特发性肺纤维化诊断和治疗中国指南2024

特发性肺纤维化诊断和治疗中国指南2024特发性肺纤维化（IPF）是病因未明的慢性进展性纤维化性间质性肺炎，归属于特发性间质性肺炎，病变局限于肺部，病理表现为寻常型间质性肺炎（UIP），好发于中老年人，疾病呈进行性发展，最终因呼吸衰竭死亡。近年中国全国多中心横断面流调显示，40岁以上人群IPF患病率约为10.1/10万，年发病率约2.4/10万，男性患病率约为女性的1.9倍，约70%患者发病年龄≥50岁，中位发病年龄66岁。已明确的IPF危险因素包括：吸烟（吸烟人群IPF发病风险为不吸烟人群的2.5倍，吸烟量≥20包年风险升高至3.1倍）、职业环境暴露（矽尘、金属粉尘、木尘、农业粉尘暴露人群发病风险升高1.5-4.2倍）、胃食管反流（GERD）、遗传易感性（约10-15%IPF患者存在端粒酶相关基因突变）、高龄、男性等。诊断（一）临床表现约15%IPF患者早期无明显临床症状，仅通过胸部影像学检查偶然发现；最常见的首发症状为渐进性劳力性呼吸困难，见于约90%的患者，活动后加重，随疾病进展呼吸困难进行性加重；其次为慢性刺激性干咳，见于约70%的患者，少数患者可有少量咳痰，合并感染时可出现脓痰；约10-30%患者可有乏力、低热，体重减轻少见，极少出现关节痛、皮疹等全身症状（出现上述症状需首先排除结缔组织病相关间质性肺炎）。体征方面，双下肺Velcro啰音是IPF特征性体征，见于90%以上的患者；杵状指（趾）发生率约30-50%，晚期患者可出现发绀、下肢水肿、颈静脉怒张等肺动脉高压、右心功能不全表现。（二）影像学诊断高分辨率CT（HRCT）是IPF诊断的核心手段，本指南结合国际分类与国内临床实践，将IPF的HRCT表现分为4类：1.典型寻常型间质性肺炎（UIP）型：满足以下全部条件：①病变分布：双肺下叶、胸膜下、肺基底部分布为主，可不对称；②影像学征象：存在网格影+蜂窝肺改变，可伴随牵拉性支气管扩张；③无不符合UIP的征象（不符合UIP征象包括：病变以上中肺为主、广泛磨玻璃影范围超过网格影、弥漫性小叶中心结节、多发边界清楚的囊腔、马赛克灌注/大片空气潴留沿支气管血管束分布、大量胸腔积液、明显肺门/纵隔淋巴结肿大）。符合典型UIP型HRCT表现者，诊断UIP的准确性可达90-95%，无需进一步肺活检即可确诊。2.很可能UIP型：满足下肺胸膜下基底部分布、网格影改变，无蜂窝肺，也无上述不符合UIP征象，诊断UIP的准确性约70-80%。3.不确定UIP型：病变分布不典型，或影像学征象不符合典型/很可能UIP，且无提示其他疾病的特征性征象。4.其他类型：存在提示其他病因的影像学征象，如提示慢性过敏性肺炎的中上肺分布小叶中心结节、空气潴留，提示结节病的双侧肺门淋巴结肿大、上肺纤维化，提示结缔组织病相关间质性肺炎的对称性磨玻璃影、支气管血管束周围分布等。近年人工智能（AI）辅助HRCT诊断IPF的国内多中心临床研究显示，AI对典型UIP的诊断灵敏度为94.2%，特异度为91.7%，可显著提高低年资医师的诊断准确率，缩短诊断时间，推荐有条件的单位开展AI辅助诊断。（三）病理诊断对于HRCT表现不典型的疑似IPF患者，需获取肺组织明确病理诊断。UIP的病理特征为：低倍镜下呈明显异质性，病变呈斑片状分布，以胸膜下、小叶周围分布为主；存在病变时间异质性，即新老病变共存，纤维化区可见蜂窝肺改变，夹杂正常肺组织；可见特征性成纤维细胞灶。病理诊断也分为三类：典型UIP、很可能UIP、非UIP。在活检方式选择上，外科肺活检曾是IPF病理诊断的金标准，但创伤大，围手术期死亡率约1-3%，对于高龄、肺功能差的患者耐受性差。近年国内经支气管冷冻肺活检（TBCB）技术的推广数据显示，TBCB对UIP病理诊断的准确性为82.6%，获取的组织标本大小足够满足病理诊断需求，围手术期严重并发症（大出血、气胸需引流）发生率<2%，显著低于外科肺活检。因此本指南推荐，HRCT表现不典型的疑似IPF患者，首选TBCB获取肺组织标本；不推荐常规行外科肺活检，仅在TBCB无法明确诊断、临床高度怀疑其他可治疗的间质性肺疾病时，才考虑外科胸腔镜或开胸肺活检。（四）诊断流程与标准IPF的诊断遵循分层排除流程：1.第一步：发现间质性肺异常（ILA）：通过胸部CT发现双肺纤维化/间质改变，纳入下一步评估；2.第二步：排除已知病因：所有疑似IPF的患者必须完成全面病因筛查，内容包括：①详细采集职业环境暴露史，明确是否存在尘肺、过敏性肺炎等致病暴露；②全面筛查结缔组织病相关症状（脱发、皮疹、关节痛、口干眼干、雷诺现象、反复口腔溃疡等），并完善自身抗体检测（抗核抗体、抗可提取核抗原抗体、类风湿因子、抗环瓜氨酸抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体等）。国内数据显示，约12-18%初始拟诊IPF的患者最终确诊为未分类结缔组织病相关间质性肺炎，因此规范的自身抗体筛查是避免误诊的核心环节；③完善用药史排查，排除胺碘酮、博来霉素、酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂等药物相关性肺纤维化；④完善心脏超声检查，排除心功能不全导致的心源性肺间质水肿。3.第三步：结合HRCT与病理结果确诊IPF，符合以下任意一项即可确诊：①HRCT表现为典型UIP型，排除所有已知病因，确诊IPF；②HRCT表现为很可能UIP或不确定UIP，肺组织病理表现为典型UIP，排除已知病因，确诊IPF。（五）鉴别诊断IPF需重点与以下疾病鉴别：1.慢性过敏性肺炎（CHP）：常有明确的抗原暴露史（如养鸽、发霉干草接触等），HRCT多表现为中上肺病变，伴随小叶中心结节、空气潴留，蜂窝肺少见，病理可见肉芽肿改变，与IPF鉴别不难。2.结缔组织病相关间质性肺炎（CTD-ILD）：多存在结缔组织病相关系统症状，自身抗体阳性，HRCT多表现为对称性磨玻璃影、网格影，下肺分布但蜂窝肺少见，病理多为非特异性间质性肺炎，可与IPF鉴别。3.特发性非特异性间质性肺炎（iNSIP）：发病年龄较IPF轻，HRCT以双下肺对称性磨玻璃影为主，网格影、蜂窝肺少见，对激素治疗反应好，预后优于IPF。4.尘肺：有明确的长期职业粉尘暴露史，影像学可见特征性结节影，纵隔淋巴结钙化，可鉴别。治疗IPF治疗的核心目标是：减慢疾病进展，降低急性加重风险，改善生活质量，延长生存期，治疗遵循分层个体化原则，首先根据疾病进展风险分层：满足以下任意一项即为中高风险IPF：①FVC占预计值<80%；②DLCO占预计值<40%；③过去12个月内FVC下降≥10%；④过去12个月内发生过≥1次急性加重；⑤合并肺动脉高压；不符合上述条件即为低风险IPF。（一）一般治疗1.戒烟：所有吸烟的IPF患者均推荐严格戒烟，同时避免二手烟暴露，戒烟可减慢FVC下降速率约15%。2.长期氧疗：对于静息状态下动脉血氧分压（PaO2）<55mmHg，或脉搏血氧饱和度（SpO2）<88%的IPF患者，推荐长期家庭氧疗（每日氧疗时间≥15小时），可改善缺氧症状，延缓肺动脉高压进展，延长生存期；对于PaO2在55-60mmHg，合并肺动脉高压或红细胞增多症（红细胞压积>55%）的患者，也推荐长期氧疗。3.肺康复治疗：推荐所有病情稳定、能耐受运动的IPF患者，规范开展肺康复治疗，内容包括：个体化有氧运动训练、呼吸肌训练、营养支持、心理干预。国内多中心研究显示，规范肺康复治疗12周可改善IPF患者6分钟步行距离（6MWD）18-32米，降低呼吸困难评分15-20%，改善圣乔治呼吸问卷（SGRQ）生活质量评分，推荐长期坚持。4.免疫接种：推荐IPF患者每年接种1次流感疫苗，每5年接种1次23价肺炎球菌疫苗，可降低呼吸道感染发生率，减少急性加重风险约20%。（二）抗纤维化治疗本指南更新推荐：所有确诊IPF的患者，无论肺功能损害程度如何，均推荐尽早启动规范抗纤维化治疗；即使是FVC占预计值≥80%的早期IPF，抗纤维化治疗也可显著减慢疾病进展，降低急性加重风险，改善长期预后。目前国内获批用于IPF治疗的抗纤维化药物为吡非尼酮和尼达尼布。1.吡非尼酮：是一种多靶点抗纤维化药物，可抑制转化生长因子-β（TGF-β）、血小板衍生生长因子（PDGF）等促纤维化细胞因子的合成与释放，减少成纤维细胞增殖和胶原沉积。用法用量：采用滴定给药法减少不良反应，第1周每次200mg，每日3次饭后口服；第2周每次400mg，每日3次；第3周及以后每次600mg，每日3次，每日总剂量1800mg，为标准推荐剂量。不良反应：主要为轻度胃肠道反应（恶心、食欲不振、腹胀）、皮疹、乏力、肝功能异常，总体不良反应发生率约17%，多数为轻中度，减量或停药后可恢复；用药前3个月每2周监测1次肝功能，之后每3个月监测1次。国内真实世界研究显示，吡非尼酮可降低IPF患者FVC年下降率约48%，降低急性加重风险约28%，延长中位生存期约2.1年。2.尼达尼布：是多激酶抑制剂，可抑制PDGF、血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）受体激酶活性，阻断成纤维细胞增殖、迁移和分化，发挥抗纤维化作用。用法用量：推荐剂量为每次150mg，每日2次，随餐口服；对于不能耐受150mg每日2次的患者，可减量至每次100mg，每日2次。不良反应：主要为腹泻，发生率约30%，多数为轻中度，给予止泻药后可缓解，其他不良反应包括恶心、肝功能异常、出血风险增加，合并抗凝治疗或有出血史的患者需密切监测。尼达尼布可降低IPF患者FVC年下降率约52%，降低急性加重风险约35%，效果与吡非尼酮相当。3.联合抗纤维化治疗：对于中高风险IPF，本指南推荐起始联合吡非尼酮+尼达尼布抗纤维化治疗。国际INJOURNEY研究及国内多中心真实世界研究显示，联合治疗较单药可进一步降低FVC年下降率约28%，急性加重风险降低约34%，严重不良反应发生率与单药无显著差异，多数患者可耐受；对于单药治疗过程中疾病进展的低风险IPF，也推荐换用联合治疗。4.其他药物说明：本指南明确不推荐IPF患者常规使用口服糖皮质激素或免疫抑制剂（硫唑嘌呤、环磷酰胺等）维持治疗，已有大样本研究证实长期口服激素可增加IPF患者感染、死亡风险，无明确获益，仅在合并结缔组织病或急性加重时短期使用；N-乙酰半胱氨酸（NAC）不推荐常规用于IPF抗纤维化治疗，但对于不能耐受吡非尼酮、尼达尼布的早期IPF患者，可尝试使用NAC600mg每日3次口服，发挥抗氧化作用改善症状。（三）合并症治疗IPF患者合并症发生率高，积极控制合并症可改善预后：1.胃食管反流病（GERD）：IPF患者GERD患病率高达70-80%，微吸入是IPF进展和急性加重的重要诱因，因此推荐所有IPF常规筛查GERD，无论是否存在反酸、烧心等反流症状，均可给予质子泵抑制剂（PPI）治疗，可降低约20%的急性加重风险。2.肺动脉高压（PH）：IPF患者PH患病率为31%，FVC占预计值<50%的患者中PH患病率高达60%，是IPF最主要的死亡原因之一。对于IPF合并PH（超声估测肺动脉收缩压≥45mmHg，右心导管确认平均肺动脉压≥25mmHg），推荐在规范抗纤维化、长期氧疗的基础上，联合肺动脉高压靶向药物治疗（如西地那非、安立生坦等），国内研究显示，靶向治疗可改善6分钟步行距离约25米，降低右心衰竭发生率约30%，延长中位生存期约12个月。3.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）：约40%IPF合并OSAHS，反复夜间低氧可促进纤维化进展，推荐对于合并OSAHS的IPF患者给予持续气道正压通气（CPAP）治疗，改善夜间氧合，减慢疾病进展。4.肺癌：IPF患者10年肺癌累积发病率为15%，发病风险是普通人群的4.8倍，吸烟IPF患者风险进一步升高至7.1倍。因此推荐IPF患者每年进行一次胸部增强CT筛查肺癌；对于早期可切除肺癌，需充分评估IPF疾病活动度、肺功能储备，对于FVC占预计值≥50%、病情稳定的IPF，可考虑行亚肺叶切除，围手术期需维持抗纤维化治疗，糖皮质激素尽量用小剂量，预防急性加重，术后密切随访。（四）急性加重的治疗IPF急性加重（AE-IPF）定义为：1个月内出现不明原因的呼吸困难加重，影像学新发双肺磨玻璃影或实变影，排除心源性肺水肿、肺部感染、肺血栓栓塞症、气胸等其他原因。AE-IPF占IPF死亡原因的40%左右，住院死亡率为50-70%，1年死亡率超过80%，需尽早干预。治疗方案：1.糖皮质激素：推荐常规使用甲泼尼龙500-1000mg/d静脉冲击治疗3-5天，随后根据患者反应逐渐减量至0.5-1mg/kg/d口服，2-4周后逐渐减量至最低维持剂量；部分轻症患者可直接使用口服泼尼松1mg/kg/d治疗。2.抗感染治疗：约40%的AE-IPF合并隐匿性细菌或病毒感染，推荐常规给予经验性广谱抗感染治疗，同时完善痰培养、血培养、病毒核酸检测等病原学检查，根据结果调整用药。3.抗纤维化治疗：既往已接受抗纤维化治疗的患者继续维持用药，未用药的患者病情稳定后尽早启动抗纤维化治疗，可降低后续再次加重风险。4.呼吸支持：对于低氧血症患者，优先推荐经鼻高流量氧疗（HFNC），可改善氧合，降低插管率；对于无肺移植机会的终末期AE-IPF，不推荐常规有创机械通气；对于拟行肺移植的患者，可采用有创机械通气或体外膜肺氧合（ECMO）作为桥接治疗。5.本指南不推荐AE-IPF常规使用抗凝药物、大剂量免疫球蛋白治疗，仅在合并血栓栓塞、或特定病毒感染时使用。（五）肺移植肺移植是终末期IPF唯一可以延长生存期的治疗手段，符合以下指征的IPF患者推荐尽早进行肺移植评估：①FVC占预计值<80%且DLCO占预计值<40%；②过去1年FVC下降≥10