肠道菌群与肠上皮细胞和肠道免疫系统的相互作用机制

BARRIERINTERFACE肠道菌群与肠上皮细胞和肠道免疫系统的相互作用机制屏障界面·分子对话·免疫塑造·前沿突破日期2026年报告导览01互作界面肠上皮结构与菌群识别基础02分子对话代谢物与信号通路的分子机制03免疫塑造Th17/Treg平衡的菌群调控网络04失衡与前沿致病机制与最新研究突破CHAPTER互作界面屏障是对话的起点肠上皮细胞与菌群共同构成抵御有害抗原的第一道防线01肠上皮是先天免疫的第一道屏障肠上皮是肠道微生物与肠黏膜免疫系统相互作用的枢纽，是抵御有害抗原的第一道防线细胞构成细胞类型·占比肠上皮由吸收细胞、潘氏细胞、杯状细胞和内分泌细胞构成吸收细胞占上皮细胞总数的85%～90%屏障功能与免疫定位黏膜免疫防御肠上皮通过黏膜保护屏障将肠腔内容物与机体内环境分隔是黏膜机械屏障、免疫屏障与化学屏障的共同载体各类肠上皮细胞相互协调维持内稳态，与微生物、肠黏膜免疫系统共同形成抵御有害抗原的第一道防线上皮细胞通过受体识别区分敌我肠上皮细胞通过模式识别受体（PRRs）识别肠道微生物，区分自身与非自身共生菌免疫耐受建立免疫耐受，避免不必要的炎症反应病原菌特异性免疫启动特异性免疫反应，清除入侵威胁革兰氏阴性菌脂多糖被TLR4识别革兰氏阳性菌肽聚糖被TLR2识别启动下游信号转导膜囊泡是菌群与上皮的关键信使膜囊泡是菌群与肠上皮通讯的

关键信使

，使菌群无需直接接触上皮即可远程传递生物活性物质囊泡来源与作用途径两类囊泡革兰氏阴性菌释放

外膜囊泡（OMVs）

，革兰氏阳性菌释放

胞质膜囊泡（CMVs）宿主互作两者通过内吞作用及模式识别受体信号与宿主细胞相互作用双重作用共生菌增强屏障、调节免疫，维持稳态致病菌传递毒力因子、加剧炎症APOL9实现宿主对菌群的精准识别宿主通过

APOL9蛋白实现对特定菌群的精准"身份识别"STEP1识别APOL9·智能识别器肠上皮细胞分泌

APOL9（人源对应

APOL2），精准识别拟杆菌目细胞膜上的

Cer1P

脂质标记STEP2诱导不杀菌·释放信使APOL9

并不杀菌，而是诱导细菌释放外膜囊泡作为沟通信使STEP3增强免疫树突状细胞·防御升级树突状细胞捕获囊泡后，推动特殊免疫细胞发育，显著提升肠道对有害菌的防御能力

（成果刊于《自然》）该发现首次证明宿主能通过细菌特征性脂质标记实现选择性"身份识别"宿主反向塑造菌群打破单向认知宿主反向塑造菌群，打破单向认知关键证据NatureMetabolism·20252025年

NatureMetabolism

研究：下丘脑POMC/AgRP神经元活动及中枢性激素信号，可在

2～4小时

内快速改变不同肠段的菌群组成该过程伴随肠道神经通路和交感张力变化，饮食诱导肥胖会削弱这种由脑介导的菌群调节能力脑、肠激素、神经系统与进食节律本身也在塑造菌群的短期动态CHAPTER分子对话代谢物是菌群的语言短链脂肪酸、色氨酸代谢物与信号通路构成分子对话网络02丁酸是上皮能量与屏障的基石丁酸以约90%供能占比成为结肠上皮首要能量来源能量供给与屏障维持3条发酵核心代谢物短链脂肪酸是膳食纤维经厚壁菌门发酵生成的核心代谢物上调紧密连接蛋白丁酸抑制组蛋白去乙酰化酶，上调occludin、claudin-1、ZO-1的基因转录屏障完整性维持上皮间隙减少、大分子跨细胞转运概率降低，屏障完整性得以维持丁酸缺失的后果2条代谢途径被迫转变上皮细胞被迫利用葡萄糖代谢氧化损伤与凋亡氧化应激上升、细胞凋亡比例升高SCFAs通过受体通路抑制炎症01GPR41/GPR43结合短链脂肪酸结合上皮细胞表面受体02NF-κB抑制抑制炎症通路03TNF-α/IL-6减少降低促炎因子释放04紧密连接保护避免炎症介质降解紧密连接蛋白01SCFAs协同乙酸、丙酸协同丁酸02杯状细胞分泌黏液刺激杯状细胞03黏液层增厚增厚肠道黏液层04物理隔绝菌群隔绝菌群与上皮细胞直接接触受体-通路抑制链条结合上皮细胞表面

GPR41、GPR43

受体，抑制

NF-κB

炎症通路减少

TNF-α、IL-6

等促炎因子释放，避免炎症介质降解紧密连接蛋白黏液层屏障效应乙酸、丙酸协同丁酸刺激杯状细胞分泌黏液，增厚肠道黏液层黏液层物理隔绝菌群与上皮细胞直接接触，降低上皮损伤风险色氨酸代谢物经AhR通路护屏障食物色氨酸经肠道菌群代谢，产物经

AhR通路

发挥屏障保护作用色氨酸›菌群代谢物犬尿氨酸·色胺·吲哚›AhR激活AhR下游效应屏障保护上调上皮细胞IL-22表达促进紧密连接蛋白合成诱导抗菌肽分泌免疫调节效应稳态维持抑制树突状细胞过度活化促进调节性T细胞分化降低异常免疫反应临床证据：炎症性肠病患者粪便色氨酸代谢物浓度显著低于健康人群，屏障损伤与代谢物含量呈负相关次级胆汁酸与多胺的修复功能次级胆汁酸-FXR通路1FXR激活·抗凋亡次级胆汁酸激活上皮细胞法尼醇X受体（FXR），抑制凋亡蛋白表达，提升上皮对脂毒性、氧化应激的耐受能力。2脂质吸收·下调FXR信号下调脂质吸收相关基因，减少肠腔内脂质堆积引发的氧化损伤。多胺修复功能1多胺生成·菌群分解共生菌分解氨基酸生成腐胺、精胺、亚精胺等多胺类物质。2黏膜修复·加速闭合多胺加速上皮细胞向缺损区域迁移，快速闭合黏膜破损，同时清除活性氧减轻氧化损伤。NF-κB是菌群免疫互作的守门员NF-κB通路是连接菌群识别与肠道炎症反应的核心枢纽经典激活途径LPS

被

TLR4

识别，激活IKK复合体降解IκBα，释放

p65/p50

二聚体入核，诱导

IL-1、IL-6、TNF-α

转录合成LPS/TLR4识别IKK降解IκBαp65/p50入核促炎因子转录非经典激活途径由

BAFF

等激活

NIK，促进

p100

加工为

p52，与

RelB

形成功能性二聚体BAFF激活NIKp100加工为p52RelB二聚体两条途径交叉调控失衡会导致慢性炎症和肿瘤发生益生菌通过抑制NF-κB护屏障益生菌改善屏障功能具有明显菌株特异性，涉及NF-κB/MLCK与MAPK/PI3K等多条通路L.acidophilusLA1激活

TLR2/6-PI3K

通路，抑制NF-κB磷酸化，增强occludin与claudin-1表达40%DSS结肠炎严重程度降低L.casei抑制

MLCK

活性，上调ZO-1蛋白维持细胞连接87%ETEC感染模型TJ屏障电阻值提升L.rhamnosusCNCMI-3690调节

MAPK/PI3K

通路，减少促炎因子分泌35%TJ屏障电阻值提升并减少促炎因子分泌CHAPTER免疫塑造菌群是免疫平衡的总导演Th17/Treg平衡决定肠道免疫稳态与炎症走向03STAT3通路驱动Th17与Treg分化两条方向相反的通路共用

STAT3

枢纽，决定肠道免疫的攻防走向驱动Th17促炎分化IL-6、IL-23、TGF-β刺激下，JAK2-STAT3通路磷酸化

STAT3上调

RORC

和

IL17A

基因表达，驱动初始CD4⁺T细胞向促炎Th17分化维持Treg耐受Treg通过

IL-10

与APC表面

IL-10R

结合，激活STAT3通路抑制Th1/Th17介导的炎症，维持免疫耐受菌群塑造Th17和Treg的天平菌群组成的变化直接移动Th17/Treg天平，决定炎症或耐受的走向T促炎倾向驱动Th17的菌群分节丝状菌、具核梭杆菌激活树突状细胞

TLR2、TLR4、TLR9促使分泌

IL-6、IL-23，驱动Th17分化，打破免疫平衡分节丝状菌具核梭杆菌T免疫耐受驱动Treg的菌群梭状芽孢杆菌簇、普拉梭菌、双歧杆菌发酵膳食纤维产生

SCFAs通过

GPR43/mTOR

通路促进Foxp3⁺Treg分化，诱导肠上皮分泌

TGF-β梭状芽孢杆菌簇普拉梭菌双歧杆菌A.faecalis经泛素化轴控Th17粪产碱杆菌经Trim21-Fbxw7-JunB-AhR-RORγt泛素化轴驱动Th17分化，突破了传统认为分段丝状菌是Th17主要诱导者的认知“Trim21-Fbxw7-JunB-AhR-RORγt

泛素化轴是粪产碱杆菌驱动Th17分化的核心分子链条。”“泛素化修饰网络调控肠道免疫的新范式。”分子通路链条内吞递送CD4⁺T细胞经

CDC42

内吞蛋白›稳定Trim21阻断

Ube2w

互作减少自泛素化›降解Fbxw7Trim21

靶向降解致

JunB

积累›激活AhR/RORγtJunB

激活驱动

Th17分化远程诱导与认知突破外膜囊泡同样依赖该

Trim21-Fbxw7-JunB-AhR-RORγt

轴远程诱导Th17认知突破突破传统认为分段丝状菌是Th17主要诱导者的认知Th17/Treg失衡是IBD核心环节30%益生菌干预·症状缓解率提升IBD患者经益生菌干预后的症状缓解率提升幅度40%～60%粪菌移植·难治性病例有效率粪菌移植对IBD难治性病例的临床有效率区间失衡机制闭环Th17促炎通路IL-17与

TNF-α

协同激活NF-κB，募集中性粒细胞并促进组织损伤

代谢重编程Th17依赖糖酵解而Treg偏好氧化磷酸化；高热量激活

mTOR

促Th17，热量限制激活

AMPK

促TregTreg功能受损炎症性肠病中Th17增强而Treg受损或减少，导致免疫失衡和炎症加剧临床干预数据益生菌干预可使IBD患者症状缓解率提升

30%，粪菌移植对难治性病例有效率可达

40%～60%CHAPTER失衡与前沿从失衡到精准干预菌群失调致病机制与宿主主动塑造菌群的新范式04跨界代谢协同改写互作认知从直接作用于宿主到跨界协同生成效应分子——认知的升级FROM·传统认知微生物细胞固有组分或分泌产物直接影响宿主TO·全新机制菌群产物经宿主代谢转化后协同生成效应分子该发现首次系统阐明肠道微生物与宿主通过跨界代谢协同生成效应分子的新型调控机制，为宿主-微生物互作的功能机制研究提供了新的理论范式。第1步菌株宋氏鲸杆菌第2步代谢物丁二胺第3步宿主肝脏代谢第4步效应亚精胺·改善肝脏脂肪蓄积FMT长期随访校准干预预期终点不应只是体重，代谢健康才是更敏感的疗效标尺2025NatureCommunications青少年肥胖FMT随访4年

结果校准干预预期BMI无显著差异单一盯住体重可能误判疗效代谢指标持续改善腰围、总体脂、代谢综合征严重度评分、hs-CRP、HDL

均见好转菌群改变长期持续菌群丰富度、组成与功能持续改变，供体来源细菌长期定植中心性肥胖、炎症、脂肪分布与胰岛素抵抗是比体重更敏感的代谢终点研究范式转向功能组学与精准干预研究重心正从菌群组成学转向

功能组学—代谢物—器官轴—精准干预核心问题转向从"谁相关"转