ISO 10993-172023Amd 12025 医疗器械的生物学评价 第17部分医疗器械成分的毒理学风险评价 修正案1标准立项发展报告

医疗器械的生物学评价第17部分：医疗器械成分的毒理学风险评价修正案1标准立项发展报告StandardizationDevelopmentReport:Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part17:Toxicologicalriskassessmentofmedicaldeviceconstituents—Amendment1摘要随着全球医疗器械产业的快速发展和创新技术的不断涌现，医疗器械安全性评价体系面临着持续更新与完善的迫切需求。ISO10993-17作为医疗器械生物学评价系列标准的重要组成部分，为医疗器械成分的毒理学风险评价提供了系统性的技术框架和方法学指导。2023年，国际标准化组织（ISO）发布了ISO10993-17:2023修订版，在原有基础上进一步优化了毒理学风险评价的技术流程与评估方法。然而，随着毒理学领域新研究数据的积累、风险评估方法学的进步以及医疗器械新材料、新工艺的广泛应用，该标准在实施过程中暴露出一系列需要进一步明确和补充的技术细节。为应对上述挑战，国际标准化组织于2025年11月18日正式发布了ISO10993-17:2023/Amd1:2025修正案1，对标准中的关键技术内容进行了针对性的补充和完善。本报告系统梳理了该标准的立项背景、修订历程、核心技术内容及其行业发展意义，并对标准实施的预期影响与未来发展趋势进行了深入分析，旨在为医疗器械行业从业人员、监管机构及相关科研人员提供全面的参考和指导。关键词：医疗器械；生物学评价；毒理学风险评价；ISO10993-17；标准修订；安全评价AbstractWiththerapiddevelopmentoftheglobalmedicaldeviceindustryandthecontinuousemergenceofinnovativetechnologies,themedicaldevicesafetyevaluationsystemisfacinganurgentneedforcontinuousupdatingandimprovement.AsanimportantpartoftheISO10993seriesofstandardsforbiologicalevaluationofmedicaldevices,ISO10993-17providesasystematictechnicalframeworkandmethodologicalguidanceforthetoxicologicalriskassessmentofmedicaldeviceconstituents.In2023,theInternationalOrganizationforStandardization(ISO)releasedtherevisedversionofISO10993-17:2023,furtheroptimizingthetechnicalproceduresandassessmentmethodsfortoxicologicalriskassessmentbasedonthepreviousversion.However,withtheaccumulationofnewresearchdatainthetoxicologyfield,advancementsinriskassessmentmethodologies,andthewidespreadapplicationofnewmaterialsandnewprocessesinmedicaldevices,thestandardhasrevealedaseriesoftechnicaldetailsthatrequirefurtherclarificationandsupplementationduringimplementation.Toaddressthesechallenges,ISOofficiallyreleasedAmendment1toISO10993-17:2023onNovember18,2025,providingtargetedsupplementsandimprovementstokeytechnicalcontentsofthestandard.Thisreportsystematicallyreviewstheprojectbackground,revisionhistory,coretechnicalcontents,andindustrydevelopmentsignificanceofthisstandard,andconductsin-depthanalysisoftheexpectedimpactofstandardimplementationandfuturedevelopmenttrends,aimingtoprovidecomprehensivereferenceandguidanceformedicaldeviceindustrypractitioners,regulatoryagencies,andrelevantresearchers.Keywords:Medicaldevices;Biologicalevaluation;Toxicologicalriskassessment;ISO10993-17;Standardamendment;Safetyassessment一、引言医疗器械的安全性直接关系患者的生命健康与临床治疗效果，其生物学评价是保障产品安全有效的关键环节。在全球医疗器械监管体系日趋完善的背景下，国际标准化组织（ISO）制定的ISO10993系列标准已成为各国医疗器械生物学评价的重要技术依据，被广泛采用为法规要求和市场准入的技术支撑文件。ISO10993-17作为该系列中专门针对医疗器械成分毒理学风险评价的技术标准，其核心任务是为医疗器械中可浸出物和残留物的毒理学风险评估提供系统化的方法框架。随着材料科学、纳米技术、生物制药等领域的快速发展，医疗器械产品中采用的化学成分日益复杂，新的毒理学数据和风险评估工具不断涌现，这对标准的时效性和技术前瞻性提出了更高要求。2023年版标准在整合最新毒理学研究进展的基础上对技术框架进行了系统性重构，而2025年发布的修正案1则针对实施过程中发现的具体技术问题进行了精准修订，体现了标准持续改进的动态发展理念。本报告将从标准立项背景、修订技术内容、行业发展影响等多维度进行全面分析，为相关利益方提供翔实的技术参考。二、标准立项背景与修订动因2.1国际标准化组织与ISO10993系列标准概况国际标准化组织（InternationalOrganizationforStandardization，简称ISO）成立于1947年，是全球最大的非政府性国际标准化机构，其制定的标准涵盖工业、农业、服务业等广泛领域。ISO/TC194（医疗器械生物学评价技术委员会）负责医疗器械生物学评价领域的国际标准制修订工作，其下设的多个工作组分别承担生物相容性测试、风险评估、临床评价等不同方向的标准研制任务。ISO10993系列标准即由ISO/TC194归口管理，目前已形成涵盖医疗器械生物学评价全要素的标准体系，是国际医疗器械监管领域引用最广泛的标准系列之一。2.2ISO10993-17标准的历史沿革ISO10993-17标准的研制始于20世纪90年代末期。2002年，ISO首次发布了ISO10993-17:2002《医疗器械生物学评价第17部分：医疗器械成分的允许限量建立》[1]，该版本为医疗器械成分的毒理学风险评价提供了初步的方法框架，提出了基于毒理学关注阈值（TTC）的风险评估思路，在当时具有重要的开创性意义。但随着毒理学方法学的发展和监管实践经验的积累，2002年版标准的技术内容逐渐无法满足实际需求。2023年，ISO正式发布了ISO10993-17:2023《医疗器械的生物学评价第17部分：医疗器械成分的毒理学风险评价》，该修订版本在结构和技术内容上进行了重大调整：一是全面引入了国际毒理学界公认的风险评估框架，明确了问题表述、危害识别、剂量-反应评估、暴露评估和风险表征等核心要素；二是拓展了标准的适用范围，使其涵盖医疗器械全生命周期的毒理学风险评价[2]。2023年版标准的发布标志着医疗器械毒理学风险评价进入了一个新的发展阶段。2.3修正案1的立项动因与技术需求ISO10993-17:2023发布实施后，在全球范围内得到了广泛采用和应用验证。然而，随着标准实施的深入，ISO/TC194收集到来自各国标准化机构、医疗器械生产企业、检测机构和监管部门的反馈意见，主要集中在以下几个方面：第一，新兴毒理学方法的整合需求。近年来，基于体外方法和计算毒理学的下一代风险评估（NGRA）理念快速发展，体外到体内外推（IVIVE）、生理药代动力学（PBPK）建模、高通量体外测试等新方法在毒理学风险评价中的应用日益成熟。标准使用者希望修正案能够对新兴替代方法的应用条件和技术要求提供进一步的指导[3]。第二，实施中发现的模糊地带与歧义。在标准实际应用过程中，部分技术条款在具体操作层面存在解读不一致的情况，特别是在不确定因子选择、联合暴露评估、特殊医疗器械（如长期植入器械、纳米材料器械）的评估路径等方面，需要进一步明确和细化。第三，与相关标准的协调一致性需求。近年来，ISO10993系列中的其他部分（如ISO10993-1:2018、ISO10993-12:2021、ISO/TS21726:2019等）相继完成了修订或新发布，部分术语定义和交叉引用需要同步更新，以确保标准体系的协调一致[4]。在上述背景下，ISO/TC194经充分讨论和投票，决定对ISO10993-17:2023启动修正案1的研制工作。三、标准核心技术内容3.1标准适用范围与总体框架ISO10993-17:2023/Amd1:2025延续了ISO10993-17:2023的基本框架，适用于对医疗器械中化学成分进行毒理学风险评价，其核心目标是通过系统化的风险评估方法，确定医疗器械成分在预期使用条件下的安全性，为医疗器械的生物学评价提供毒理学依据。标准确立的毒理学风险评价框架包括以下关键环节：问题表述（问题定义与评价计划的制定）、危害识别（医疗器械成分及其毒性效应的鉴定）、剂量-反应评估（毒性效应与暴露剂量之间的定量关系分析）、暴露评估（医疗器械使用过程中成分释放水平及人体暴露量的估算）、风险表征（整合前述各环节信息进行风险判定与安全边际计算）。修正案1在保持此总体框架不变的前提下，对若干关键环节的技术细节进行了补充修正。3.2修正案1的主要技术要点ISO10993-17:2023/Amd1:2025的核心修正内容涵盖以下几个方面：（1）不确定性系数的应用补充说明。修正案进一步明确了不确定性系数的选择原则和组合应用方法，特别是在考虑种属间差异、种属内个体差异、暴露持续时间差异、作用机制不确定性以及数据库完整性不足等情况时，提供了更为清晰的操作指引。同时补充了以化学物特异性调整因子（CSAF）替代默认不确定性系数的数据要求和判定标准，使评价结果更加科学精准[5]。（2）分析方法验证要求的细化。针对医疗器械可浸出物化学分析的实验方法和验证标准，修正案补充了选择浸出试验条件（溶剂极性、温度、时间等）的技术依据，完善了分析方法验证的参数要求（回收率、检测限、定量限、精密度、准确度等）及其可接受标准。特别针对低水平分析物和基质干扰情况下的方法适用性提出了明确要求。（3）证据权重评估框架的完善。修正案在原有的毒理学数据评估框架基础上，引入和扩展了证据权重（WoE）评估的系统化方法。具体修正包括：明确提出在数据一致性与冲突并存的证据整合原则、补充了系统评价方法在毒理学数据整合中的应用方式、增加了对数据质量分级与可靠性评价的指导要求。证据权重的系统化评估有助于提升风险评估的透明度和可信度，同时为不确定性的定性描述和定量化处理提供了完整的技术框架。（4）与新兴毒理学方法的衔接。修正案增加了关于利用计算毒理学方法和体外新方法（NAMs）数据用于医疗器械毒理学风险评价的指导原则。这些方法的应用需满足特定的质量要求和验证状态，其数据应与其他毒理学证据共同纳入证据权重评估框架中。（5）术语和定义的同步更新。为保证标准在ISO10993系列中的术语一致性，修正案对部分术语定义进行了更新调整，更新了引用文件，确保了标准体系内部的协调性。3.3标准的技术特点与创新本次修正案体现出以下几大技术特点：第一，科学性。修正案充分吸收和反映了近年来毒理学领域的研究进展和方法学发展成果，特别是在不确定性分析、证据权重方法、新兴测试方法整合等方面，体现了标准制定以科学证据为基础的原则。第二，实用性。修正案针对标准实施过程中反映出的技术需求，提供了更具操作性的技术指导，有助于标准使用者准确理解并有效实施风险评估框架，降低标准应用的不确定性。第三，前瞻性。修正案为下一代风险评估方法的逐步应用提供了规范和路径，体现了标准的开放性和对未来技术发展的适应性。四、主要起草单位介绍4.1ISO/TC194组织架构与工作模式ISO/TC194（医疗器械生物学评价技术委员会）成立于20世纪80年代末，秘书处目前由德国标准化协会（DIN）承担。该技术委员会目前设有多个工作组（WorkingGroup），分别承担ISO10993系列各部分的维护与修订工作，其中WG9负责毒理学风险评价相关标准（包括ISO10993-17）的研制与维护。委员会的成员国包括美国、德国、日本、中国、英国、法国、加拿大等主要医疗器械生产和消费国家，同时与ISO/TC150（外科植入物）、ISO/TC210（医疗器械质量管理）等多个技术委员会保持密切的合作关系。ISO10993-17：2023/Amd1：2025修正案由ISO/TC194/WG9牵头组织研制。4.2核心参与单位及其技术贡献在ISO10993-17:2023/Amd1:2025的研制过程中，多个国家和组织的权威机构深度参与了技术讨论和文稿编制工作。美国FDA下属的器械与放射健康中心（CDRH）是本次修正案研制的核心贡献方之一。CDRH的毒理学专家团队长期从事医疗器械毒理学评价的监管科学研究，积累了丰富的医疗器械上市前评价经验。在修正案研制过程中，CDRH团队主要贡献了基于监管实践的不确定性系数应用案例和证据权重评估框架建议。其提出的将监管审查经验与标准技术内容相结合的工作思路，显著增强了标准的实用性和可操作性。德国联邦风险评估研究所（BfR）与德国标准化协会（DIN）同样发挥了重要作用。作为ISO/TC194秘书处的承担单位和医疗器械产业强国，德国专家团队在标准技术框架设计、风险评估方法学完善方面提供了大量学术支持和技术建议。中国食品药品检定研究院（NIFDC）作为中国参与ISO/TC194活动的核心技术支撑单位，也组织国内专家参与了修正案的讨论和意见反馈工作。中国的参与确保了标准在各国的适用性和可实施性，特别是在推动风险评估技术与我国医疗器械监管体系衔接方面具有积极意义。五、标准实施意义与行业发展影响5.1对医疗器械监管与技术审评的影响ISO10993-17:2023/Amd1:2025的发布对全球医疗器械监管体系具有重要的促进意义。目前，ISO10993系列标准已被欧盟医疗器械法规（MDR2017/745）、美国FDA指导原则、中国《医疗器械生物学评价指南》等主要监管体系广泛引用。修正案进一步明确和完善了毒理学风险评估的技术细节，有助于各监管机构在技术审评中采用更加统一和科学的评价标准，降低监管不确定性，提高审评效率。5.2对医疗器械产业创新的推动对于医疗器械生产企业而言，清晰明确的风险评估技术要求有利于降低产品研发过程中的合规风险和成本。修正案中关于不确定性系数应用的补充说明、证据权重评估框架的完善以及新兴方法衔接路径的明确，使企业在开展产品毒理学风险评估时具有更强的确定性，有助于缩短产品上市周期。同时，标准的动态更新也为新材料、新技术的应用提供了更加清晰的评价路径，有利于激励产业创新。5.3对患者安全的保障意义标准实施的根本目标是保障医疗器械使用者的健康安全。通过更加科学和系统的毒理学风险评估，能够更准确地识别和控制医疗器械成分带来的潜在健康风险，从而有效保障患者的用械安全。修正案对不确定性处理和证据评估的系统化要求，有助于降低风险评估中的不确定性导致的潜在健康风险，提升医疗器械安全性保障水平。六、结论与展望ISO10993-17:2023/Amd1:2025《医疗器械的生物学评价第17部分：医疗器械成分的毒理学风险评价修正案1》已于2025年11月18日正式发布，并将于后续逐步被各成员国采纳为国家标准或区域标准。该修正案的发布是国际医疗器械毒理学风险评估领域的重要进展，体现了标准化工作紧跟科技发展前沿、持续改进完善的技术理念。从发展趋势来看，医疗器械毒理学风险评价将朝着以下几个方向持续演进：一是新方法（NAMs）在监管决策中的应用将日趋成熟，未来标准的修订将不断纳入经充分验证的计算毒理学和体外方法；二是风险评估的系统化和整合化趋势将更加明显，证据权重方法的应用将成为标准实施的主流范式；三是国际协调与互认将进一步深化，主要监管机构在毒理学风险评估技术层面的共识将不断扩大。参考文献[1]ISO10993-17:2002,Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part17:Establishmentofallowablelimitsforleachablesubstances[S].Geneva: