肿瘤坏死因子拮抗剂在儿童风湿免疫性疾病中超说明书用药专家共识总结2026

肿瘤坏死因子拮抗剂在儿童风湿免疫性疾病中超说明书用药专家共识总结2026儿童风湿免疫性疾病是一组以免疫系统异常和慢性炎症为特征的疾病，具有病程迁延、高致残性的特点。若无法得到有效控制，将可能导致器官功能损伤甚至危及生命，严重影响患儿身心健康及生活质量。传统治疗方案以糖皮质激素、非甾体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）、传统合成缓解疾病抗风湿药物（conventionalsynthetic

disease-modifyingantirheumaticdrugs，csDMARDs）及免疫抑制剂为主，但部分患者治疗达标率低、远期预后不佳，同时存在多种药物不良反应（如生长抑制、代谢紊乱、感染风险增加）或药物抵抗等问题，临床亟须更多治疗选择。近年来，靶向治疗在儿童风湿免疫性疾病治疗中的使用日益广泛，其中尤以肿瘤坏死因子拮抗剂（tumornecrosisfactorinhibitors，TNFi）得到最多关注。TNFi的代表药物包括依那西普（etanercept，ETA）、阿达木单抗（adalimumab，ADA）、英夫利昔单抗（infliximab，IFX）、戈利木单抗（golimumab，GLM）等。但是，截至2026年4月，TNFi获中国国家药品监督管理局（NationalMedicalProducts

Administration，NMPA）批准用于儿童患者适应证包括：ADA用于2岁及以上活动性多关节型幼年特发性关节炎（polyarticularjuvenileidiopathicarthritis，pJIA）、4岁及以上儿童重度慢性斑块状银屑病和6岁及以上中重度活动性克罗恩病；IFX用于6岁以上的中重度活动性克罗恩病及溃疡性结肠炎；其他TNFi均无儿童适应证。经NMPA和美国食品药品管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准，TNFi儿童适应证对比见表1。对于相对罕见或表现异质的儿童风湿免疫性疾病，由于较难开展大规模儿童随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT），TNFi药品说明书的适应证往往滞后于临床需求；在常规治疗无法达到满意疗效的情况下，超说明书用药成为儿科风湿免疫科医师不得不面对的现实。这一现象虽在一定程度上丰富治疗手段、改善部分患儿的预后，但也带来疗效不确定性、安全性风险、医疗法律与伦理争议等多重挑战。基于TNFi在儿童风湿免疫性疾病中应用的现有证据，由中华医学会儿科学分会临床药理学组、四川省儿童早期发展与健康科学研究会（统一社会信用代码：51510000MJ0A44001R）和《临床儿科杂志》编辑部组织编写本共识，旨在全面阐述儿童风湿免疫性疾病中TNFi使用，特别是在超说明书情况下使用的潜在风险和获益，以规范该领域的临床诊疗，并为后续研究提供参考。1

共识制订方法学1.1共识制订原则共识严格遵循美国医学研究所最新指南定义和《世界卫生组织指南制订手册》的临床实践指南制订方法学，参考《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》和《循证临床实践指南的制定与实施》的制订流程，符合指南研究与评价工具Ⅱ的报告要求。按照指南科学性、透明性和适用性评级工具清单和卫生保健实践指南的报告条目制作共识实施方案和共识。1.2共识形成方法1.2.1共识工作组及注册

制定团队由共识执行委员会、专家组、秘书组和方法学专家组成。专家组涵盖全国11个省市自治区共29位儿童风湿病学、药学及循证医学专家。所有工作组成员均填写利益声明表，不存在与本共识相关的利益冲突。本共识已于国际实践指南注册平台注册（注册号PREPARE-2024CN718）。共识制订全程由四川大学华西医院中国循证医学中心提供方法学支持。1.2.2临床问题的确定

秘书组在共识执行委员会的指导下，查阅国内外儿童及成人风湿免疫性疾病治疗相关指南、共识和文献资料，广泛向专家征询，最终确定本共识需解决的18个临床问题。1.2.3证据检索与共识形成

秘书组对上述18个临床问题进行解析，对以下数据库进行检索：①NMPA、FDA、欧洲药品管理局等批准的TNFi药品说明书；②指南相关网站：包括美国风湿病学会（AmericanCollegeofRheumatology，ACR）、欧洲抗风湿联盟（EuropeanAllianceofAssociationsforRheumatology，EULAR）及中华医学会等国内外权威学术团体发布的风湿免疫性疾病相关指南与共识；③中文数据库：包括中华医学期刊全文数据库、万方数据库、中国知网；④英文数据库：包括PubMed、Embase和CochraneLibrary。检索时间截至2026年4月10日。秘书组根据国内外文献形成共识条目和相关描述。依据改良德尔菲法，由29位专家对每项共识意见进行推荐强度评分，推荐强度表述为10个递增级别，分别对应0~9.00分，推荐强度评分以平均值呈现，7.00~9.00分为推荐，<7.00分需要专家组再次讨论[1]，最终形成18条推荐意见。2

推荐意见及依据2.1TNFi用于治疗儿童风湿免疫性疾病的安全性和超说明书使用程序？推荐意见1：TNFi具有免疫抑制作用及潜在的严重风险，超说明书使用需客观评估风险和获益，遵循必要性和慎重性原则；药物使用应严格遵循知情同意原则，并遵守医疗机构的备案、审批和监测制度。（8.73分）FDA不良事件报告系统显示，TNFi在儿童的不良事件发生在多个器官、系统，常见的严重不良事件为可能导致住院或危及生命的感染（包括机会性感染、结核感染、真菌感染等）、超敏反应、一过性肝损害、狼疮样综合征等[2]。FDA和NMPA批准的TNFi说明书中，均标注儿童患者使用TNFi时曾出现致命的淋巴瘤和其他恶性肿瘤的黑框警告。说明书还提到TNFi可能导致充血性心力衰竭恶化，在充血性心力衰竭患者中应慎用TNFi。鉴于TNFi的免疫抑制作用及潜在的严重风险，临床应用中需对上述不良事件保持高度警惕。在病情确实需要的情况下，应遵照循证医学证据，结合患者的具体病情、个人意愿以及主管医师的临床经验来决定是否超说明书使用。使用前必须充分履行知情告知义务，不带偏倚地向患儿家属告知药物使用的潜在获益与风险，提供替代医疗方案供选择，并获得患儿家属的书面同意。在病历中应记录超说明书用药原因，药物使用应遵守医疗机构建立的超说明书用药备案、审批审核和监测制度，用药后需长期监测药物安全性问题。2.2TNFi是否可以用于治疗pJIA以外的其他JIA亚型？推荐意见2：全身症状得到控制但仍有活动性关节炎的全身型JIA，建议使用TNFi改善关节炎症状、延缓关节影像学进展。（8.27分）我国专家共识指出，对于全身症状缓解、仍伴有活动性关节炎的全身型JIA患儿可使用TNFi[3]，对长期治疗后仍遗留有关节炎症状的全身型JIA患儿，推荐TNFi联合csDMARDs治疗[4]。ACR指南指出经IL-1/IL-6抑制剂治疗后仍存在关节炎症状的全身型JIA患者，应避免长期糖皮质激素治疗，可选择包括TNFi的多种药物治疗[5]。几项临床观察和回顾性研究证实，对于全身症状已缓解但遗留严重、侵蚀性、多关节炎的全身型JIA患者，TNFi尤其是ETA和ADA在改善关节肿胀、压痛、功能状态和延缓关节影像学进展显示出显著疗效[6–7]。推荐意见3：伴有预后不良因素或经csDMARDs充分治疗，T2T未达标的少关节型JIA，建议使用TNFi。（8.55分）ACR指南建议对于伴有预后不良因素或经csDMARDs充分治疗T2T未达标的少关节型JIA患儿，TNFi可作为后续治疗选择[5]。中国指南与共识明确推荐TNFi作为此类患儿的优选生物制剂[8]，并进一步细化药物选择，涵盖ETA、ADA及IFX等[4]。多项临床试验肯定TNFi在少关节型JIA的疗效，可显著改善疾病活动度（如达到ACR30/50/应答）或降低幼年关节炎疾病活动性评分（juvenilearthritisdiseaseactivityscore，JADAS）[9–12]。推荐意见4：建议TNFi用于NSAIDs和csDMARDs疗效不佳的活动性附着点炎相关JIA患儿，合并骶髂关节炎时应尽早使用TNFi。（8.59分）基于ACR等指南：①对于NSAIDs和csDMARDs治疗后仍有活动性附着点炎的JIA患儿，建议应用TNFi[8,11–14]；②合并骶髂关节炎的患儿，需尽早加用TNFi[8,14–15]。多项临床研究证实，TNFi在附着点炎相关JIA患儿的治疗中展现出显著疗效和良好安全性。Clipper开放标签研究及其后续研究肯定ETA在附着点炎相关JIA患儿中稳定的临床效益，大多数患儿使用ETA后实现持续的临床缓解，附着点炎、腰背部疼痛明显减轻，疾病活动度显著降低[9,11–12]。一项Ⅲ期多中心随机双盲试验评估确定ADA对难治性附着点炎相关JIA的疗效及安全性，ADA在12周时即有效减轻患儿体征和关节症状，且疗效可持续至第52周[16]。TNFi可以显著改善附着点炎相关JIA患儿骶髂关节受累的临床表现[17–18]。推荐意见5：建议TNFi用于csDMARDs疗效不佳或不耐受的活动性幼年银屑病关节炎。（8.45分）银屑病关节炎是JIA较少见的亚型，目前临床样本量少导致高质量的循证证据缺乏。根据ACR关于其他类型JIA的诊疗建议，对常规治疗反应不佳或不耐受的银屑病关节炎，推荐TNFi作为二线治疗方案[19]。FDA批准ETA和GLM用于治疗2岁及以上的活动性银屑病关节炎患儿[19–20]。德国儿童银屑病诊疗指南建议ETA用于对甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）反应不佳或不耐受的12岁及以上的银屑病关节炎患儿[21]；国内诊疗规范建议，根据关节受累情况，参考其他JIA亚型治疗，对难治性银屑病关节炎患儿，建议尽早应用TNFi，可显著减少骨关节破坏[4,8,15]。推荐意见6：JIA相关葡萄膜炎(JuvenileIdiopathicArthritis-associatedUveitis，JIA-U）出现MTX效果不佳或不耐受时，建议加用或换用生物制剂；有高危因素的JIA-U，建议首次就诊即启动MTX联合生物制剂。生物制剂优先推荐单克隆抗体类TNFi，不推荐融合蛋白类TNFi。（8.68分）局部应用糖皮质激素是葡萄膜炎的一线治疗选择[22–25]，若局部糖皮质激素治疗不能达到JIA-U无活动状态，或在激素减量期间炎症重新激活，或有预后不良因素，建议启动全身免疫抑制剂治疗，MTX是JIA-U全身免疫抑制剂的首选药物。当MTX单药控制不充分或不耐受，首选加用或换用生物制剂。一项RCT研究结果显示，接受ADA+MTX治疗的失败率明显低于单用MTX治疗的失败率[26]。有发生JIA-U高危因素的患者（抗核抗体阳性且起病年龄<7岁或病程≤4年的少关节型JIA、类风湿因子阳性pJIA、幼年银屑病关节炎、未分类JIA），建议首次就诊即启动MTX联合生物制剂[27]。生物制剂治疗JIA-U首先推荐单克隆抗体类TNFi，不推荐融合蛋白类TNFi。研究表明ADA在治疗JIA-U过程中展现出良好疗效，IFX对于严重的葡萄膜炎的控制也有显著效果[28–31]，ETA可能存在加重JIA患者的眼部炎症的风险，ETA很可能引起葡萄膜炎的发生[32–33]。ADA给药剂量：体重不足30kg给药剂量为20mg，30kg及以上给药剂量为40mg，以固定剂量每两周1次，对标准每两周1次给药无反应的患儿，增加给药频率至每周1次可能实现缓解[34]。IFX常用剂量为第0、2、6周时3~10mg/kg静脉注射，其中5mg/kg更为常用，随后每4~8周予以5~10mg/kg，剂量及频率按需调整[27]。2.3TNFi是否可以用于治疗儿童系统性血管炎？推荐意见7：对于难治或复发性儿童大动脉炎（Takayasuarteritis，TAK），在使用糖皮质激素和免疫抑制剂时，可联用TNFi用于控制炎性反应。对于年龄<3岁的婴幼儿，应充分权衡利弊后慎重使用TNFi。（8.05分）TAK是一种罕见的慢性肉芽肿性血管炎，目前尚无公认的儿童TAK标准治疗方案。临床多参考EULAR针对成人TAK的治疗建议，包括糖皮质激素联合免疫抑制剂的常规治疗[35]，可联合使用生物制剂[36]。我国儿童TAK治疗共识指出，对于危及器官或生命表现的严重病例，可在早期联合使用生物制剂（如TNFi或IL-6抑制剂）；对于常规药物治疗无效或复发的TAK患儿，生物制剂应作为重要的治疗选择[37]。既往研究表明，相比于单独使用糖皮质激素和/或免疫抑制剂，联合使用TNFi能改善临床症状和血管造影结果，辅助减少激素用量，并减少复发率[38]。针对3岁以下的TAK婴幼儿开展的试验较少，2项回顾性研究发现TAK婴幼儿使用IFX可以缓解临床症状[39–40]，然而另一项研究发现IFX不能降低体温和炎症指数[41]。因此TAK婴幼儿使用TNFi的有效性还有待进一步确定。推荐意见8：推荐对静脉注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIg）无应答型川崎病（Kawasakidisease，KD）患儿使用IFX，IFX与IVIg联合使用可能降低冠状动脉瘤的风险。（8.23分）对于IVIg无应答型KD的治疗包括糖皮质激素和IFX[42]。我国KD治疗共识指出，IFX5mg/kg可作为IVIg无应答型KD的挽救治疗，在儿童甚至婴幼儿中应用均有较好的耐受性[43]。2024年美国心脏协会关于KD诊断与管理的最新进展建议，对于冠状动脉瘤高风险患者（基线期Z值≥2.5、年龄<6月龄或Son风险评分[44]高危者），IVIg联合糖皮质激素或IFX的强化初始治疗可能改善预后。多项RCT表明，IVIg无应答型KD患儿接受IFX输注可有效缓解发热、减轻炎症、缩短住院时间，并预防冠状动脉病变进展[45–46]。此外，一项meta分析结果显示，IFX与IVIg联合应用可降低IVIg耐药性发生率并缩短IVIg无应答型KD患者的临床病程，且未显著增加不良事件发生率[47]。推荐意见9：当常规治疗方式失败或复发时，可选择TNFi治疗难治性结节性多动脉炎。（8.23分）成人诊疗规范明确推荐糖皮质激素联合免疫抑制剂是治疗结节性多动脉炎的主要药物，TNFi治疗结节性多动脉炎目前无法作为一线药物[48]。目前关于TNFi治疗儿童结节性多动脉炎的研究有限，现有的个案报道显示IFX和ETA能抑制炎症反应并具有免疫调节功能，能够帮助儿童难治性结节性多动脉炎实现诱导缓解并长期维持[49–52]。综合评价现有的临床研究证据，本共识建议，在糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗失败或疾病复发时，可选择TNFi治疗儿童难治性结节性多动脉炎。推荐意见10：儿童白塞病合并较严重眼、神经、胃肠道、血管受累时，可选用TNFi治疗。（8.27分）目前尚无国际公认的关于儿童白塞病管理和治疗的建议，治疗主要基于成人白塞病指南[53]和少量儿童回顾性研究，结合我国儿童白塞病治疗专家共识[54]，建议儿童白塞病合并较严重眼、神经、胃肠道、血管受累时，可选用TNFi治疗。两项回顾性队列研究显示儿童白塞病合并严重/重症肠道时，IFX或ADA治疗可促进溃疡愈合，改善胃肠道症状，总体安全性好[55–56]；多项临床研究证实IFX或ADA在白塞病治疗中可明显缩短病程，缓解临床症状，并有助于患者激素减量及减少眼葡萄膜炎复发[57–60]。2.4TNFi能否用于治疗儿童自身炎症性疾病？推荐意见11：TNFi联合传统免疫抑制剂治疗Blau综合征，可加快实现临床缓解。（8.00分）目前尚无Blau综合征标准化治疗方案。TNFi可抑制TNF-α介导的炎症反应，是Blau综合征的主要治疗药物，ADA或IFX联合MTX治疗可显著降低疾病活动度（BSDAS评分）并减少糖皮质激素依赖[61–64]。ETA使用后结核感染风险较单克隆抗体类TNFi低，但葡萄膜炎控制不足，仅推荐用于结核高风险或对单克隆抗体TNFi不耐受的病例，且有诱发脊髓病变的报道，需谨慎使用[65]。由于Blau综合征的复杂性和慢性特征，TNFi通常需要联合传统免疫抑制剂共同治疗以实现最佳疗效。推荐意见12：腺苷酸脱氨酶2缺陷症（deficiencyofadenosinedeaminase2，DADA2）患儿，特别是具有血管炎、卒中、系统性炎症表现的患儿，一经确诊尽早启动TNFi治疗。（8.14分）DADA2患儿，一旦确诊并伴有血管炎、卒中或系统性炎症表现者，应尽早使用TNFi治疗，有助于及时控制炎症，防止疾病进一步恶化[66–67]。1项纳入30例DADA2的儿童队列研究，23例接受TNFi治疗的患儿均达到临床缓解，在接受TNFi治疗期间，没有患儿发生卒中。TNFi治疗显著降低血管炎性疾病的活动性，并预防缺血事件，但对免疫缺陷或骨髓衰竭无效[66–68]。DADA2合并严重血液学异常（全血细胞减少、骨髓衰竭）或免疫缺陷表现者，应考虑造血干细胞移植而非单纯TNFi。对于无症状或症状轻微的患儿，如果基因检测确诊为DADA2且存在高风险因素（如家族病史、已知的高危基因变异等），可考虑预防性使用TNFi，尤其是在患儿年龄较小、病情可能快速进展的情况下，但这一策略尚需更多临床证据支持[69]。推荐意见13：A20单倍体剂量不足（haploinsufficiencyA20，HA20）伴显著白塞样症状、关节炎、肠炎时，推荐TNFi作为首选生物制剂，早期应用可减少器官损伤。（8.14分）HA20目前尚无公认的治疗方案，TNFi是HA20患者的重要治疗选择[70]。TNFi适用于HA20以TNF-α主导表型的患儿，包括：白塞样症状（口腔/生殖器溃疡）、关节炎、肠炎或难治性腹泻、其他TNF-α相关临床表现（如发热、皮肤病变）[71–75]。系统性综述显示，38%（11/29）患儿接受TNFi（IFX、ADA）后症状显著改善，肠炎（17例）和关节炎（5例）反应尤佳[74]。日本医师对72例HA20患者进行全国流行病学调查，共纳入54例患者，TNFi在59.5%的患者中显示出完全缓解，药物的中位有效持续时间为1.63年（范围为0.17~9.83年）[76]。推荐意见14：一线药物治疗无效或难治性慢性无菌性骨髓炎（chronicnonbacterialosteomyelitis，CNO）患儿，建议尽早使用TNFi。（7.64分）儿童CNO是一种罕见的自身炎症性骨病，NSAIDs是儿童活动性CNO的一线治疗药物，二线治疗药物包括生物制剂、双膦酸盐、csDMARDs[77]。一线药物治疗3个月无改善，建议加用二线药物治疗；对于难治性CNO（存在多发病灶、下颌骨和/或脊柱受累、严重的骨损伤、反复发作及伴有合并症）患儿，建议初始治疗即联合应用二线药物[77]。与NSAIDs、csDMARDs相比，接受TNFi治疗的儿童临床缓解率更高[78]。伴有克罗恩病或银屑病的CNO患儿可首选TNFi[79]。推荐意见15：肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（tumornecrosisfactorreceptor-associatedperiodicsyndrome，TRAPS）患儿对IL-1抑制剂治疗应答不佳或不耐受时，可选择ETA治疗。（8.05分）TRAPS患儿对IL-1抑制剂治疗应答不佳或不耐受时，可选择ETA，能够预防或减轻疾病发作的强度，并有助于糖皮质激素减量，然而在长期治疗中，由于疗效不足，ETA停药的情况较为常见[80]。在Eurofever/EUROTRAPS国际登记研究中，290例TRAPS患者长程维持治疗中，IL-1抑制剂使用频率（47例，16.2%）及有效率最高（100%完全缓解），而ETA的使用效果较差，有72%的患者停药[81]。文献报道IFX、ADA治疗TRAPS疗效不稳定，甚至可能加重炎症反应，因此，儿童TRAPS需慎用IFX、ADA[82]。2.5使用TNFi的患儿如何预防结核感染及肝炎病毒再激活？推荐意见16：推荐启动TNFi前完成结核感染筛查；潜伏结核感染（latenttuberculosisinfection，LTBI）先予以预防性抗结核治疗；TNFi治疗期间，根据情况每6~12个月完成结核感染筛查1次，警惕结核感染再激活。（8.68分）多项指南均推荐在启用TNFi治疗前应常规进行结核感染筛查[83–87]。LTBI以及活动性结核病均需要采用结核菌素试验和γ-干扰素释放试验（interferon-gammareleaseassays，IGRAs）筛查，然后进一步鉴别活动性结核病。LTBI患者在接受TNFi治疗前，需先予预防性抗结核治疗至少4周再启动TNFi，预防性抗结核方案参考文献[83-84,88]。活动性结核病的患儿禁用TNFi，规范抗结核治疗至少3个月且病原检测呈阴性，再开始TNFi治疗[84]。LTBI的活化以及新发结核感染常发生在TNFi治疗后6个月内，TNFi相关结核以肺外结核病多见。建议在整个TNFi治疗期间，根据情况每6~12个月完成结核感染筛查1次，若出现不明原因发热即需排查结核感染。一旦诊断活动性结核，除非危及生命，应立即停用TNFi治疗，并给予规范抗结核治疗[83]。推荐意见17：推荐接受TNFi治疗前、用药期的检测。接受TNFi治疗的非活动性乙肝表面抗原（HBsAg）携带者需要进行预防性抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗，在停用