肾小球疾病免疫抑制治疗指南2023

肾小球疾病免疫抑制治疗指南2023一、免疫抑制治疗总则（一）治疗目标肾小球疾病免疫抑制治疗的核心目标是：完全或部分缓解蛋白尿，保护肾功能，延缓慢性肾脏病（CKD）进展，降低终末期肾病（ESRD）发生风险，同时最小化治疗相关不良反应，改善患者长期生存质量。根据2023年KDIGO肾小球肾炎全球预后实践指南更新数据，经规范免疫抑制治疗后，原发性肾病综合征患者的10年ESRD发生率可从38%降至12%，IgA肾病患者肾功能进展风险降低45%以上。（二）治疗前评估启动免疫抑制治疗前必须完成全面风险分层评估，避免过度治疗或治疗不足：1.病理损伤评估：所有肾小球疾病均推荐行肾活检病理检查明确分型，对于年龄≥65岁、存在明显肾纤维化（间质纤维化/肾小管萎缩比例＞50%）的患者，免疫抑制治疗获益显著降低，应谨慎选择方案。2.基础疾病与感染风险评估：常规筛查乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）、结核分枝杆菌，以及巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）；活动性感染（包括潜伏结核激活风险＞5%者）需先控制感染再启动免疫抑制。糖尿病控制不佳（空腹血糖＞10mmol/L）、活动性消化道溃疡、严重心功能不全（NYHA分级≥Ⅲ级）患者，需调整基础疾病状态后选择低强度方案。3.疫苗接种推荐：启动免疫抑制治疗前4~6周完成灭活疫苗接种，包括新冠疫苗、流感疫苗、肺炎球菌疫苗、乙肝疫苗；禁止接种减毒活疫苗，治疗期间不推荐接种活疫苗。（三）用药基本原则1.分层治疗：根据疾病分型、病理损伤程度、尿蛋白水平、肾功能分期分层选择方案，低危患者避免过度免疫抑制，高危患者尽早启动强化治疗。2.个体化剂量调整：根据年龄、体重、肝肾功能调整药物剂量，治疗期间定期监测药物血药浓度（如钙调磷酸酶抑制剂）、不良反应，及时调整方案。3.最小有效维持剂量：诱导缓解后逐步减量至最低有效维持剂量，避免长期大剂量使用激素导致的严重不良反应。4.联合用药原则：重度、难治性疾病采用多药联合方案，减少单药大剂量使用的不良反应，提高缓解率。二、原发性肾小球疾病的免疫抑制治疗（一）IgA肾病（IgAN）根据2023年牛津分型MEST-C评分（M:系膜增生，E:内皮增生，S:节段硬化，T:肾小管萎缩/间质纤维化，C:新月体）和临床分层治疗：1.低危组：尿蛋白＜0.5g/24h，eGFR≥60ml/(min·1.73m²)，无高血压，仅需RAS阻断剂（ACEI/ARB）治疗，不推荐免疫抑制，每6个月监测尿蛋白与肾功能即可，10年进展至ESRD风险＜5%。2.中危组：尿蛋白持续0.5~1.0g/24h，eGFR≥60ml/(min·1.73m²)，经3~6个月最优RAS阻断剂治疗后尿蛋白仍未降至0.5g/24h以下，推荐加用糖皮质激素：口服泼尼松0.5mg/kg/d，维持8~12周后缓慢减量，总疗程12~24个月，每日剂量≤10mg维持。研究显示该方案可使47%的患者尿蛋白达标，肾功能进展风险降低28%。不推荐常规使用激素冲击治疗。3.高危组：尿蛋白持续＞1g/24h，经3~6个月最优RAS阻断剂治疗无改善，或MEST-C评分T1/T2、C1/C2，eGFR30~59ml/(min·1.73m²)：方案推荐：优先选择激素联合霉酚酸酯（MMF）：甲泼尼龙冲击治疗0.5g/d静滴，连用3d，后续口服泼尼松0.6~0.8mg/kg/d，8周后缓慢减量至10mg/d维持；MMF起始剂量1.0~1.5g/d，分2次口服，eGFR＜30ml/(min·1.73m²)减量至0.5~1.0g/d，总疗程24~36个月。2023年发表的中国IgA肾病多中心队列研究显示，该方案完全缓解率达56.2%，10年ESRD发生率为14.3%，优于激素单药治疗的38.7%完全缓解率和22.1%的ESRD发生率。替代方案：不耐受MMF者，可选择激素联合他克莫司：他克莫司起始剂量0.05~0.1mg/kg/d，分2次空腹口服，目标血药浓度5~10ng/ml，诱导缓解6个月后缓慢减量至2~5ng/ml维持，总疗程12~24个月，需监测血糖与肾功能。新月体性IgAN（新月体比例＞25%）伴肾功能快速进展者：采用甲泼尼龙冲击0.5~1.0g/d静滴连用3d，后续口服激素联合环磷酰胺（CTX）治疗，CTX累计剂量不超过8g，诱导缓解后转换为MMF或硫唑嘌呤（AZA）维持治疗。4.**增殖性狼疮性肾炎型IgAN？不，IgAN晚期eGFR＜30ml/(min·1.73m²)，且间质纤维化＞50%者，不推荐免疫抑制，仅需支持治疗延缓进展。（二）微小病变性肾病综合征（MCD）MCD对激素敏感，但复发率高达60%~70%，免疫抑制分层方案如下：1.初治MCD：无激素禁忌者，首选泼尼松1mg/kg/d（最大剂量60mg/d）清晨顿服，诱导缓解4~6周，完全缓解后（尿蛋白转阴、血浆白蛋白恢复正常）开始缓慢减量，每2~4周减5mg，至0.5mg/kg/d后延长减量间隔，总疗程6~9个月。该方案完全缓解率可达90%以上，缩短疗程（＜4个月）复发率升高2倍。激素禁忌（如严重糖尿病、活动性消化道出血）者：可选择钙调磷酸酶抑制剂（CNI）：他克莫司0.05~0.1mg/kg/d，目标血药浓度8~12ng/ml，或环孢素A3~5mg/kg/d，目标血药浓度100~150ng/ml，诱导缓解6个月后缓慢减量，总疗程12个月，缓解率约85%。2.反复发作型MCD：指12个月内复发≥2次，或减量过程中复发者，推荐在激素诱导缓解后加用维持用药：首选MMF：0.5~1.0g/d，维持12~24个月，可使复发率从65%降至28%，不良反应低于CTX。替代方案：CNI低剂量维持（他克莫司血药浓度3~5ng/ml）或CTX100mg/d口服，累计剂量≤6g，适用于不耐受MMF者，CTX需监测性腺毒性，年轻有生育需求者谨慎使用。3.激素抵抗型MCD：经足量激素治疗8周尿蛋白仍未缓解，需重新复核病理，排除局灶节段性肾小球硬化（FSGS），治疗推荐CNI联合MMF：他克莫司目标血药浓度5~10ng/ml联合MMF1.0~1.5g/d，完全缓解率约60%，无效者可试用利妥昔单抗（RTX）：375mg/m²每周1次，连用4次，或1000mg静脉输注2次间隔2周，研究显示RTX可使72%的激素抵抗型MCD获得缓解，中位缓解时间达24个月。（三）局灶节段性肾小球硬化（FSGS）FSGS整体预后差，未经治疗者10年ESRD发生率约50%，免疫抑制方案：1.初治原发性FSGS：泼尼松1mg/kg/d（最大60mg/d）顿服，维持4~8周，完全缓解后缓慢减量，总疗程不少于12个月，约20%~30%患者可获得完全缓解。足量激素治疗12周仍未缓解者判定为激素抵抗，需加用免疫抑制剂。2.激素抵抗/依赖型FSGS：首选CNI联合低剂量激素：他克莫司0.1~0.15mg/kg/d，目标血药浓度8~12ng/ml，泼尼松10~20mg/d维持，诱导缓解6个月后，他克莫司缓慢减量至血药浓度3~5ng/ml维持，总疗程18~24个月。2023年Meta分析显示，该方案完全缓解率35%，部分缓解率30%，优于激素联合CTX方案。无效者推荐RTX：1000mg间隔2周给药2次，治疗后3个月评估缓解情况，未缓解可重复给药，RTX可使约40%的难治性FSGS获得部分缓解以上，降低肾功能进展风险32%。循环通透性因子阳性的难治性FSGS，可在RTX基础上联合血浆置换，每周3次，连用2~3周，可提高缓解率。3.继发性FSGS（如肥胖相关性、糖尿病肾病继发）：不推荐免疫抑制治疗，仅需针对病因给予RAS阻断剂、体重控制、血糖管理等支持治疗。（四）膜性肾病（MN）原发性膜性肾病（PMN）约占成人肾病综合征的30%，抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体滴度是分层治疗的核心依据：1.低危组：PLA2R抗体滴度＜20RU/ml，尿蛋白＜3.5g/24h，eGFR正常，无肾病综合征相关并发症（血栓、低蛋白血症），推荐仅给予RAS阻断剂治疗，每1~3个月监测抗体滴度与尿蛋白，约30%患者可自发缓解，不推荐提前免疫抑制。2.中危组：PLA2R抗体滴度20~100RU/ml，尿蛋白3.5~6g/24h，经6个月RAS阻断剂治疗尿蛋白无下降，启动免疫抑制治疗：首选方案为低剂量激素联合CNI：泼尼松0.4~0.5mg/kg/d联合他克莫司0.05~0.1mg/kg/d，目标血药浓度5~10ng/ml，诱导缓解6个月后，激素缓慢减量至5~10mg/d，他克莫司减量至血药浓度3~5ng/ml维持，总疗程12~18个月。2023年NEJM发表的研究显示，该方案12个月完全/部分缓解率达83%，血栓事件发生率仅2.1%，不良反应显著低于激素联合CTX方案。替代方案：激素联合MMF：泼尼松0.5mg/kg/d联合MMF1.5~2.0g/d，适用于不耐受CNI的患者，缓解率约70%。3.高危组：PLA2R抗体滴度＞100RU/ml，尿蛋白＞6g/24h，或已经出现肾功能损害、血栓并发症，推荐：首选方案：RTX联合低剂量激素：1000mgRTX间隔2周输注2次，联合泼尼松0.5mg/kg/d，8周后缓慢减量至10mg/d维持，12个月完全/部分缓解率达86%，PLA2R抗体转阴率约78%，5年肾功能保留率达92%，优于传统的激素联合CTX方案。RTX无明显骨髓抑制、性腺毒性，安全性更优，2023年KDIGO指南将其列为高危PMN的一线方案。替代方案：对于抗体滴度＞200RU/ml的极高危患者，可采用RTX联合他克莫司方案，抗体转阴率可提高15%。4.难治性MN：经RTX和CNI治疗后仍未缓解，可试用抗CD20单抗奥法妥木单抗，或贝利尤单抗，小样本研究显示缓解率约40%~50%。5.继发性膜性肾病（如狼疮性MN、乙肝相关性MN）：乙肝相关性MN首先给予核苷类似物抗病毒治疗，病毒转阴后仍未缓解者可加用低剂量激素联合MMF治疗，避免使用大剂量激素和CTX导致病毒激活。（五）系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）轻度系膜增生伴尿蛋白＜1g/24h者，仅需RAS阻断剂治疗；中度系膜增生伴尿蛋白1~3g/24h，给予激素联合MMF治疗，泼尼松0.5mg/kg/d，MMF1.0~1.5g/d，总疗程12个月；重度系膜增生伴肾病综合征者，按照MCD方案治疗。三、继发性肾小球疾病的免疫抑制治疗（一）狼疮性肾炎（LN）2023年中国狼疮性肾炎诊疗指南推荐，根据病理分型分层治疗，所有患者均需在诱导缓解后维持治疗，减少复发：1.Ⅰ型/Ⅱ型LN：Ⅰ型LN尿蛋白正常者无需免疫抑制，仅需羟氯喹基础治疗；Ⅱ型LN尿蛋白＜1g/24h者，给予羟氯喹联合小剂量泼尼松（5~10mg/d）；尿蛋白＞1g/24h者，加用MMF1.0~1.5g/d，总疗程12~24个月。2.Ⅲ型/Ⅳ型LN（增殖性LN）：诱导治疗：首选方案：激素冲击联合MMF：甲泼尼龙0.5~1.0g/d静滴连用3d，后续口服泼尼松0.6~1mg/kg/d，4周后缓慢减量至10mg/d维持；MMF起始剂量1.5~2.0g/d，分2次口服，诱导疗程6个月。该方案6个月完全缓解率达65%，优于CTX诱导的50%，感染发生率降低18%。替代方案：CTX静脉冲击疗法：0.5~1.0g/m²体表面积，每月1次，连用6次，联合激素，适用于经济条件受限或不耐受MMF者，CTX累计剂量不超过8g，诱导缓解后转换为MMF维持。高危增殖性LN（eGFR＜30ml/(min·1.73m²)、新月体比例＞50%）：推荐诱导治疗加用RTX1000mg间隔2周2次，可提高缓解率15%。维持治疗：诱导缓解后MMF0.5~1.0g/d联合泼尼松5~10mg/d维持，总疗程至少36个月，复发风险可降低40%。不耐受MMF者可选择AZA1~2mg/kg/d维持。3.Ⅴ型LN（膜性狼疮性肾炎）：尿蛋白＜3.5g/24h者，给予羟氯喹+RAS阻断剂+小剂量激素；尿蛋白＞3.5g/24h者，推荐激素联合MMF方案，或RTX联合低剂量激素，缓解率约75%，不推荐单用CNI治疗。4.Ⅴ+Ⅲ/Ⅴ+Ⅳ型LN：按照增殖性LN方案诱导治疗，联合MMF维持。5.难治性/复发性LN：经标准诱导治疗未缓解，或1年复发≥2次者，推荐RTX治疗，或钙调磷酸酶抑制剂联合MMF，也可选用贝利尤单抗，研究显示贝利尤单抗联合标准方案可使LN复发风险降低30%。（二）ANCA相关性血管炎肾损害（AAV）AAV肾损害进展快，未经治疗者1年ESRD发生率达80%，尽早启动免疫抑制是改善预后的关键：1.诱导缓解：非重症AAV（eGFR＞15ml/(min·1.73m²)，无肺出血）：首选糖皮质激素联合RTX：甲泼尼龙冲击0.5g/d连用3d，后续口服泼尼松1mg/kg/d，逐步减量；RTX375mg/m²每周1次连用4次，或1000mg间隔2周2次。2023年Meta分析显示，RTX诱导缓解率达90%，12个月复发率12%，优于CTX诱导的80%缓解率和22%复发率，成为一线诱导方案。替代方案：CTX口服2mg/kg/d或静脉冲击0.5~1g/m²每2~3周1次，累计剂量6~9g，联合激素，适用于不能耐受RTX的患者。重症AAV（eGFR＜15ml/(min·1.73m²)、合并肺出血）：在激素+RTX/CTX基础上，联合血浆置换，每天或隔天1次，连用5~7次，可使肺出血死亡率降低50%，肾功能恢复率提高28%。2.维持缓解：诱导缓解后，低剂量泼尼松（5~10mg/d）维持，复发风险高的患者推荐RTX500mg每6个月维持1次，连用2~3年，复发率降至10%以下，优于AZA维持的25%复发率。对于PR3-ANCA阳性患者，推荐RTX维持治疗至少3年，MPO-ANCA阳性者维持至少2年。3.AAV维持透析患者：若仍存在活动性血管炎，仍推荐给予低剂量RTX联合激素治疗，约30%患者可恢复肾功能脱离透析。（三）过敏性紫癜性肾炎（HSPN）HSPN免疫抑制分层治疗：1.孤立性血尿或尿蛋白＜0.5g/24h：无需免疫抑制，仅需对症治疗，定期监测；2.尿蛋白0.5~1g/24h：给予RAS阻断剂，尿蛋白持续不下降者加用小剂量激素（泼尼松0.5mg/kg/d），疗程3~6个月；3.尿蛋白＞1g/24h或病理Ⅱb级以上：激素联合MMF：泼尼松1mg/kg/d，4周后减量，MMF1.0~1.5g/d，总疗程6~12个月，完全缓解率约80%；4.新月体型HSPN（新月体比例＞25%）伴肾功能快速进展：甲泼尼龙冲击治疗后，激素联合CTX治疗，累计剂量6~8g，后续转换为MMF维持。四、特殊人群的免疫抑制治疗（一）老年肾小球疾病患者（年龄≥65岁）老年患者免疫功能低下，感染发生率是年轻患者的2~3倍，治疗原则：降低药物起始剂量，缩短大剂量激素疗程，优先选择不良反应小的方案：1.激素起始剂量不超过0.8mg/kg/d，大剂量激素诱导不超过4~6周，尽早减至10mg/d以下维持；2.优先选择RTX、MMF方案，CTX累计剂量不超过6g，避免长期使用CTX导致骨髓抑制和感染；3.CNI目标血药浓度比年轻患者降低20%~30%，他克莫司目标血药浓度4~8ng/ml，密切监测血糖、肾功能；4.常规预防卡氏肺孢子菌肺炎（PCP），推荐复方磺胺甲恶唑半量每日口服，或每周3次给药，至免疫抑制减量停药后3个月停用。（二）育龄期与妊娠患者1.计划妊娠的患者，需提前6个月调整免疫抑制方案，停用CTX、MMF、ACEI/ARB、CNI（妊娠前3个月至分娩不推荐CNI），转换为AZA或小剂量激素，控制疾病活动6个月以上再计划妊娠；2.妊娠期间出现LN或肾小球疾病复发，可使用泼尼松（通过胎盘灭活，对胎儿影响小）、AZA治疗，禁用CTX、MMF、RTX、CNI；3.产后可恢复原方案免疫抑制治疗，RTX治疗后建议避孕12个月，MMF治疗期间严格避孕。（三）合并HBV/HCV感染患者1.HBV感染：HBV-DNA阳性患者，无论病毒滴度，启动免疫抑制治疗前均先给予恩替卡韦/替诺福韦抗病毒治疗，待病毒转阴后再启动免疫抑制，治疗期间定期监测HBV-DNA；HBsAg阳性、HBV-D