系统治疗，中位OS可延长至12个月以上，显著优于单纯系统治疗。（五）CNLCIV期（Child-PughC级）肝癌该分期患者肝功能失代偿，肿瘤负荷大，体能状态差，中位生存期仅1~3个月，治疗原则以支持对症治疗为主，包括：抗病毒治疗（HBV/HCV感染者）、保肝退黄、利尿、纠正低蛋白血症、止痛、营养支持，对于一般状态较好、肿瘤负荷低的患者，可尝试低剂量单药姑息治疗，不推荐强烈联合治疗。（六）根治性局部消融治疗消融治疗具有微创、恢复快、可重复操作的优势，是不适合手术切除的早期肝癌根治性治疗选择，适应症：1.CNLCIa期，单个肿瘤直径≤5cm，或2~3个肿瘤直径≤3cm，无血管侵犯肝外转移，肝功能Child-PughA/B级，可达到根治效果，5年OS率与手术切除相当（45%~58%）；2.对于直径≤3cm的肝癌，消融治疗疗效与手术切除一致，且创伤更小，可作为优先选择，尤其是合并严重肝硬化、剩余肝体积不足的患者；3.复发小肝癌，手术无法切除者，也可选择消融治疗。常用消融方式：微波消融、射频消融，两者疗效相当，微波消融对大肿瘤（直径3~5cm）的局部控制率略优于射频消融；无水酒精消融适合直径≤2cm、靠近大血管/胆管的肿瘤，作为补充手段。消融后1个月需复查增强MRI，确认是否完全消融，残留补充消融。（七）肝移植肝移植是合并肝硬化肝癌的根治性治疗手段，适应症严格遵循选择标准：1.符合米兰标准（单个肿瘤直径≤5cm，或2~3个肿瘤直径≤3cm，无血管侵犯无转移），肝移植术后5年OS率可达70%~80%，复发率低于10%；2.符合杭州标准（肿瘤累计直径≤8cm，或肿瘤累计直径＞8cm、AFP≤400ng/ml、组织学分级为高/中分化，无大血管侵犯），肝移植术后5年OS率也可达60%以上，可扩大受益人群，适合我国国情。对于超过米兰标准、经转化治疗降期符合标准的患者，也可考虑肝移植。肝移植术后需长期监测复发，不推荐常规辅助治疗，合并高危因素者可尝试辅助免疫治疗降低复发风险。（八）肝内胆管细胞癌（ICC）综合治疗ICC恶性程度更高，预后更差，根治性切除术后复发率高达60%~80%，治疗原则如下：1.可切除ICC：首选根治性手术切除，R0切除术后推荐辅助吉西他滨联合顺铂化疗，TOPAZ-1研究的亚组分析显示，术后辅助度伐利尤单抗联合化疗可延长DFS，目前逐步成为高危复发患者的推荐方案。2.不可切除局部晚期ICC：推荐GP方案化疗联合度伐利尤单抗免疫治疗（TOPAZ-1研究显示中位OS达12.8个月，显著优于单纯化疗的11.5个月，降低死亡风险20%），也可联合局部放疗、TACE、肝动脉灌注化疗（HAIC）控制局部病灶，提高ORR。3.转移性ICC：一线标准方案为吉西他滨联合顺铂+度伐利尤单抗，二线治疗推荐FGFR2融合/重排患者使用佩米替尼（ORR达35.5%，中位PFS达6.9个月），IDH1突变患者使用艾伏尼布，其他患者选择化疗或免疫联合治疗。五、特殊情况处理1.门静脉高压合并脾功能亢进：对于PLC合并肝硬化脾功能亢进，血小板明显降低无法耐受抗肿瘤治疗者，可先行脾动脉栓塞或脾切除，改善血小板水平后再行抗肿瘤治疗。2.癌痛管理：遵循WHO三阶梯镇痛原则，根据疼痛评分选择非阿片类、弱阿片类、强阿片类药物，按时给药，个体化调整剂量，控制疼痛评分在3分以下，改善生活质量。骨转移疼痛可联合局部放疗增强镇痛效果。3.乙肝病毒再激活预防：所有合并HBV感染的PLC患者，无论HBV-DNA水平，均需在抗肿瘤治疗前开始核苷（酸）类似物抗病毒治疗，优先选择恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦，治疗全程监测HBV-DNA，避免病毒再激活诱发肝衰竭。4.免疫治疗相关不良反应（irAE）管理：分级处理，1级irAE暂停免疫治疗，观察对症处理；2级口服糖皮质激素，恢复后重启免疫治疗；3~4级需永久停药，静脉输注大剂量糖皮质激素，必要时联合免疫抑制剂治疗，定期监测脏器功能。六、治疗后随访与复发干预所有患者治疗后需规律随访，早期根治性治疗后，术后2年内每3个月复查1次，2~5年每6个月复查1次，5年后每年复查1次；晚期姑息治疗患者每6~8周（