生物制品装量检查指南（试行）

生物制品装量检查指南（试行）1适用范围本指南适用于中华人民共和国境内上市的生物制品（含疫苗、抗毒素、抗血清、血液制品、重组蛋白制品、单抗制品、细胞因子类制品、微生态活菌制剂、体外诊断试剂中属于生物制品管理的品类）的原液、半成品、成品的装量检查，覆盖液态、冻干、预充式、大容量注射剂、雾化吸入剂、外用凝胶等全剂型，涵盖生产过程中控、出厂检验、上市后监督抽检全场景。本指南为技术指导性文件，未尽事宜按《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）、《药品生产质量管理规范（2010年修订）》生物制品附录及国家药品监督管理局相关规定执行。2规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件；凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。《中国药典》2025年版三部、四部《药品生产质量管理规范（2010年修订）》《生物制品生产检定用菌毒种管理规程》《医疗废物管理条例》《药品抽样原则及程序》（国药监药管〔2023〕30号）3术语和定义3.1装量：指单剂量或多剂量容器内包含的生物制品的有效量，液态制品以体积（单位：ml）计，冻干/固态生物制品以重量（单位：g/mg）计。3.2标示装量：指生物制品标签、说明书及质量标准中明确标注的单容器装量，是法定判定依据。3.3装量差异：指单容器内容物重量与同批次供试品平均装量的偏差百分比，为冻干生物制品装量合规性的判定指标之一。3.4死体积：指预充式注射剂针头、卡式试剂容器内壁等部位在使用过程中无法完全排出的内容物体积，企业内控装量需覆盖死体积损耗。3.5复溶：指冻干生物制品加入规定量的稀释剂后，经振摇或静置完全分散为均一液态的过程。4检查前准备4.1人员要求所有参与装量检查的人员需经过《中国药典》装量检查法、生物安全操作规范、对应品类生物制品特性的专项培训，经理论+实操考核合格后方可上岗。涉及高致病性病原微生物类生物制品（如炭疽疫苗、出血热疫苗等）检查的人员，需取得对应生物安全等级操作资质，且完成相关疫苗免疫程序。检查过程中需双人操作，一人操作一人复核，避免操作误差。4.2环境要求4.2.1洁净度要求：无菌生物制品的装量取样及检查需在符合GMP要求的B级背景下A级洁净区（或同级生物安全柜）内操作，非无菌生物制品需在D级及以上洁净区操作，避免样品污染。4.2.2温湿度要求：检查环境温度需控制在20℃±2℃，相对湿度控制在45%-65%；需冷藏/冷冻储存的生物制品，检查过程中脱离规定储存条件的时长不得超过30分钟，避免产品活性降解。冻干生物制品装量差异检查环境相对湿度需≤45%，避免内容物吸潮增重导致数据偏差。4.2.3生物安全要求：涉及减毒活疫苗、活菌制剂、活病毒载体类制品的检查，需在二级及以上生物安全实验室（BSL-2及以上）内操作，配备应急消毒物资。4.3设备与器具要求所有计量器具需经法定计量部门校准合格，且在有效期内，校准偏差需满足检测精度要求：4.3.1天平：测定装量≤1ml的样品需采用分度值0.1mg的万分之一级分析天平；1ml<装量≤10ml的样品采用分度值1mg的千分之一级分析天平；装量>10ml的样品采用分度值10mg的百分之一级天平。天平使用前需进行水平校验及砝码校准，误差不得超过±0.1%。4.3.2容量器具：移液管、量筒、容量瓶需采用A级精度产品，量程需与待测样品标示装量匹配，最大量程不得超过标示装量的2倍。例如测定0.5ml规格样品采用1ml分度吸量管，测定100ml规格样品采用100ml量入式量筒。4.3.3辅助器具：安瓿割瓶器、一次性无菌注射器（无硅化处理，避免吸附制品）、聚四氟乙烯刮棒、比重瓶、温湿度计、生物安全柜、高压灭菌锅等器具需提前消毒、干燥备用，无残留水分或杂质。4.4样品要求4.4.1抽样：需按照《药品抽样原则及程序》抽取具有代表性的样品，避免抽取漏液、瓶盖松动、标签破损的异常样品。法定检查抽样量执行《中国药典》规定：标示装量≤2ml的抽样5支（瓶）；2ml<标示装量≤50ml的抽样3支（瓶）；标示装量>50ml的抽样3瓶。批量≥10万支的大规模生产批次，可在法定抽样量基础上增加1倍抽样量，提升结果代表性。生产过程中控抽样量可由企业根据质量控制需求自行设定，但不得低于法定抽样量的50%。4.4.2样品信息登记：需完整记录样品名称、批号、规格、标示装量、批量、生产日期、生产企业、抽样日期、抽样人、储存条件等信息，可追溯性满足GMP要求。5分剂型装量检查操作规范5.1液态生物制品装量检查液态生物制品包括注射液、口服液、雾化吸入液、诊断试剂液态组分等，可采用容量法或重量法检查，小容量（≤2ml）或高黏度（≥2mPa·s）制品优先采用重量法，大容量（>10ml）制品优先采用容量法。5.1.1容量法操作步骤①取待检样品，室温放置至温度达到20℃±2℃，混悬型制品（如铝佐剂疫苗）需上下倒置摇匀至少10次，确保无分层、沉淀；含气泡的样品需静置至气泡完全消失。②开启容器：安瓿采用砂轮划痕后消毒掰开，避免玻璃碎屑落入容器内或液体溅出；西林瓶去除铝盖、胶塞时避免内容物溢出。③转移内容物：将容器内液体全部转移至匹配量程的干燥量入式容量器具内，黏度≥2mPa·s的制品需将容器倒置30分钟，用聚四氟乙烯刮棒刮取内壁残留的黏稠液体，全部转移至容量器具内。④读数：待容量器具内液体凹液面稳定后，平视读取体积数值，精确至最小分度值的1/10。⑤温度校正：若检查环境温度偏离20℃±2℃，需按水溶液体积膨胀系数2.1×10^-4/℃进行校正，校正公式为：V₂₀=Vₜ×[1-0.00021×(t-20)]，其中V₂₀为20℃下的标准装量，Vₜ为t℃下测得的体积，t为检查时的环境温度。5.1.2重量法操作步骤①提前测定同批次待检制品20℃下的密度：采用比重瓶法测定3份平行样，取平均值作为该批次制品的密度值，精确至0.0001g/ml。②取待检样品，擦净外壁，精密称定整瓶（含容器、胶塞、铝盖）重量，记为W₁。③按5.1.1第②-③步要求转移全部内容物，用纯化水清洗容器内壁3次，清洗液全部收集后弃去，将空容器（含胶塞、铝盖）置于60℃鼓风干燥箱内干燥2小时，取出置于干燥器内冷却至室温，精密称定空重，记为W₂。④单瓶内容物重量为W₁-W₂，除以该批次密度即可得到装量体积，精确至0.001ml。5.1.3结果判定：每支（瓶）样品的装量不得低于标示装量；若初检出现1支（瓶）不合格，需从同批次剩余样品中加倍抽样复验，复验所有样品全部符合规定则判定为合格，复验仍有1支（瓶）及以上不合格则判定为不合格。5.2冻干生物制品装量检查冻干生物制品需同时检查装量差异及复溶后装量，两项均符合规定方可判定为合格。5.2.1装量差异检查操作步骤①取待检样品，去除标签、铝盖，擦净外壁，精密称定整瓶（含西林瓶、胶塞）重量，记为W₁。②开启胶塞，避免内容物飞溅损失，倾出全部内容物，用无水乙醇清洗西林瓶内壁及胶塞3次，将清洗后的西林瓶、胶塞置于60℃鼓风干燥箱内干燥2小时，取出置于干燥器内冷却至室温，精密称定空重，记为W₂。③单瓶内容物重量为W₁-W₂，计算所有待检样品的平均装量，记为W平均。④单瓶装量差异计算公式为：[(W单瓶-W平均)/W平均]×100%。⑤装量差异限度执行《中国药典》2025年版三部规定：标示装量≤0.05g的，限度为±15%；0.05g<标示装量≤0.15g的，限度为±10%；0.15g<标示装量≤0.5g的，限度为±7%；标示装量>0.5g的，限度为±5%。5.2.2复溶后装量检查操作步骤①取待检样品，按说明书规定的量加入指定稀释剂，沿瓶壁缓慢注入避免产生泡沫，静置至规定的复溶时间（普通制品≤2分钟，难溶单抗制品≤5分钟），振摇至完全溶解，无结块、不溶物。②按5.1液态生物制品装量检查法操作，测定复溶后的总装量。③结果判定：每瓶复溶后装量不得低于标示装量。5.2.3复验规则：初检装量差异或复溶后装量不合格的，加倍抽样复验，复验全部符合规定则判定为合格，否则判定为不合格。5.3预充式/笔式注射剂装量检查预充式注射剂、笔式注射剂、卡式试剂等预装剂型的装量检查优先采用重量法，需覆盖针头、容器内壁的死体积残留。5.3.1操作步骤①提前测定同批次制品的密度，方法同5.1.2第①步。②取待检样品，擦净外壁（含护帽、针头、推杆），精密称定整支重量，记为W₁。③去除护帽，缓慢推动推杆至最底部，将所有内容物全部排出，用干燥压缩空气吹扫针头内壁至少3次，将针头内残留的液体全部吹出，护帽内残留的液体用聚四氟乙烯刮棒刮出，全部计入内容物总量。④擦净空预充针（含护帽、针头、推杆）外壁，精密称定空重，记为W₂。⑤单支装量体积为(W₁-W₂)/密度，精确至0.001ml。5.3.2结果判定：每支装量不得低于标示装量，企业内控装量需额外覆盖针头死体积（常规注射针死体积为0.03-0.08ml），避免临床使用时实际给药量不足。5.4大容量生物注射剂装量检查标示装量≥50ml的大容量注射剂（如静注人免疫球蛋白、人血白蛋白、单抗静脉输注液等）采用容量法检查。5.4.1操作步骤①取待检样品，倒置15分钟，使瓶壁、胶塞处的残留液体全部流下，摇匀后开启容器。②将全部内容物转移至匹配量程的干燥量入式量筒内，静置至凹液面稳定，平视读取体积，精确至1ml。③温度校正方法同5.1.1第⑤步。5.4.2结果判定：每瓶装量不得低于标示装量，初检不合格的加倍抽样复验，规则同5.1.3。6偏差处理与质量追溯6.1偏差判定装量检查过程中出现以下情况之一的，判定为偏差：①初检1支及以上样品装量不符合法定标准；②操作过程中出现液体溅出、容器破碎、样品污染等操作失误；③计量器具校准过期、环境参数不符合要求；④同批次样品装量RSD≥5%（非分层类制品）。6.2偏差调查出现偏差后需第一时间暂停检查，启动偏差调查流程：①核实操作过程是否符合规程，复核人员确认操作动作是否规范；②核查计量器具校准证书、环境温湿度记录、样品储存记录，确认是否为设备或环境因素导致；③检查剩余同批次样品是否存在漏液、灌装异常等外观缺陷，必要时调取生产灌装记录核查灌装参数。6.3偏差处置若偏差为操作失误、设备或环境因素导致的，该次检查结果无效，重新抽取同批次样品开展检查；若偏差为产品本身质量问题导致的，需加倍抽样复验，复验不合格的判定为批次不合格，同步上报药品监管部门，启动产品追溯流程，排查同品种、同生产线其他批次的装量合规性。6.4复验要求复验样品需从同批次未抽样的独立包装单元中抽取，不得采用初检剩余的已开启样品，复验过程需由更高资质的检验人员操作，复核人员为质量部门负责人。7生物安全与废弃物处置7.1操作防护涉及活病原微生物类生物制品的装量检查，操作人员需穿戴三级防护用品（N95口罩、护目镜、连体防护服、双层手套、鞋套），所有操作在生物安全柜内进行，禁止裸手接触样品。操作过程中发生样品溅漏的，立即用1%次氯酸钠溶液或75%乙醇覆盖消毒30分钟，按生物安全应急预案处置，同步上报生物安全负责人。7.2废弃物处置检查后的所有剩余样品、接触过样品的器具（注射器、安瓿、移液管等）均按感染性医疗废物处置，采用121℃、103kPa高压灭菌30分钟后，交由具备资质的医疗废物处置单位集中处理。废弃物处置记录需保存至少5年，可追溯。8记录与报告管理8.1记录要求装量检查过程需实时、如实记录，不得事后补记、涂改，确需修改的需采用划改方式，标注修改日期、修改人签字，确保原记录清晰可辨。记录内容包括：样品基本信息、环境参数（温湿度、洁净度、生物安全等级）、设备校准信息、操作过程、每支样品的原始检测数据、平均值、偏差情况及处置过程、结果判定、检查人及复核人签字、检查日期。8.2报告要求检查报告需与原始记录一致，内容包括：样品信息、检验依据、检验方法、检验结果、结论（合格/不合格）、检验机构盖章、签发人签字。检验记录及报告需保存至产品有效期后1年，无有效期的产品需保存至少5年，满足药品追溯及监管检查要求。9内控标准与操作注意事项9.1内控标准鼓励生产企业制定高于法定标准的内控装量标准，其中小容量注射剂内控装量需比标示装量高0.03-0.1ml，大容量注射剂内控装量需比标示装量高1%-2%，覆盖运输、储存、使用过程中的损耗。9.2操作注