HIPPO信号通路在心血管疾病中的研究进展总结2026

HIPPO信号通路在心血管疾病中的研究进展总结2026目前，尽管心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）各类防治策略不断取得进展，但其发病率和死亡率仍呈上升趋势

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。了解CVD发病机制、探寻有效治疗靶点是当下亟需关注的研究方向。当前临床已有多重干预措施，但成熟心肌细胞在出生后不久即出现不可逆的细胞周期停滞，细胞生长转向肥大分化，丧失分裂再生能力

［2］

；心血管病变造成心肌细胞坏死后，心肌组织无法完成内源性功能修复，最终可能进展为心力衰竭，甚至导致死亡。因此，靶向调控心肌细胞再生修复已成为国内外研究热点。HIPPO信号通路是调控器官发育与大小的高度保守通路

［3］

。近年来，该通路因可调控心肌细胞增殖、肥大及死亡过程，在心血管研究领域广受关注。本文综述HIPPO信号通路在CVD发生发展过程中的调控机制与生物学作用，展望未来研究方向，为CVD防治提供新的思路与参考。一、HIPPO信号通路与核心激酶反应HIPPO信号通路是保守的生长调控通路，其命名源自通路核心组分HIPPO蛋白激酶。有关该通路的研究始于1995年果蝇抑癌基因Wts（也称为LATS）的发现，Wts突变可造成机体多组织异常增殖

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。后续研究陆续鉴定出该通路其余关键分子：Sav、Hpo、Mats、Yki、Sd等

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。HIPPO信号通路依靠激酶级联反应发挥功能，自果蝇至哺乳动物进化上高度保守。果蝇Hpo、Sav、Wts、Mats、Yki、Sd蛋白在哺乳动物体内的同源分子依次为哺乳动物不育20样激酶1/2（mammaliansterile20-likekinase1/2，MST1/2）、萨尔瓦多同源蛋白1（salvadorhomolog1，SAV1）、大肿瘤抑制激酶1/2（largetumorsuppressorkinase1/2，LATS1/2）、MOB激酶激活因子1、Yes相关蛋白（Yes-associatedprotein，YAP）/转录共激活因子PDZ结合基序蛋白（transcriptionalco-activatorwithPDZ-Bindingmotif，TAZ）、TEA结构域转录因子（TEAdomaintranscriptionfactor，TEAD）1~4

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。经典HIPPO激酶级联反应模式如下：上游信号激活后，哺乳动物MST1/2结合接头蛋白SAV1形成活性复合物，继而激活下游核心激酶LATS1/2及其辅因子MOB激酶激活因子1；活化的LATS1/2进一步磷酸化效应蛋白YAP/TAZ，一方面阻碍YAP/TAZ核转位，促使其与胞质中14-3-3蛋白结合滞留于胞质，另一方面介导YAP/TAZ经泛素化修饰发生降解

［7,8］

。相反，若上游MST1/2或LATS1/2失活，YAP/TAZ可进入细胞核，结合TEAD家族及其他转录辅因子，启动细胞增殖、存活、迁移相关靶基因表达（图1）

［7,8］

，最终参与心脏等多器官的发育、内环境稳态与损伤再生调控

［7,8,9］

。二、HIPPO信号通路在心血管系统中的调控作用与分子机制HIPPO信号通路在心血管生理稳态维持与病理损伤过程中均可被激活，诱导通路活化的生理性刺激包括细胞间相互作用、各类细胞因子及生长因子

［7，9,10］

；病理性刺激涉及氧化应激（缺血再灌注损伤）、机械应激（压力超负荷）与心肌梗死等组织损伤。其中，YAP是介导心血管调控的核心效应蛋白。1.心肌细胞增殖：YAP作为HIPPO信号通路关键效应蛋白，入核结合转录因子TEAD后，可上调MCM3、MCM6、细胞周期蛋白依赖性激酶1和DNA聚合酶α1等细胞周期基因，进而促进心肌细胞增殖与存活

［11］

。YAP的促增殖活性受HIPPO信号通路上游分子调控，敲除Sav可促进YAP核易位，重启心肌细胞周期并诱导分裂与增殖

［12］

。2.心肌细胞凋亡：YAP基因杂合敲除可升高心肌细胞凋亡水平

［13］

，而心肌特异性过表达YAP能够抑制细胞凋亡，该保护效应可能与ATM/ATR通路介导的DNA损伤反应途径有关

［11］

。HIPPO信号通路上游激酶同样参与心肌细胞凋亡调控，除经典HIPPO级联通路外，MST1还可通过MST1/沉默信息调节蛋白3（silentmatingtypeinformationregulation2homolog3，SIRT3）通路促进心肌细胞凋亡

［14］

。3.心肌肥厚：目前YAP在心肌肥厚中的调控作用尚存争议。Khan等

［11］

的研究证实，YAP可协同激活Wnt/β-连环蛋白通路与ATM激酶/ATR激酶通路介导的DNA损伤反应途径，进而抑制心肌肥厚。另有研究表明，YAP可通过活化Akt通路

［13］

、促进糖酵解

［15］

等途径诱导心肌肥厚。HIPPO信号通路上游激酶MST1、LATS1能够通过抑制YAP活性缓解心肌肥厚

［16］

。除此之外，上游激酶MST2可不依赖下游效应分子YAP，通过调控Raf1/ERK1/2通路发挥促心肌肥厚作用

［17］

。4.心肌纤维化：心肌细胞内YAP可调控半乳糖凝集素-3、CTGF等促纤维化相关基因转录，进而抑制心肌纤维化

［18］

；下调HIPPO信号通路上游激酶MST2

［18］

及接头蛋白SAV1

［12，19］

同样能够改善心肌纤维化。但YAP在心脏成纤维细胞中作用相反，可加重纤维化，其机制为：通过促进心脏成纤维细胞增殖介导心肌纤维化重塑

［20］

，同时介导血小板活化因子/血小板活化因子受体通路发挥促纤维化作用

［21］

，YAP促纤维化的生物学效应受上游激酶LATS1/2调控

［22］

。5.炎症：人脐静脉内皮细胞中，YAP/TAZ可诱导血管炎症

［23］

，上游激酶LATS1通过HIPPO信号通路参与炎症反应调控

［24］

。巨噬细胞内YAP/TAZ同样表现促炎活性，其机制可能与白细胞介素-6水平上调有关

［25］

。6.自噬、去分化与线粒体功能障碍：HIPPO信号通路还参与心肌细胞自噬

［26］

、去分化及线粒体功能的调控，LATS2可拮抗YAP介导的心肌细胞去分化

［27,28］

；YAP表达缺失可诱发线粒体损伤与功能异常

［18］

，而抑制上游激酶MST1能够逆转该病理改变

［29］

。三、HIPPO信号通路与CVD目前，多项研究围绕HIPPO信号通路在心肌梗死、心律失常、心肌病、心力衰竭等各类CVD中的作用开展，通过靶向调控该通路，以期实现修复受损心肌、改善疾病预后、提高患者生存率的治疗效果］

。1.心肌梗死：Leach等

［19］

的研究显示，敲除HIPPO信号通路组分Sav可诱导心肌细胞增殖、存活相关修复性基因程序，从而促进梗死瘢痕周边新生血管形成、抑制心肌纤维化并优化心脏泵血功能。Liu等

［12］

在心肌梗死猪模型梗死边缘区局部敲除Sav基因，得到了一致的实验结论。过表达YAP可通过抑制心肌细胞损伤、肥厚与凋亡，在缺血再灌注损伤中发挥心脏保护效应

［11］

。另有研究证实，HIPPO信号通路还可下调自噬相关蛋白表达、减少自噬体生成，以此拮抗缺血再灌注损伤，为缺血心肌的防护提供新的研究思路

［26］

。Han等

［33］

在纤维化人成纤维细胞中筛选得到702条与HIPPO等通路相关的差异表达长链非编码RNA，证实HIPPO信号通路可能参与成纤维细胞介导的心肌纤维化过程。动物实验进一步证实，小鼠心肌梗死后心脏成纤维细胞内YAP的表达上调与功能激活，直接驱动心肌纤维化进程

［21］

。由此可见，YAP可能是心脏再生与纤维化发展的关键因素。除此之外，HIPPO信号通路还参与心肌梗死后炎症反应调控。Mia等

［25］

发现，YAP/TAZ缺失可削弱心肌梗死早期炎症应答，最终改善受损心肌修复效率与心功能；Li等

［34］

利用心肌梗死早期CD11b阳性单核细胞、中性粒细胞向梗死灶趋化聚集的特性，构建负载三七皂苷R1的CD11b靶向抗体，实现三七皂苷R1无创靶向心脏递送；该制剂通过促进YAP核易位，提升心肌细胞存活水平、改善心功能

［34］

。2.心律失常：HIPPO信号通路参与心脏传导系统的稳态调控。Zheng等

［22］

证实，经典HIPPO信号通路对维持窦房结正常结构、抑制异常纤维化具有重要作用；敲除LATS1/2可促进窦房结成纤维细胞增殖、加剧纤维化，进而诱发心房颤动（房颤）等多种心律失常。Li等

［35］

借助生物信息学分析方法，证实HIPPO信号通路是房颤进展的关键调控通路；Yu等

［36］

的研究表明，该通路在房颤患者左心房组织中富集程度最高。Pan等

［37］

的研究进一步证实，MYC、ID1和MIF可通过HIPPO信号通路介导房颤的发生与发展。心律失常既源于传导系统原发病变，也可继发于各类CVD代偿性心肌肥厚

［38,39］

。Zhang等

［30］

通过抑制HIPPO信号通路活性，诱导保护性心肌细胞肥厚，降低实验动物室性早搏、房性心动过速发生率。选择性调控HIPPO信号通路（激活成纤维细胞内通路、抑制心肌细胞内通路）在心律失常治疗中具有突出潜力。3.心肌病：心肌病是一类病因异质性较强、以心肌机械收缩和（或）心电活动异常为特征的心肌病变。Ruijmbeek等

［31］

在3个扩张型心肌病家族中检出FLII基因双等位变异，进一步将FLII突变体导入斑马鱼基因组证实FLII参与调控心肌细胞黏附、心室小梁形成等关键过程；FLII突变引发小梁缺陷的同时，会伴随心室壁HIPPO信号通路受损。上述结果提示HIPPO信号通路参与心室形态发育

［31］

。HIPPO信号通路下游效应分子WWTR1/TAZ已被证实对心室壁成熟至关重要

［31］

，过表达通路激酶MST1可诱发扩张型心肌病合并心肌间质纤维化

［18］

。另有研究证实，HIPPO信号通路异常激活后下游YAP与TEAD1相互作用减弱，下游大量线粒体相关基因转录受抑制，诱发线粒体损伤与功能异常，推动扩张型心肌病发展

［18］

。HIPPO信号通路介导的线粒体功能失衡还与Takotsubo综合征发病机制相关。Wu等

［29］

利用异丙肾上腺素构建Takotsubo综合征小鼠模型，发现小鼠一过性心功能下降与大范围心肌线粒体损伤密切相关；其机制为HIPPO信号通路激活、MST1表达增强，继而造成线粒体功能受损、心肌产能不足和活性氧蓄积，敲除MST1可缓解Takotsubo综合征小鼠急性期线粒体病变。提示抑制HIPPO信号通路有望通过保护线粒体改善扩张型心肌病和Takotsubo综合征。在糖尿病心肌病中，通过调控MST1/SIRT3信号通路及MST1泛素化水平，可经由HIPPO信号通路抑制心肌细胞凋亡

［14］

。因此，抑制MST1/SIRT3通路有望成为糖尿病心肌病富有前景的新型治疗靶点。不同于前述心肌病中抑制HIPPO信号通路可发挥心脏保护作用，在肥厚型心肌病中，HIPPO信号通路下调反而会促进病情进展。Wang等

［32］

在肥厚型心肌病患者及模型小鼠心肌组织中观察到YAP表达上调；体外原代心肌细胞实验同样证实，过表达YAP能够促使心肌细胞体积增大。4.心力衰竭：心力衰竭是各类心脏结构或功能病变造成心室充盈、射血功能受损，心输出量无法满足机体代谢需求的临床综合征。压力负荷过载诱发的病理性心肌肥厚是心力衰竭最常见的诱因之一

［13］

。YAP介导心肌细胞发生代偿性肥大，可抵御压力负荷过载诱导的心功能损伤

［15］

。利用主动脉缩窄构建短期（1周）压力负荷过载模型，相较于野生型小鼠，心肌细胞特异性YAP杂合敲除小鼠心肌肥厚程度较轻，心肌细胞凋亡、间质纤维化增多，出现左心室扩张、心功能恶化，加速心力衰竭进展

［13］

。Kashihara等

［15］

的研究也证实，急性压力负荷过载刺激（2d）下YAP短暂激活可拮抗血压骤升诱发的心力衰竭。但YAP的心脏保护效应仅局限于急性压力负荷过载，长期刺激下反而表现出有害作用：持续12周压力负荷过载可激活YAP/TEAD1/抑瘤素M正反馈环路，诱导心肌细胞去分化并加剧心功能损伤，推动心力衰竭进展

［27］

。采用YAP抑制剂或敲减TEAD1基因可延缓心力衰竭发展

［27］

。与此一致，Ikeda等

［28］

通过4周高脂饮食构建压力负荷过载模型，证实高脂环境可激活YAP/TEAD1通路，通过促进心肌细胞去分化诱发心力衰竭。可见压力负荷过载时长是影响YAP发挥保护或致病作用的关键因素。以上研究提示，靶向调控HIPPO信号通路有望成为抑制心室重塑、防治心力衰竭的新策略。四、总结与展望近年来，HIPPO信号通路在心血管领域的相关研究不断深入，该通路在调控受损心脏修复与再生过程中发挥重要作用。Hippo通路核心激酶、下游YAP/TAZ效应蛋白，以及YAP/TAZ与TEAD相互作用，均是具有研发潜力的药物作用靶点。MST1选择性抑制剂XMU-