原发性骨质疏松症抗骨松治疗指南2022

原发性骨质疏松症抗骨松治疗指南2022一、治疗目标与干预指征（一）治疗目标原发性骨质疏松症（IOP）包括绝经后骨质疏松症（PMO，Ⅰ型）和老年性骨质疏松症（Ⅱ型），其核心治疗目标为：①降低骨折首次发生及再发风险，这是抗骨松治疗的最终核心终点；②缓解骨痛、骨量下降等骨松相关临床症状；③改善骨质量，维持骨骼功能，提高患者生存质量。现有循证医学证据显示，规范抗骨松治疗可使腰椎骨密度（BMD）年提升0.8%~3.5%，股骨颈BMD年提升0.5%~2.0%，可降低椎体新发骨折风险40%~70%，降低非椎体骨折风险20%~50%，降低髋部骨折风险15%~40%，充分证实规范干预可实现上述目标。（二）干预指征1.确定性干预指征：符合以下任意一条，需即刻启动规范抗骨松药物治疗：①确诊骨质疏松症：即T值≤-2.5，无论是否发生过脆性骨折；②已发生过脆性骨折（椎体、髋部、肱骨近端、桡骨远端等部位低能量创伤导致的骨折），无论BMD结果是否满足骨质疏松诊断标准。2.考虑性干预指征：骨量减少人群（T值-2.5~-1.0），若10年主要骨质疏松性骨折风险≥20%或10年髋部骨折风险≥3%，也需启动抗骨松药物治疗。国内目前推荐采用基于中国人群开发的China-PAR模型结合IOF骨质疏松风险一分钟测试题进行风险分层，准确率优于WHOFRAX模型，更适配国内人群特征。3.对于年龄≥70岁的老年性骨质疏松症人群，即使BMD结果处于骨量减少范围，若合并至少1项骨质疏松危险因素（低体重、吸烟、过量饮酒、早绝经、父母脆性骨折史、长期糖皮质激素使用等），也建议启动药物干预。二、基础治疗基础治疗是所有原发性骨质疏松症患者干预的基石，需贯穿抗骨松治疗全程，不可被药物治疗替代。（一）钙补充中国居民膳食营养素参考摄入量推荐：成人每日钙摄入推荐量为800mg元素钙，50岁及以上人群每日钙推荐摄入量为1000~1200mg元素钙。现有全国营养调查显示，我国50岁以上人群每日膳食钙摄入量约为400~500mg，因此需额外补充元素钙500~600mg/天。补钙途径优先选择膳食补充，高钙食物包括乳制品（每100ml牛奶约含100~120mg元素钙）、豆制品、深色绿叶蔬菜（油菜、芥菜、菠菜等需提前焯水去除草酸）、鱼虾贝类等。对于膳食摄入不足者，给予钙剂补充，临床常用钙剂类型包括碳酸钙（元素钙含量40%，适合胃酸分泌正常人群，需餐后服用提升吸收率）、枸橼酸钙（元素钙含量21%，胃肠道刺激小，适合胃酸缺乏、泌尿道结石风险人群）。注意事项：①每日钙总摄入量不超过2000mg，高钙摄入不会提升骨健康获益，反而会增加肾结石、心血管不良事件风险；②肾结石患者补钙需监测血钙和尿钙水平，推荐选择枸橼酸钙，适当增加饮水；③补钙需与维生素D联合补充，单纯补钙无法降低骨折风险。（二）维生素D补充维生素D可促进肠道钙吸收、维持肌肉功能、降低跌倒风险，是抗骨松基础治疗的核心组分。国内指南推荐：成人维生素D每日推荐摄入量为400IU，65岁及以上老年人推荐摄入量为600~800IU，骨质疏松症患者每日推荐剂量为800~1000IU。对于存在维生素D缺乏风险的人群（肥胖、深色皮肤、长期足不出户、肝肾功能异常等），建议补充前检测血清25羟维生素D[25(OH)D]水平，根据缺乏程度调整补充剂量：①25(OH)D＜20ng/ml（50nmol/L）为缺乏，需给予负荷剂量补充：每周补充维生素D350000IU，连用6~8周，后改为每日800~1000IU维持；②20ng/ml≤25(OH)D＜30ng/ml为不足，每日补充1000~2000IU即可纠正。活性维生素D适用于肝肾功能减退的老年骨质疏松症患者，常用药物包括α-骨化三醇（每日0.25~0.5μg）、骨化三醇（每日0.25~0.5μg），无需肝肾羟化即可激活发挥作用，可降低跌倒风险15%~20%。注意事项：长期补充维生素D需监测血钙、尿钙水平，避免发生高钙血症；不推荐单次大剂量冲击补充维生素D，有研究显示每年单次补充30万~50万IU维生素D反而会增加跌倒和骨折风险。（三）生活方式干预1.运动干预：推荐规律的负重及肌肉力量练习，可提升BMD，降低跌倒风险。具体推荐：每周累计150分钟以上中等强度有氧运动（快走、慢跑、广场舞、打太极等），每周2~3次肌肉力量训练（哑铃、弹力带、器械训练等，每次20~30分钟），每周2~3次平衡训练（单腿站立、八段锦等）。对于已经发生椎体骨折的患者，避免弯腰、负重、仰卧起坐等增加椎体压力的动作，防止骨折再发；运动需遵循个体化原则，避免运动损伤。2.不良生活方式纠正：戒烟，避免过量饮酒（每日酒精摄入量＜20g），减少过量咖啡因摄入（每日咖啡不超过4杯），避免长期使用影响骨代谢的药物（如糖皮质激素、质子泵抑制剂、抗癫痫药等），如需长期使用需监测BMD并提前启动骨保护干预。3.防跌倒干预：跌倒是髋部骨折、桡骨远端骨折的首要危险因素，需针对跌倒高危人群（高龄、肢体活动障碍、视力异常、体位性低血压等）改造居住环境：安装扶手、防滑地板、夜间照明，必要时使用助行器，降低跌倒风险。三、抗骨质疏松药物治疗目前临床常用抗骨松药物按作用机制分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、双重作用药物三类，需根据患者的骨折风险分层、基础健康状况、个人意愿选择个体化用药方案。（一）骨吸收抑制剂骨吸收抑制剂是目前临床应用最广泛的抗骨松药物，通过抑制破骨细胞活性降低骨转换，减少骨量丢失，稳定甚至提升BMD，降低骨折风险。1.双膦酸盐类双膦酸盐是目前循证医学证据最充分、成本效益比最优的一线抗骨松药物，可显著降低椎体、非椎体和髋部骨折风险，为多数原发性骨质疏松症患者的首选用药。阿仑膦酸钠：每周口服70mg，需晨起空腹服用，用200ml以上白开水送服，服药后保持上身直立30分钟，30分钟后才可进食、服用其他药物，避免对食管黏膜产生刺激。循证证据显示，连续使用5年可降低椎体骨折风险约50%，降低髋部骨折风险约40%。利塞膦酸钠：每日口服5mg，或每周口服35mg，服用要求同阿仑膦酸钠，胃肠道耐受性略优于阿仑膦酸钠，可降低椎体骨折风险40%~50%，降低非椎体骨折风险30%左右。唑来膦酸：每年静脉滴注1次，每次5mg，无需每日口服，适合口服不耐受、依从性差的患者，连续使用3年降低椎体骨折风险约70%，降低髋部骨折风险约40%，对于已经发生脆性骨折的患者，可显著降低再发骨折风险。注意事项：①双膦酸盐类持续使用存在潜在的下颌骨坏死（ONJ）、非典型性股骨骨折（AFF）风险，总体发生率极低，ONJ发生率约为0.01%~0.1%，AFF发生率约为0.01‰~0.1‰，多发生于长期使用（超过5年）、合并牙科疾病、大剂量糖皮质激素使用人群；②药物假期：低中度风险患者连续使用口服双膦酸盐5年、静脉双膦酸盐3年后，若BMD稳定、无新发骨折，可停用药物1~2年，期间每6个月监测BMD和骨转换标志物（BTMs），若出现BMD明显下降、新发骨折，重启治疗；高骨折风险患者可适当延长使用时间；③禁忌证：肌酐清除率＜35ml/min的严重肾功能不全患者、活动性食管疾病（食管溃疡、反流性食管炎重度）、对双膦酸盐过敏者禁用。2.降钙素类降钙素可抑制破骨细胞活性，同时具有明确的中枢镇痛作用，尤其适用于骨质疏松性骨折急性期、骨痛明显的患者。目前临床常用剂型为鲑降钙素鼻喷剂，每日200IU，或鳗鱼降钙素注射液，每周20IU肌肉注射。循证证据显示，降钙素可缓解骨痛，短期使用可降低椎体骨折风险，但长期使用（超过5年）的骨折获益证据不足，因此不推荐长期连续使用，建议连续使用不超过3个月，必要时可间断给药。不良反应主要为轻度面部潮红、胃肠道不适，多可耐受。3.选择性雌激素受体调节剂（SERMs）代表药物为雷洛昔芬，仅适用于绝经后女性骨质疏松症患者，每日口服60mg，可选择性作用于骨骼雌激素受体，抑制骨吸收，不刺激乳腺和子宫内膜增生。循证证据显示，雷洛昔芬可降低椎体骨折风险约30%~40%，同时可降低乳腺癌发生风险，适合合并乳腺癌高危因素的绝经后骨质疏松患者。注意事项：雷洛昔芬会轻度增加静脉血栓栓塞事件风险，因此有静脉血栓病史、血栓高危人群（长期卧床、肥胖、高龄）禁用；不增加心血管事件风险，对子宫内膜无不良影响。4.雌激素补充治疗（ET）/雌孕激素补充治疗（EPT）仅适用于绝经后女性，尤其是合并围绝经期症状、绝经早期（绝经10年以内，年龄＜60岁）的骨质疏松症患者，可抑制骨转换，减少骨量丢失，显著降低绝经后骨质疏松性骨折风险。用药原则：采用最低有效剂量，在绝经早期启动治疗获益更大，风险更低；用药期间需每年定期进行乳腺、妇科检查评估安全性；治疗时长需个体化，不推荐长期连续使用，若需长期使用，需定期评估获益风险比。注意事项：有乳腺癌病史、不明原因阴道出血、活动性静脉血栓栓塞、严重肝肾功能不全、子宫内膜癌高危人群禁用；最新循证医学显示，规范低剂量ET/EPT不会增加乳腺癌发生风险，整体安全性可控。（二）骨形成促进剂骨形成促进剂通过刺激成骨细胞活性，促进骨形成，提升BMD，尤其适合高骨折风险、严重骨质疏松症、BMD极低、多发脆性骨折的患者，目前国内获批的代表药物为特立帕肽（重组人甲状旁腺激素类似物，PTH1-34）。特立帕肽为每日皮下注射给药，剂量为20μg/天，总体疗程不得超过24个月（药物上市后监测显示，长期超疗程使用可能增加骨肉瘤发生风险，因此限定总疗程不超过2年）。循证证据显示，特立帕肽治疗18~24个月，可提升腰椎BMD约9%~13%，提升股骨颈BMD约3%~5%，降低椎体新发骨折风险约65%，降低非椎体骨折风险约50%，效果优于传统骨吸收抑制剂，尤其适合严重骨质疏松症患者。停药后需序贯使用骨吸收抑制剂维持骨量，避免骨量再次丢失。不良反应包括轻度恶心、头痛、一过性血钙升高，多可耐受；禁忌证包括严重肾功能不全、高钙血症、骨肉瘤病史、肿瘤骨转移、既往接受过骨骼放射治疗者。（三）双重作用药物代表药物为罗莫珠单抗，是硬骨抑素单克隆抗体，通过抑制硬骨抑素的活性，同时发挥促进骨形成、抑制骨吸收的双重作用，是目前最新一代的抗骨松药物，国内2022年获批用于原发性骨质疏松症治疗。罗莫珠单抗给药方式为每3个月皮下注射一次，每次210mg，推荐治疗疗程为12个月，治疗1年可提升腰椎BMD约10%~15%，降低椎体骨折风险约70%，降低髋部骨折风险约40%，效果显著，尤其适合极高骨折风险的老年骨质疏松症患者。停药后也需序贯使用骨吸收抑制剂维持骨量。注意事项：既往有心肌梗死、脑卒中病史的患者禁用，罗莫珠单抗可能轻度增加心血管不良事件风险，因此用药前需评估心血管风险，合并严重心血管疾病者不推荐使用；不良反应主要为注射部位轻度反应，多可自行缓解。四、治疗监测与随访规范规范的监测随访是保障抗骨松治疗疗效、及时发现不良反应的核心环节，所有启动抗骨松治疗的患者均需建立长期随访机制。（一）监测指标1.骨转换标志物（BTMs）：BTMs可反映整体骨转换水平，可在用药后1~3个月即可观察到药物疗效，早于BMD变化，是评估早期疗效的核心指标。推荐基线检测Ⅰ型前胶原N端前肽（P1NP，骨形成标志物）和Ⅰ型胶原C端交联肽（CTX，骨吸收标志物），用药后3~6个月复查，根据变化调整治疗：对于骨吸收抑制剂，CTX下降幅度超过基线的25%~40%提示治疗有效；对于骨形成促进剂，P1NP升高超过基线20%提示治疗有效。若BTMs未达到有效变化，提示治疗反应不佳，需要调整用药方案。2.骨密度：推荐每1~2年复查一次腰椎和双侧髋部BMD，评估长期疗效，每次复查尽量选择同一台设备、同一测量者，减少测量误差。若随访过程中发现BMD下降超过最小有意义变化值（LSC，腰椎为3%~4%，髋部为4%~6%），提示骨量丢失，治疗无效，需要调整方案。3.安全性监测：用药期间需定期监测血钙、血磷、肝肾功能，对于使用维生素D、钙剂的患者，每年监测一次；双膦酸盐、特立帕肽治疗患者每6个月监测一次；用药前常规进行口腔检查，双膦酸盐使用期间避免侵入性牙科操作，若出现牙痛、牙龈肿胀需及时就诊排查下颌骨坏死。4.**骨折事件监测：每次随访需要询问患者有无新发骨痛、外伤史，若出现新发的腰背疼痛、身高缩短超过2cm、脊柱畸形，需要及时进行胸腰椎影像学检查（X线或MRI），明确是否存在新发椎体骨折。（二）随访频率启动治疗后，前12个月每3个月随访一次，评估治疗依从性、不良反应、BTMs变化，指导患者坚持规范用药；之后每6~12个月随访一次，每次随访评估疗效，调整治疗方案。五、特殊人群治疗（一）老年性骨质疏松症（年龄≥70岁）老年性骨质疏松症多合并维生素D缺乏、钙摄入不足、肾功能减退，因此基础治疗需优先选择活性维生素D，不推荐大剂量普通维生素D补充，每日钙总摄入量控制在1000~1200mg，避免超过2000mg。药物选择方面，对于高骨折风险人群，优先选择静脉唑来膦酸或特立帕肽、罗莫珠单抗，提高用药依从性，避免口服药物的胃肠道不良反应和食管风险；同时需加强防跌倒干预，积极治疗基础疾病，降低跌倒和骨折风险。（二）糖皮质激素诱发的骨质疏松症（GIOP）若患者长期使用糖皮质激素（每日泼尼松剂量≥5mg，疗程超过3个月），无论BMD水平如何，均需启动抗骨松治疗，首选双膦酸盐，可显著降低骨折风险，对于高骨折风险也可选择特立帕肽，同时需规范补充钙剂和维生素D，尽量减少糖皮质激素用量，降低骨量丢失。（三）肾功能不全患者肌酐清除率30~35ml/min的轻中度肾功能不全患者，避免使用双膦酸盐，可选择雷洛昔芬、降钙素，或特立帕肽，基础治疗选择活性维生素D，无需调整剂量；肌酐清除率＜30ml/min的重度肾功能不全患者，禁用双膦酸盐，推荐选择特立帕肽，需根据肾功能调整剂量，密切监测血钙。六、治疗原则与方案调整规范（一）分层治疗原则1.低骨折风险：仅给予基础治疗（钙剂+维生素D+生活方式干预），每年随访监测BMD即可。2.中骨折风险：一线选择双膦酸盐类药物，联合基础治疗。3.高骨折风险（T值＜-3.