Ⅰ型干扰素在病毒感染性疾病中的作用总结2026

Ⅰ型干扰素在病毒感染性疾病中的作用总结2026干扰素（interferon,IFN）是一类由多种细胞分泌的细胞因子，通过与特异性受体结合发挥广泛的生物学功能。1954年，日本学者首次观察到具有抗病毒活性的物质；1957年，AlickIsaacs和JeanLindenmann正式将其命名为IFN，并证实其能够抑制病毒在感染细胞内的复制。IFN普遍存在于脊椎动物中，是宿主抗感染免疫的关键组成部分。依据结构、功能、对应受体的差异，人IFN可分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型三大类。Ⅰ型IFN（typeⅠIFN,IFN-Ⅰ）主要包括IFN-α、IFN-β、IFN-δ等多种亚型，通过Ⅰ型干扰素受体1（interferonalphaandbetareceptorsubunit1,IFNAR1）/Ⅰ型干扰素受体2（interferonalphaandbetareceptorsubunit2,IFNAR2）异源二聚体受体传导信号，在抗病毒免疫应答中起核心调控作用；IFN-Ⅱ仅含IFN-γ单一亚型，其信号通过IFN-γR1/IFN-γR2受体复合物传递，主要参与抗胞内病原体（如分枝杆菌和真菌）的免疫防御；IFN-Ⅲ（含IFNλ1~λ4四个亚型）于2003年被发现，通过IFN-λR1/白细胞介素-10受体β亚单位（interleukin-10receptorsubunitbeta,IL-10Rβ）受体系统发挥作用，虽然其抗病毒功能与IFN-Ⅰ相似，但其组织特异性分布和精确调控机制仍需深入探索。IFN-Ⅰ是人体抵御病毒感染的第一道防线，在抗病毒免疫中发挥重要作用，其免疫调控机制及其临床应用价值备受关注。基于此，本文将系统阐述IFN-Ⅰ的分子特性、抗病毒作用机制及其临床应用进展，以期为相关研究和临床实践提供理论参考。1、IFN-Ⅰ的生物学特性及作用人IFN-Ⅰ是一类具有重要生物学功能的细胞因子，由多种细胞产生，包括病毒感染的上皮细胞、浆细胞样树突状细胞和巨噬细胞等，其编码基因位于9号染色体上。根据分子结构和功能特征，目前IFN-Ⅰ主要包括IFN-α、IFN-β、IFN-ω、IFN-ε、IFN-κ亚型。其中，IFN-α亚型最多，包含13种不同基因亚型（IFN-α1、-α2、-α4、-α5、-α6、-α7、-α8、-α10、-α13、-α14、-α16、-α17、-α21，其中IFN-α1与IFN-α13编码相同的蛋白质，故有的研究认为只有12种亚型）。相比之下，其他IFN-Ⅰ亚类在人类中均仅存在单一亚型。目前认为IFN-α和IFN-β是最具临床意义的亚型。在感染早期，大量IFN-Ⅰ迅速产生并发挥抗病毒作用，通常在病毒感染后数分钟至数小时内启动，8~24h达峰，分泌持续时间可维持1周，因刺激类型、机体状态等有所不同［1］。在稳态条件下，IFN-Ⅰ亦维持基础水平的表达，确保机体能够对潜在感染作出快速反应。IFN-Ⅰ通过直接作用或间接诱导下游效应分子的产生，在病原体感染过程中发挥关键的免疫调控作用。一方面，它们能够抑制病毒复制，另一方面通过调节先天性和适应性免疫应答来增强宿主的防御能力。其作用范围不仅限于抗病毒免疫，还包括抗细菌感染、抗肿瘤以及广泛的免疫调节功能［2］。基于其显著的抗病毒活性，IFN-Ⅰ已在临床上被开发为重要的治疗药物，广泛应用于多种病毒感染性疾病的治疗。2、IFN-Ⅰ的抗病毒机制病毒感染宿主细胞后会诱导其产生多种病原相关分子模式（pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMPs），这些分子可被模式识别受体（patternrecognitionreceptors,PRRs）特异性识别。PRRs是存在于宿主细胞表面或内部的受体，主要包括3类：定位在血浆或内体膜上的Toll样受体（retinoicacid-induciblegene-likereceptors,TLRs）、胞质内的维甲酸诱导基因I样受体（RetinoicAcid-induciblegene-I-likereceptors,RLRs）和胞质中DNA的环磷酸鸟苷-磷酸腺苷合酶（cyclicguanosinemonophosphate-adenosinemonophosphatesynthase,cGAS）。当PRRs与相应的PAMPs结合后，会通过不同的信号转导途径和分子，包括含TIR结构域的诱导干扰素-β衔接蛋白（TIR-domain-containingadapter-inducinginterferon-β,TRIF）、线虫unc-93同源蛋白B1（unc-93homologB1,UNC93B1）、核因子κB抑制因子激酶（inhibitorofnuclearfactorkappa-Bkinase,IKK）、TANK结合激酶1（TANK-bindingkinase1,TBK1）、核因子κB必需调节蛋白（nuclearfactorkappa-Bessentialmodulator,NEMO）、肿瘤坏死因子受体作用因子3（tumornecrosisfactorreceptor-associatedfactor3,TRAF3）等，激活下游转录因子，如干扰素调节因子3/7(interferonregulatoryfactors3/7,IRF3/7)和核因子κB(nuclearfactorkappa-B,NF-κB)，从而诱导IFN-Ⅰ和其他促炎细胞因子的表达与分泌（图1）。分泌的IFN-Ⅰ通过自分泌或旁分泌方式与细胞表面的Ⅰ型IFN受体IFNAR1和IFNAR2结合，进而激活经典的Janus激酶（Januskinase，JAK）-信号转导及转录激活因子（signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT）信号通路。IFNAR1和IFNAR2的胞质域与JAKs结合，导致酪氨酸激酶2（tyrosinekinase2，TYK2）和JAK1（分别与IFNAR1、IFNAR2组成性结合）的激活。活化的JAKs通过磷酸化IFNAR1和IFNAR2上的酪氨酸残基，为STATs蛋白提供结合位点（主要涉及STAT1和STAT2）。经典途径中，被激活的STAT1和STAT2形成一个二聚体，与干扰素调节因子9（interferonregulatoryfactor9,IRF9）结合形成干扰素刺激基因因子3（interferon-stimulatedgenefactor3,ISGF3）复合物。ISGF3复合物进入细胞核，结合到干扰素响应元件（interferon-stimulatedresponseelement,ISRE）上的DNA序列，调节干扰素刺激基因（interferon-stimulatedgenes,ISGs）的转录。ISGs编码多种抗病毒蛋白［如Mx蛋白、2′-5′-寡聚腺苷酸合成酶（2′-5′oligoadenylatesynthetase，OAS）、蛋白激酶R（proteinkinasesR,PKR）等］通过不同机制直接抑制病毒复制，同时还能诱导免疫调节因子（如IL-6等）表达，从而协调抗病毒免疫反应（图1）。除经典通路外，在某些细胞类型或特定生理状态下，IFN-Ⅰ还可通过非经典途径激活STAT1同源二聚体。这些同源二聚体通过识别γ激活位点（gammaactivationsites,GAS）来调控ISGs的表达。值得注意的是，STAT1同源二聚体也是IFN-Ⅱ信号转导的关键效应分子，这表明不同类型IFN的信号通路存在交叉调控［3］。除上述过程外，IFN-Ⅰ还通过多种机制调节多种免疫细胞，发挥抗病毒作用，包括促进活化的CD4+T细胞和记忆性CD8+T细胞存活；增强树突状细胞的抗原提呈能力；调控B细胞的分化和抗体产生；激活自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞的细胞毒作用等。这种精细的调控机制使IFN-Ⅰ成为连接天然免疫和获得性免疫的重要桥梁。3、IFN-Ⅰ通路功能缺陷与重症病毒感染的相关性IFN-Ⅰ水平及其信号通路功能缺陷与多种重症病毒感染性疾病密切相关。IFN-Ⅰ产生不足或信号转导受阻可导致病毒复制失控，进而发展为重症感染。这种缺陷包括病毒识别（如TLR3、TLR7等基因）、IFN产生（如IRF3、IRF7等基因）及信号转导（如IFNAR1/2、JAK-STAT通路相关基因）等多个环节的分子调控异常。在人群中，IFNAR1缺陷患者较为罕见，主要为无义突变等导致的IFNAR1功能缺失。这类患者临床表现为对病毒感染的显著易感性，部分患者在接种减毒活疫苗后出现播散性感染，还可能发展为单纯疱疹病毒1型（herpessimplexvirustype1,HSV-1）脑炎、重症新型冠状病毒肺炎（coronavirusdisease2019,COVID-19）等重症疾病［4］。有研究发现了一种较常见的显性遗传IFNAR1缺陷，该缺陷会选择性损害IFN-α和IFN-ω介导的免疫应答，而不影响IFN-β功能，其中P335del缺陷等位基因在我国南方人群中较为常见，其次要等位基因频率约为2%［5］。IFNAR2缺陷患者的临床症状与IFNAR1缺陷患者相似。在JAK-STAT信号通路相关基因缺陷中，不同基因型表现出差异性的临床表型。JAK部分功能缺陷患者仅表现出轻度病毒感染。TYK2缺陷患者存在多种突变类型，部分患者也出现重症病毒感染情况，但总体病毒感染表型相对较轻［6］。STAT1完全缺陷患者表现为反复严重病毒感染，而部分缺陷患者临床表型相对较轻［7］。STAT2缺陷患者主要表现为接种减毒活疫苗后的播散性感染和对多种病毒的易感性［8］。此外，研究发现，超过10%的重症COVID-19患者存在IFN-Ⅰ中和性自身抗体，提示自身免疫机制亦可导致IFN-Ⅰ功能缺陷［9］。一些IFN通路基因缺陷亦表现出明显的地域分布特征，如西太平洋人群中的IFNAR1/2功能缺失突变频率较高，提示可能存在尚未阐明的补偿机制［10］。4、IFN-Ⅰ在不同病毒感染性疾病中的临床应用IFN-Ⅰ作为一类关键的抗病毒细胞因子，在宿主免疫防御中发挥核心作用。其中IFN-α是国内临床抗病毒治疗的主要亚型，主要包括α-1b、α-2b等亚型；而IFN-β（包括β1a和β1b两种亚型）在国外应用更为广泛，并在多种病毒感染性疾病的治疗中显示出显著的临床价值［11］。IFN-Ⅰ的给药途径包括雾化吸入、皮下和肌内注射等，相对于其他给药方式，雾化吸入可提高肺部药物浓度，不良反应发生率更低，在儿科应用更广泛。在《α干扰素在儿科临床合理应用专家共识》《儿童新型冠状病毒感染诊断、治疗和预防专家共识(第五版）》《中国儿童呼吸道合胞病毒感染诊疗及预防指南》和《人偏肺病毒感染诊断、治疗和预防指南》中均提出可应用雾化吸入IFN-α1b抗病毒治疗［11-14］，雾化吸入的剂量和疗程为IFN-α1b2～4μg/(kg·次)，每日2次；IFN-α2b剂量为10万～20万IU/(kg·次)，每日2次；疗程5～7d。

4.1COVID-19在重症COVID-19患者中，IFN-Ⅰ分泌延迟导致固有免疫和特异性免疫无法有效抵抗病毒感染，机体防御功能减弱伴随细胞因子风暴出现，引起多脏器功能损害。研究表明，IFN-Ⅰ缺乏与COVID-19的严重程度密切相关，也会导致气道巨噬细胞促炎和促修复功能失调。与轻症患者相比，重症COVID-19患者表现出明显的IFN-Ⅰ信号应答不足［15］，通过流式细胞术分析显示，重症患者STAT1的磷酸化增强，导致JAK-STAT信号传导失衡，进而导致ISGs产生不足，这证实了IFN-Ⅰ反应的抑制与COVID-19的重症进展密切相关。在COVID-19治疗中，早期IFN-Ⅰ干预可降低病死率、显著改善预后。有研究报道，2例分别为TLR3和IRF3缺陷的COVID-19肺炎患者在接受IFN-α2a治疗后24h，观察到病毒载量明显下降，病情快速改善［16］，证明了IFN-Ⅰ在抗病毒感染中发挥重要作用，这对临床具有重要的指导意义。一项系统评价和Meta分析也表明，IFN治疗虽未降低28d全因死亡率，但可显著提升重症COVID-19患者的14d出院率，且不增加严重不良事件风险［17］。《儿童新型冠状病毒感染诊断、治疗和预防专家共识（第五版）》［12］已将IFN-Ⅰ纳入治疗方案。然而，一些试验对IFN-Ⅰ疗效的结论不一致，部分研究认为IFN-Ⅰ与其他药物联合未显示协同效应，亦有研究显示早期（入院5d内）使用IFN-α2b可降低住院死亡率，而晚期使用则可能增加死亡风险、延缓康复［18］。因此，IFN-Ⅰ应用时机、应用疗程仍需进一步研究验证。

4.2呼吸道合胞病毒（respiratorysyncytialvirus,RSV）多项临床研究证实，IFN-Ⅰ对RSV引起的喘息性支气管炎具有显著治疗效果［19-20］。相关研究表明，雾化吸入IFN-Ⅰ可缩短患儿临床症状改善时间，提高治疗有效率，降低炎性因子水平，且总体安全性良好，部分研究未观察到不良反应，或不良反应发生率较低且与对照组无显著差异。近期一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究显示，雾化吸入重组人IFN-α1b治疗小儿RSV下呼吸道感染，可缩短多项临床症状和体征消失时间，降低病毒载量，且安全性良好，对重症患儿临床价值突出［20］。重组人IFN-α雾化治疗RSV感染被认为安全有效，在《中国儿童呼吸道合胞病毒感染诊疗及预防指南（2024医生版）》［13］中被推荐使用。

4.3人偏肺病毒（humanmetapneumovirus,hMPV）hMPV是5岁以下儿童病毒性支气管炎和肺炎的主要病原体之一，其重要性仅次于RSV，常与人鼻病毒、副流感病毒、流感病毒等共同占据常见病原体前几位。儿童hMPV感染诊断、治疗和预防指南及相关研究中提出可使用IFN-α1b或IFN-α2b治疗hMPV感染［14,21-22］。研究表明，hMPV的SH蛋白在参与病毒免疫逃逸机制中起关键作用。其不仅能抑制宿主IL-6信号传导、诱导JAK1降解，还可阻断STAT1磷酸化，进而抑制IFN-Ⅰ和IFN-Ⅱ信号通路［23］。蛋白酶体抑制剂可部分恢复SH介导的JAK1减少，表明JAK1通过蛋白酶体降解，由此可见，SH蛋白是hMPV感染时抑制IFN信号传导、帮助病毒实现免疫逃逸的关键。有研究构建了RSV与hMPV的双重感染细胞模型，相比