慢性乙型肝炎防治指南2024

慢性乙型肝炎防治指南2024一、流行病学与疾病负担据世界卫生组织2023年估算，全球约有2.96亿慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，每年约82万人死于HBV感染相关的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。我国当前约有7000万例慢性HBV感染者，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者约2000万~3000万例。通过新生儿乙型肝炎疫苗为主的综合预防策略推广，我国5岁以下儿童HBV表面抗原（HBsAg）流行率已降至0.32%，提前实现世界卫生组织提出的<1%的防控目标，但整体疾病负担仍居全球首位，约占全球总感染人数的25%，每年新发HBV感染约5万例，每年约30万人死于HBV相关肝硬化、HCC等终末期肝病。HBV主要经血（不安全注射、锐器暴露等）、母婴垂直传播和性接触传播，我国经母婴传播占新发感染的90%以上，经不安全输血、注射吸毒传播占比已降至5%以下，不规范的侵入性医疗操作、文身、打耳洞等有创操作成为新发感染的重要潜在途径。成人感染HBV后慢性化概率约为5%~10%，婴幼儿时期感染慢性化概率可达90%以上，因此母婴阻断是当前我国防控HBV传播的核心环节。二、预防策略（一）一级预防：疫苗接种乙型肝炎疫苗接种是预防HBV感染最经济有效的手段，全程接种后抗体保护率可达90%以上，保护效力可维持20年以上，免疫功能正常人群接种后无需常规监测抗-HBs。1.新生儿接种：所有新生儿应在出生后12小时内（优先24小时内）接种首针10μg重组酵母乙型肝炎疫苗，同时在不同部位注射100IU乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），完成0、1、6月龄全程接种。对于HBsAg阳性母亲分娩的新生儿，即使采取主动+被动联合免疫，仍有5%~10%发生母婴传播，因此需在完成全程接种后1~6月龄（即7~12月龄）检测HBsAg和抗-HBs，明确阻断效果；HBsAg阴性母亲分娩的新生儿，完成全程接种后无需常规检测。2.高危人群补种：高危人群包括HBsAg阳性者的家庭成员、医务人员、经常接触血液的人员、免疫功能低下者、静脉注射吸毒者、多个性伴侣者、接受血液透析者、准备接受器官/造血干细胞移植者、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者，建议对上述人群中抗-HBs<10mIU/ml者进行全程补种，全程补种采用0、1、6月龄方案，可选择10μg或20μg重组酵母疫苗。对于血液透析患者，建议每6~12个月监测抗-HBs，当抗-HBs<10mIU/ml时给予加强接种。（二）二级预防：传播阻断1.母婴传播阻断：对所有妊娠女性尽早筛查HBsAg，筛查阳性者进一步检测HBVDNA定量、肝功能、肝脏超声：对于HBVDNA≥2×10^5IU/ml的妊娠女性，推荐在妊娠24~28周开始口服替诺福韦艾拉酚胺（TAF）或富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）抗病毒治疗，分娩后1~3个月可停药，停药后每1~3个月监测肝功能和HBVDNA，直至停药后6个月；对于HBVDNA<2×10^5IU/ml的妊娠女性，暂不推荐抗病毒预防，但需全程监测肝功能，若出现肝炎活动再启动治疗。所有HBsAg阳性母亲分娩的新生儿，无论母亲是否接受抗病毒治疗，均需完成主动+被动联合免疫，妊娠期间不推荐通过剖宫产降低母婴传播风险，产后可正常母乳喂养，即使母亲接受核苷类似物（NA）治疗，母乳喂养也并非禁忌。2.血液与性传播阻断：推广安全注射，严格消毒侵入性操作器械，避免共用剃须刀、牙刷等个人用品；对HBsAg阳性者的性伴侣，若抗-HBs阴性需及时接种乙型肝炎疫苗，推荐性生活中正确使用安全套，多个性伴侣者需定期筛查HBV感染标志物。（三）暴露后预防发生HBV暴露后，需根据暴露者的免疫状态及时处理：①若暴露者已完成全程乙型肝炎疫苗接种且抗-HBs≥10mIU/ml，无需特殊处理；②若抗-HBs<10mIU/ml或未完成全程接种，需立即注射100~200IUHBIG，同时按程序补种乙型肝炎疫苗；③若未接种过疫苗，需立即注射HBIG，后续完成全程疫苗接种。三、诊断与分期慢性HBV感染的定义为HBsAg阳性持续超过6个月，根据疾病进展分为五个临床分期，各分期可相互转换：1.慢性HBV携带状态（免疫耐受期）：HBsAg阳性，HBeAg阳性，HBVDNA>2×10^6IU/ml，谷丙转氨酶（ALT）持续正常（连续3次检测，间隔至少3个月），肝脏组织学无明显炎症坏死或纤维化（G<2，S<2），多发生于围生期/婴幼儿期感染人群，疾病进展风险低，但需定期监测。2.HBeAg阳性慢性乙型肝炎（免疫清除期）：HBsAg阳性，HBeAg阳性，HBVDNA≥2×10^4IU/ml，ALT持续或反复升高，或肝脏组织学存在明显炎症坏死（G≥2）和/或纤维化（S≥2），此期病毒复制活跃，肝炎活动，疾病进展风险显著升高。3.非活动HBsAg携带状态（免疫控制期）：HBsAg阳性，HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBVDNA<2000IU/ml，ALT持续正常，肝脏组织学炎症坏死轻微，纤维化程度低，HCC发生风险显著降低，但仍需长期监测。4.HBeAg阴性慢性乙型肝炎（再活动期）：HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，多伴抗-HBe阳性，HBVDNA≥2×10^3IU/ml，ALT持续或反复升高，或肝脏组织学存在明显炎症坏死（G≥2）和/或纤维化（S≥2），多发生于肝硬化基础上，HCC发生风险高，易被漏诊。5.隐匿性HBV感染：HBsAg阴性，血清和/或肝组织中HBVDNA阳性，抗-HBc阳性，部分人群可同时存在抗-HBs，多见于免疫功能低下人群，接受免疫抑制剂治疗或化疗时可出现HBV再激活，HCC发生风险仍高于普通人群。诊断需结合血清学（HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc）、病毒学（HBVDNA定量、基因型）、生化（ALT、AST、胆红素、白蛋白、凝血功能、甲胎蛋白）、影像学（肝脏超声、弹性成像、CT、核磁共振）和组织学检查综合判断，其中肝脏瞬时弹性成像（FibroScan）是无创评估肝纤维化的首选方法，其诊断肝硬化的准确率可达85%以上，对于ALT升高、HBVDNA阳性但FibroScan提示无明显纤维化者，可考虑肝穿刺组织学检查明确病变程度。四、治疗目标与适应症（一）治疗目标慢性乙型肝炎的治疗目标是：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，改善生活质量，延长生存时间；对于部分符合条件的患者，可追求临床治愈（功能性治愈），即停止治疗后仍保持HBsAg阴性（伴或不伴抗-HBs出现）、HBVDNA检测不到、ALT持续正常，可显著降低HCC发生风险。（二）治疗适应症治疗适应症主要基于ALT水平、HBVDNA水平、肝脏病变程度、年龄、家族史和并发症情况综合判断：1.所有血清HBVDNA阳性、ALT持续升高（排除其他原因），且排除其他导致ALT升高的原因者，建议启动抗病毒治疗；2.血清HBVDNA阳性，ALT正常，但存在以下情况之一者，也建议启动抗病毒治疗：①肝脏组织学提示G≥2或S≥2；②无创肝纤维化检查提示明显纤维化（F≥2）；③有肝硬化或HCC家族史，且年龄≥30岁；④ALT持续正常，年龄>30岁，即使无肝脏明显纤维化证据，也可考虑启动治疗；⑤已经出现肝硬化（无论ALT和HBeAg状态）；⑥出现HBV相关肝外表现（如HBV相关肾小球肾炎、血管炎等）。3.对于免疫耐受期患者（ALT持续正常、年轻、肝组织学无明显炎症纤维化），不推荐启动抗病毒治疗，但需每3~6个月监测ALT、HBVDNA、甲胎蛋白和肝脏影像学；年龄>40岁的免疫耐受期患者，建议行肝穿刺或无创肝纤维化评估，若存在明显炎症或纤维化，启动抗病毒治疗。五、抗病毒治疗方案当前抗病毒治疗药物分为两类：核苷类似物（NA）和干扰素-α（IFN-α），优先推荐低耐药屏障、强效抑制病毒的NA作为一线治疗，聚乙二醇干扰素-α（Peg-IFN-α）可用于追求临床治愈的患者。（一）核苷类似物治疗1.一线药物选择：富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）：抗病毒效力强，耐药发生率极低（5年耐药率<1%），价格低廉，但长期使用可能存在肾脏毒性和骨密度下降风险，对于存在基础肾脏疾病、骨质疏松风险的老年患者不推荐优先使用。替诺福韦艾拉酚胺（TAF）：抗病毒效力与TDF相当，肝脏靶向性高，全身暴露量低，肾脏和骨骼安全性显著优于TDF，5年耐药率<1%，是当前优先推荐的一线NA，适用于大部分CHB患者，包括合并肾功能不全、骨病风险的患者。恩替卡韦（ETV）：抗病毒效力强，耐药率低（初治患者5年耐药率约1.2%），安全性良好，也是一线推荐药物，但对于既往拉米夫定耐药的患者，不推荐使用ETV。本指南不推荐拉米夫定、阿德福韦酯作为一线治疗，仅用于特殊情况的挽救治疗。2.治疗监测：NA治疗需要长期用药，治疗初期每1~3个月监测HBVDNA和肝功能，评估病毒应答情况，实现病毒学应答（HBVDNA低于检测下限）后每3~6个月监测一次，每6~12个月监测肝脏弹性成像和甲胎蛋白，筛查HCC。3.耐药管理：对于NA治疗中发生病毒学突破（HBVDNA较治疗最低点升高>1log10IU/ml），首先排除依从性问题，依从性良好者需行耐药基因检测，根据耐药类型选择挽救治疗：ETV耐药者换用TDF或TAF；TDF耐药者加用ETV或换用TAF联合ETV；拉米夫定耐药者换用TDF或TAF。（二）干扰素治疗聚乙二醇干扰素-α（Peg-IFN-α）是干扰素的一线选择，普通干扰素因需每周多次注射、不良反应发生率高，已不推荐优先使用。Peg-IFN-α疗程固定，一般为48周，具有免疫调节作用，适合追求临床治愈、年龄较轻、希望缩短疗程的患者。1.适应症选择：Peg-IFN-α优先推荐用于HBVDNA低水平、HBsAg<1500IU/ml、ALT升高的HBeAg阳性患者，或非活动HBsAg携带状态追求临床治愈的患者，基线HBsAg<1000IU/ml的患者治疗后HBsAg转阴率可达30%~50%。2.疗效预测：治疗12周时评估应答，若HBVDNA下降<2log10IU/ml，或HBsAg仍>20000IU/ml，建议停用Peg-IFN-α，换用NA治疗；若治疗12周HBsAg<1500IU/ml，治疗24周HBsAg<1000IU/ml，提示应答良好，可完成48周疗程，部分患者可延长至72周提高治愈率。3.不良反应管理：Peg-IFN-α常见不良反应包括流感样综合征、骨髓抑制、甲状腺功能异常、自身免疫性疾病、精神异常，治疗前需评估禁忌证（妊娠、未控制的自身免疫病、严重精神疾病、失代偿期肝硬化、未控制的高血压糖尿病），治疗期间每1~2个月监测血常规、甲状腺功能、血糖，评估不良反应，严重不良反应需及时停药。（三）临床治愈策略：联合治疗当前核苷经治患者追求临床治愈，推荐采用“NA联合Peg-IFN-α”的优化策略：对于NA治疗获得HBVDNA低于检测下限、HBsAg<1500IU/ml的患者，加用或换用Peg-IFN-α治疗，可将HBsAg转阴率提高至15%~30%，显著高于单药治疗；对于初治患者，也可采用初始联合方案提高治愈率，适合有强烈治愈意愿的患者。新型抗病毒药物如衣壳抑制剂、HBsAg释放抑制剂、治疗性疫苗等目前处于临床研究阶段，暂不推荐常规临床应用，本指南期待新型药物获批后更新推荐方案。六、特殊人群管理（一）肝硬化患者对于HBVDNA可检测到的肝硬化患者，无论ALT是否升高，均需终身接受NA抗病毒治疗，优先推荐TAF或ETV，失代偿期肝硬化禁用干扰素，失代偿期肝硬化患者需每3个月监测HCC、肝功能和凝血功能，必要时评估肝移植指征，抗病毒治疗可将5年HCC发生风险降低30%~50%，显著改善生存期。（二）免疫抑制治疗/化疗患者所有准备接受免疫抑制剂、化疗、生物制剂治疗的患者，治疗前均需筛查HBsAg和抗-HBc：①HBsAg阳性者，无论HBVDNA和ALT水平如何，均需在治疗前1~2周启动NA预防性抗病毒治疗，直至治疗结束后至少6个月，优先推荐TAF或ETV；②抗-HBc阳性、HBsAg阴性者，治疗期间每1~3个月监测HBVDNA和HBsAg，若出现HBVDNA阳性或HBsAg转阳，立即启动抗病毒治疗；对于接受高强度免疫抑制治疗（如抗CD20单抗、造血干细胞移植）的抗-HBc阳性患者，推荐预防性抗病毒治疗，可显著降低HBV再激活导致的肝衰竭风险。（三）慢性肾功能不全/透析患者优先推荐TAF，TAF无需调整剂量用于eGFR≥15ml/(min·1.73m²)的患者，ETV需要根据eGFR调整剂量，TDF不推荐用于eGFR<60ml/(min·1.73m²)的患者，血液透析患者建议在透析后给药，定期监测肾功能和骨密度。（四）合并HIV感染患者所有合并HIV感染的HBsAg阳性患者，无论CD4+T细胞计数水平，均需尽早启动抗反转录病毒治疗（ART），ART方案中需要包含至少两种对HBV有活性的药物，优先推荐TDF或TAF联合恩曲他滨或拉米夫定，不能停用包含抗HBV活性的药物，避免HBV再激活，对于不符合ART指征的HIV感染者，可选择NA或干扰素抗HBV治疗，密切监测HIV病毒载量。（五）HCC肝移植患者肝移植术前HBVDNA可检测到的患者，术前需尽早启动NA治疗将HBVDNA降至最低水平，术后需要长期使用NA联合低剂量HBIG预防HBV复发，对于术后获得HBsAg阴性的低复发风险患者，可停用HBIG，仅使用NA长期维持，优先推荐TAF或ETV。七、全程管理与监测慢性HBV感染是慢性进展性疾病，需要建立全程分层管理体系：1.未治疗患者的监测：免疫耐受期和非活动携带状态患者，每3~6个月监测肝功能、HBVDNA、甲胎蛋白，每6~12个月监测肝脏超声和肝脏弹性成像，对于年龄>40岁、有肝硬化HCC家族史者，每3~4个月监测一次，必要时行肝穿刺明确病变，及时启动治疗。2.治疗中患者的监测：治疗初始每1~3个月监测ALT和HBVDNA，评估病毒学应答，实现病毒学应答后每3~6个月监测一次，每6个月监测甲胎蛋白、肝脏超声和弹性成像，NA治疗患者每6~12个月监测肾功能、血磷、骨密度（对于老年、有基础骨病患者），Peg-IFN治疗患者每1~2个月监测血常规、甲状腺功能、自身抗体，评估不良反应。3.停药后监测：对于符合停药标准的NA治疗患者：HBeAg阳性患者停药标准为实现HBeAg血清学转换、HBVDNA低于检测下限、ALT复常，再巩固治疗至少3年（延长巩固治疗可降低复发率）仍保持不变，可考虑停药；HBeAg阴性患者停药标准为实现HBsAg转阴、HBVDNA低于检测下限，巩固