风湿免疫病疫苗接种干预指南

风湿免疫病疫苗接种干预指南一、指南制定背景与适用范围风湿免疫病（RheumaticandMusculoskeletalDiseases,RMDs）是一类以免疫系统异常激活、自身抗体产生、多器官组织慢性炎症为核心特征的疾病，涵盖类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（pSS）、系统性硬化症（SSc）、炎性肌病（IIM）、强直性脊柱炎（AS）、银屑病关节炎（PsA）、血管炎、抗磷脂综合征（APS）等200余种亚型。我国现有RMDs患者约2000万，长期免疫抑制治疗是此类患者的核心治疗方案，这也导致患者感染风险较普通人群升高2~10倍，其中流感、肺炎链球菌感染、带状疱疹等疫苗可预防疾病（VPDs）的住院率和病死率分别是健康人群的3.2倍和2.8倍。但RMDs患者的疫苗接种率长期处于较低水平：2023年全国风湿免疫病患者疫苗接种调研数据显示，我国RA患者流感疫苗接种率仅为8.7%，肺炎球菌疫苗接种率为6.2%，带状疱疹疫苗接种率不足3%，远低于同期普通人群23.5%、16.8%、12.1%的接种率。接种率低下的核心原因包括患者对疫苗安全性的担忧、临床医生缺乏统一的接种指导、不同免疫治疗药物对接种时机和效果的影响不明确等。本指南适用于所有确诊的成年RMDs患者、未成年RMDs患者的监护人及临床医护人员，涵盖疫苗接种的风险评估、时机选择、种类推荐、免疫抑制药物的影响调整、不良反应处置等全流程内容，所有推荐意见均基于国内外最新循证医学证据，符合《中华人民共和国疫苗管理法》《中国成人疫苗接种指南》相关要求。二、疫苗接种核心原则（一）风险获益评估优先所有RMDs患者接种疫苗前均需完成“疾病活动度-免疫功能状态-感染风险”三维评估：1.疾病活动度评估：采用对应疾病的标准化评分体系，如RA的DAS28-ESR评分、SLE的SLEDAI-2K评分、AS的BASDAI评分等，明确患者处于疾病稳定期还是活动期。2.免疫功能评估：检测外周血CD3+T细胞计数、CD4+T细胞计数、免疫球蛋白IgG/IgA/IgM水平，评估患者基础体液和细胞免疫功能。接受B细胞清除治疗（如利妥昔单抗）的患者需额外检测外周血CD19+B细胞计数，接受糖皮质激素治疗的患者需评估下丘脑-垂体-肾上腺轴功能。3.感染风险分层：年龄≥65岁、合并慢性阻塞性肺疾病/糖尿病/慢性肾功能不全、过去12个月内有反复呼吸道感染/疱疹病毒感染史、长期接受中高剂量免疫抑制治疗的患者划为高感染风险人群，需优先推荐接种疫苗。（二）疫苗类型选择原则1.优先推荐接种灭活疫苗、重组亚单位疫苗、类毒素疫苗，所有RMDs患者均不推荐接种减毒活疫苗，除非经过严格的免疫功能评估且收益远大于风险。2.免疫功能严重低下（CD4+T细胞计数<200个/μL、IgG<400mg/dL）的患者不推荐接种腺病毒载体疫苗，此类疫苗的免疫原性在免疫抑制人群中尚无足够安全性数据支持。（三）接种时机选择原则1.优先在疾病稳定期接种：RA患者DAS28-ESR<3.2、SLE患者SLEDAI-2K<4且无重要脏器受累、其他RMDs患者临床症状缓解、炎症指标（ESR/CRP）正常至少3个月后方可接种。2.尽可能在免疫抑制治疗启动前完成接种：计划接受生物制剂、靶向合成抗风湿药、大剂量糖皮质激素治疗的患者，优先在治疗前2~4周完成所有需接种疫苗的基础免疫程序，若无法提前接种，需根据药物类型调整接种时机。3.避免在疾病活动期、大剂量激素冲击治疗期、免疫细胞清除治疗后免疫重建期接种疫苗。三、常规疫苗接种具体推荐（一）流感疫苗1.推荐等级：强烈推荐，所有RMDs患者无论年龄、疾病类型，只要无接种禁忌，均需每年接种1次。2.循证证据：2022年《新英格兰医学杂志》发表的多中心队列研究显示，RMDs患者接种灭活流感疫苗后，流感相关住院风险降低64%，全因死亡风险降低49%，且不会导致疾病活动度升高：RA患者接种后疾病复发率与安慰剂组无统计学差异（3.1%vs3.3%），SLE患者接种后SLEDAI评分升高≥2分的发生率仅为2.7%，与未接种人群相当。3.接种方案：优先选择三价或四价灭活流感疫苗（IIV），禁止接种鼻喷减毒活流感疫苗（LAIV）。每年9~11月完成接种，北方地区可延长至12月。6月龄~8岁未接种过流感疫苗的RMDs患儿首次接种需接种2剂，间隔≥4周；8岁以上无论是否接种过，每年仅需接种1剂。4.特殊情况调整：接受利妥昔单抗治疗的患者，建议在B细胞计数恢复（CD19+B细胞≥5个/μL）、IgG≥5g/L后接种，若需在治疗期间接种，优先选择两次利妥昔单抗给药间隔的中点时间，即前一次给药后6个月、下一次给药前至少4周接种，接种后延迟利妥昔单抗给药2~4周。接受甲氨蝶呤治疗的RA患者，接种流感疫苗后可暂停甲氨蝶呤1周，疫苗抗体阳转率可提高19%，且不会增加疾病活动风险。（二）肺炎球菌疫苗1.推荐等级：强烈推荐，所有RMDs患者均需接种。2.循证证据：2023年中华医学会风湿病学分会发布的队列研究显示，RMDs患者接种肺炎球菌疫苗后，侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）发生率降低72%，肺炎相关住院率降低58%，且疾病活动风险无显著升高：随访6个月内，接种组与未接种组的RA复发率分别为4.2%和4.5%，SLE复发率分别为3.8%和4.1%。3.接种方案：未接种过肺炎球菌疫苗的患者，先接种1剂13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13），间隔至少1年后接种1剂23价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）；若已接种过PPSV23，需间隔至少1年再接种PCV13。65岁以上或合并慢性肾功能不全、肺间质纤维化的患者，首次接种PPSV23后5年需复种1剂，PPSV23累计接种不超过3剂。4.特殊情况调整：接受吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素等钙调磷酸酶抑制剂治疗的患者，接种后抗体阳转率较健康人群降低20%~30%，可在完成基础接种后1个月检测肺炎球菌特异性IgG抗体，若抗体滴度<0.35μg/mL，可在医生评估后补种1剂PCV13。（三）带状疱疹疫苗1.推荐等级：强烈推荐，所有年龄≥50岁的RMDs患者、18~49岁接受中高剂量免疫抑制治疗的RMDs患者均需接种。2.循证证据：2021年《柳叶刀·风湿病学》发表的Ⅲ期临床研究显示，重组带状疱疹疫苗（RZV）在接受免疫抑制治疗的RMDs患者中的保护效力为72.3%，在接受生物制剂治疗的患者中保护效力为68.4%，接种后带状疱疹相关神经痛的发生率降低90%以上。接种后仅3.2%的患者出现疾病轻度活动，均无需调整免疫治疗方案。3.接种方案：选择重组带状疱疹疫苗（RZV，非活疫苗），全程接种2剂，间隔2~6个月，禁止接种带状疱疹减毒活疫苗（ZVL）。过去12个月内有带状疱疹发作史的患者，待疱疹完全消退、神经痛缓解后即可接种，可有效降低复发风险。4.特殊情况调整：接受利妥昔单抗治疗的患者，建议在B细胞计数恢复后接种，若无法等待，接种后2个月需检测带状疱疹特异性抗体，若抗体滴度不足，可在医生评估后补种第2剂。接受糖皮质激素治疗的患者，泼尼松剂量≥10mg/天且持续≥4周时，接种RZV的免疫原性降低15%左右，但仍可产生足够保护效力，无需推迟接种。（四）乙肝疫苗1.推荐等级：推荐，所有未感染乙肝病毒、乙肝表面抗体（抗-HBs）阴性的RMDs患者均需接种，尤其是接受生物制剂、免疫抑制剂治疗的患者。2.循证证据：2022年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）数据显示，RMDs患者接受免疫抑制治疗期间乙肝病毒再激活风险为8.3%，其中使用利妥昔单抗的患者再激活风险高达17.2%，接种乙肝疫苗后乙肝病毒再激活风险降低89%。3.接种方案：常规接种3剂，按0、1、6个月程序接种，优先选择高剂量重组乙肝疫苗（60μg/剂），抗体阳转率较常规剂量（20μg/剂）提高27%。接种完成后1~2个月检测抗-HBs水平，抗-HBs≥10mIU/mL视为接种有效，若<10mIU/mL，可加强接种1剂高剂量乙肝疫苗，仍无应答者可按0、1、2个月程序再次接种3剂。抗-HBs阳性的患者每3~5年复查抗-HBs水平，若<10mIU/mL需加强接种1剂。4.特殊情况调整：乙肝表面抗原（HBsAg）阳性的RMDs患者无需接种乙肝疫苗，需在免疫抑制治疗期间全程服用核苷类药物抗病毒预防，定期监测乙肝病毒DNA载量。（五）人乳头瘤病毒（HPV）疫苗1.推荐等级：推荐，9~45岁的女性RMDs患者、9~26岁的男性RMDs患者均需接种，尤其是长期使用糖皮质激素、免疫抑制剂的SLE、APS患者。2.循证证据：2023年《风湿病学年鉴》队列研究显示，SLE患者高危型HPV感染率是健康人群的3.7倍，宫颈癌前病变发生率是健康人群的4.2倍，接种HPV疫苗后高危型HPV感染风险降低62%，且不会导致SLE疾病活动：随访12个月，接种组SLEDAI评分升高≥2分的发生率为3.1%，与未接种组的3.4%无差异。3.接种方案：根据年龄选择二价、四价或九价HPV疫苗，全程接种3剂，按0、2、6个月程序接种。有性生活史的患者接种前无需常规进行HPV检测，即使HPV检测阳性仍可接种，可对未感染的HPV亚型产生保护作用。4.特殊情况调整：合并抗磷脂综合征、有血栓史的患者接种HPV疫苗后，需观察30分钟再离开，若出现下肢肿胀、疼痛、呼吸困难等症状需及时就诊，现有数据显示此类患者接种后血栓事件发生率与未接种人群无差异。（六）破伤风类毒素疫苗1.推荐等级：推荐，所有RMDs患者每10年加强接种1剂破伤风-白喉（Td）疫苗或破伤风-白喉-无细胞百日咳（Tdap）疫苗，若发生污染性创伤，距离上次接种超过5年需临时加强1剂。2.循证证据：2021年世界卫生组织（WHO）数据显示，RMDs患者接种破伤风类毒素疫苗后，抗体阳转率为92%，与健康人群相当，无疾病活动风险升高的证据。3.特殊情况调整：接受利妥昔单抗治疗的患者若发生严重创伤，需同时接种破伤风类毒素疫苗和破伤风免疫球蛋白，以获得即时保护。（七）新冠病毒疫苗1.推荐等级：推荐，所有无接种禁忌的RMDs患者均需按国家接种程序完成基础免疫和加强免疫。2.循证证据：2023年国家疾控中心发布的RMDs人群新冠疫苗接种数据显示，接种灭活新冠疫苗后，RMDs患者重症和死亡风险降低86%，仅2.8%的患者出现轻度疾病活动，无需调整治疗方案。3.接种方案：优先选择灭活新冠疫苗，免疫功能正常的稳定期患者也可选择重组亚单位疫苗。接种时机：接受利妥昔单抗治疗的患者，优先在两次给药间隔的中点接种，接种后延迟利妥昔单抗给药至少4周；接受糖皮质激素冲击治疗（泼尼松≥1mg/kg/天，持续≥1周）的患者，待激素减至泼尼松<10mg/天后再接种。四、不同免疫抑制治疗患者的接种时机调整（一）传统合成抗风湿药（csDMARDs）1.甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹：疾病稳定期可正常接种疫苗，无需停药，接种流感疫苗后可暂停甲氨蝶呤1周以提高抗体应答率。2.吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺：口服维持治疗期可正常接种，接种后无需停药。接受环磷酰胺静脉冲击治疗的患者，优先在两次冲击治疗的间隔期（即前一次冲击后2~3周、下一次冲击前至少1周）接种。（二）生物制剂（bDMARDs）1.TNF-α抑制剂（依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗等）：无需调整用药周期，可在用药间隔期任意时间接种疫苗，接种后无需延迟下次给药。2.IL-17抑制剂（司库奇尤单抗、依奇珠单抗等）、IL-6抑制剂（托珠单抗、司妥昔单抗等）、IL-23抑制剂（乌司奴单抗、古塞奇尤单抗等）：可正常接种，接种后无需调整给药时间。3.共刺激分子抑制剂（阿巴西普）：静脉输注剂型，优先在两次输注的间隔中点（前一次输注后2周、下一次输注前2周）接种；皮下注射剂型，接种前暂停1次给药，接种后1周恢复给药。4.B细胞清除剂（利妥昔单抗、奥法妥木单抗等）：计划启动治疗的患者，优先在治疗前4周完成所有疫苗接种。正在接受治疗的患者，优先在前一次给药后6~9个月、B细胞计数恢复（CD19+≥5个/μL）、下一次给药前至少4周接种。若因疫情等紧急情况需立即接种，可在医生评估后接种，接种后延迟下次利妥昔单抗给药至少4周。5.靶向浆细胞治疗（达雷妥尤单抗、belantamabmafodotin）：优先在治疗前完成接种，治疗期间不建议接种，除非感染风险极高。（三）靶向合成抗风湿药（tsDMARDs）JAK抑制剂（托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼等）：接种前暂停JAK抑制剂1~2天，接种后无不良反应可恢复用药，活疫苗接种前后需暂停JAK抑制剂至少2周。（四）糖皮质激素1.低剂量（泼尼松<10mg/天或等效剂量，持续<4周）：可正常接种疫苗，无需调整激素剂量。2.中高剂量（泼尼松≥10mg/天或等效剂量，持续≥4周）：稳定期可正常接种，若处于激素剂量调整期，待剂量稳定至少2周后接种。3.冲击治疗（泼尼松≥1mg/kg/天，持续≥3天）：冲击治疗结束后至少1个月、激素减至泼尼松<10mg/天后再接种。（五）其他治疗1.静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：接种减毒活疫苗需与IVIG给药间隔至少3~6个月，灭活疫苗、重组疫苗可正常接种，无需间隔。2.造血干细胞移植、CAR-T细胞治疗：治疗后免疫重建完成（通常为治疗后1~2年，CD4+T细胞计数≥200个/μL、IgG≥5g/L）后，重新按程序接种所有常规疫苗，治疗后6个月内不建议接种任何疫苗。五、接种禁忌与暂缓接种情况（一）绝对禁忌1.对疫苗成分或前一剂接种发生严重过敏反应（如过敏性休克、血管神经性水肿、呼吸困难、喉头水肿）的患者。2.未控制的严重癫痫、横贯性脊髓炎、格林巴利综合征等神经系统疾病活动期患者。3.所有减毒活疫苗（包括麻疹-腮腺炎-风疹疫苗、水痘疫苗、带状疱疹减毒活疫苗、鼻喷流感疫苗、口服轮状病毒疫苗、黄热病疫苗等）均为RMDs患者的绝对禁忌，除非经过风湿科和感染科联合评估，患者免疫功能完全正常且暴露风险极高。（二）暂缓接种1.疾病活动期：RA患者DAS28-ESR≥3.2、SLE患者SLEDAI-2K≥4、存在发热、关节肿痛加重、皮疹活动、脏器受累加重等表现，炎症指标ESR/CRP较基线升高≥2倍。2.急性感染期：存在细菌、病毒、真菌等活动性感染，体温≥38.5℃，待感染治愈、体温恢复正常至少1周后接种。3.免疫细胞清除治疗后免疫重建期：利妥昔单抗、环磷酰胺冲击治疗后CD19+B细胞<5个/μL，造血干细胞移植后1年内。4.疫苗相关特殊情况：接种部位存在严重皮肤病变（如活动性银屑病皮疹、硬皮病皮肤溃疡），待皮疹缓解后接种。六、接种后不良反应处置与随访管理（一）常见不良反应处置1.局部不良反应：接种部位红肿、疼痛、硬结，发生率约10%~15%，多在接种后24小时内出现，3~5天可自行缓解，无需特殊处理，红肿范围>5cm或伴有明显疼痛时可予冷敷，避免搔抓、热敷。2.全身不良反应：低热（体温<38.5℃）、乏力、头痛、肌肉酸痛，发生率约5%~8%，多在接种后48小时内出现，持续1~2天可自行缓解，无需用药，多饮水、注意休息即可；体温≥38.5℃时可服用对乙酰氨基酚退热，避免服用大剂量非甾体抗炎药，以免影响疫苗免疫应答。（二）异常不良反应处置1.严重过敏反应：接种后30分钟内出现皮疹、瘙痒、呼吸困难、血压下降、意识模糊等症状，立即予肾上腺素肌注，建立静脉通路，给予糖皮质激素、抗组胺药物治疗，同时呼叫急诊。2.疾病活动相关不良反应：接种后1~2周出现原有症状加重，如关节肿痛加重、皮疹增多、泡沫尿、胸闷气短等，需及时就诊，完善炎症指标、自身抗体、脏器功能评估，轻度活动者可局部用药或短期加用小剂量激素，无需停用基础免疫治疗；中度以上活动者由风湿科医生评估后调整治疗方案。现有数据显示，接种后疾病严重活动的发生率<0.5%，经规范治疗后均可缓解。（三）随访管理1.接种后记录：患者接种后需填写疫苗接种登记卡，记录接种疫苗种类、批号、接种时间、接种前后的疾病活动度、免疫治疗方案，交由风湿科医生纳入慢病管理档案。2.抗体检测：高感染风险患者、接受利妥昔单抗等B细胞清除治疗的患者，接种后1~2个月检测对应疫苗的特异性抗体水平，评估接种效果，抗体滴度不足者可在医生评估后补种。3.长期随访：接种后3个月、6个月随访评估疾病活动度，观察有无迟发不良反应。七、特殊人群接种注意事项（一）未成年RMDs患者1.所有疫苗接种需符合国家未成年人疫苗接种程序，优先在疾病稳定期接种，灭活疫苗的安全性与健康儿童相当，疾病活动风险升高率<2%。2.水痘疫苗、麻疹-腮腺炎-风疹疫苗等减毒活疫苗：若患儿未接受免疫抑制治疗、免疫功能正常，且无接种禁忌，可在风湿科和儿科