药品不良反应聚集性事件处置指南（试行）

药品不良反应聚集性事件处置指南（试行）1术语定义与适用范围1.1术语定义本指南所称药品不良反应聚集性事件（以下简称“聚集性事件”），指药品上市许可持有人（以下简称MAH）生产的同一药品（含同一品种、同一剂型、同一批号，也包括同一品种不同批号、同一生产工艺下的同类异常反应），在相对集中的时间（一般为1个月内，特殊情况可延长至3个月）、相对集中的区域（同一医疗机构、同一乡镇/街道，或跨区域但存在明确流行病学关联）范围内，发生3例及以上相同或相似临床表现、超出该药品已知不良反应风险特征、无法用基础疾病、合并用药、诊疗操作等合理原因解释的不良事件，涵盖化学药、生物制品、中药、疫苗等各类药品。其中严重药品不良反应定义严格按照《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）执行，指因用药引起的以下情形：（1）致死；（2）危及生命；（3）致癌、致畸、致出生缺陷；（4）导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能损伤；（5）导致住院或者住院时间延长；（6）导致其他重要医学事件，若不干预治疗可能出现上述所列情况。1.2适用范围本指南适用于各级药品监督管理部门、卫生健康行政部门、药品不良反应监测机构、疾病预防控制机构、MAH、药品经营企业、医疗机构、疫苗接种单位开展药品不良反应聚集性事件的监测、报告、调查、处置、后续管理等全流程工作。2处置原则与事件分级2.1处置原则（1）生命至上，救人优先。始终将患者生命安全和身体健康放在首位，发生聚集性事件后第一时间开展医疗救治，优先落实救治措施，最大程度降低伤害程度和不良影响。（2）早发现早处置，源头控制。建立健全多层级监测预警网络，对异常信号第一时间核实、报告，快速控制涉事药品流向和使用，切断风险传播路径，防止事件扩散蔓延。（3）科学精准，依法处置。基于流行病学调查、药品检验、因果评价等循证依据得出结论，依法依规采取控制措施，既不隐瞒风险也避免过度处置，保障公众用药安全同时避免不必要的药品浪费。（4）协同联动，信息共享。建立多部门协同机制，明确各方职责边界，实现风险信息互联互通，形成处置合力，避免信息壁垒导致处置延迟。2.2事件分级根据事件危害程度、影响范围、舆情等级，将聚集性事件分为四级，分级标准如下：（1）一级（特别重大）：符合下列情形之一的，定为一级特别重大聚集性事件：①已经造成3例及以上患者死亡；②造成10例及以上患者发生严重药品不良反应；③事件波及2个及以上省级行政区域，存在进一步跨区域扩散风险；④引发全国性重大公共卫生舆情，对社会秩序造成严重影响。（2）二级（重大）：符合下列情形之一的，定为二级重大聚集性事件：①造成1-2例患者死亡；②造成5-9例患者发生严重药品不良反应；③事件波及同一省内2个及以上设区市，存在扩散风险；④引发省级重大公共卫生舆情。（3）三级（较大）：符合下列情形之一的，定为三级较大聚集性事件：①造成3-4例患者发生严重药品不良反应；②事件波及同一设区市内2个及以上县级行政区域；③引发区域性较大公共卫生舆情。（4）四级（一般）：符合聚集性事件定义，未达到上述三级标准的，定为四级一般聚集性事件。3监测预警3.1责任主体监测要求3.1.1MAH主体监测MAH是药品安全性监测的责任主体，应当建立覆盖全销售区域的聚集性事件主动监测制度，设置专门机构和专职人员负责不良反应信息收集汇总，每周至少开展1次全品种不良反应数据聚类分析，按药品品种、生产批号、不良反应临床表现、发生地域、发生时间维度进行分层梳理，当出现下列情形之一时立即启动内部预警：①同一批号药品1个月内收到3例及以上相同相似非预期不良反应；②单品种不良反应报告数量较上月增长100%以上，或较近3个月平均报告量增长150%以上；③收到医疗机构、经营企业或消费者集中反映同一药品的相同不良反应。MAH内部预警启动后，应当立即开展初步核实，24小时内完成初步核查并留存完整记录。3.1.2医疗机构监测医疗机构应当建立院内不良反应监测网络，临床科室医师、护士发现同一药品使用后出现3例及以上相同相似不良反应，应当立即报告本院不良反应监测管理部门；二级及以上医疗机构应当每半月开展1次院内不良反应数据汇总分析，基层医疗卫生机构每月开展1次分析，发现异常信号及时核实上报，不得隐瞒不报。3.1.3药品经营企业监测药品批发企业应当建立客户不良反应反馈收集制度，指定专人定期汇总下游医疗机构、零售企业反馈的不良反应信息；零售企业应当做好消费者购药后不良反应咨询记录，发现同一批号药品收到2例及以上相同不良反应投诉的，应当立即报告所在地县级药品不良反应监测机构。3.2官方监测预警各级药品不良反应监测机构应当建立每日信号筛查制度，依托全国药品不良反应监测信息网络，运用比例报告比法（PRR）、报告比值比（ROR）、空间扫描统计法等数据挖掘方法，自动筛查异常聚集信号；当监测发现符合聚集性事件定义的信号，或者收到媒体、公众举报反映同一药品多例不良反应的，应当立即触发官方预警，通知属地监管部门开展核实，预警信息应当明确涉事药品信息、信号来源、初步异常特征，保障属地机构第一时间开展工作。4事件报告4.1报告时限要求责任主体发现或接到聚集性事件线索后，一级、二级事件应当在2小时内，通过全国药品不良反应监测信息网络上报，同时电话报告所在地县级药品不良反应监测机构、省级药品不良反应监测中心和同级卫生健康部门；三级、四级事件应当在12小时内完成上报，上报后根据调查进展及时补充更新信息，允许先报初步线索，后续补报详细信息，任何单位和个人不得迟报、漏报、瞒报聚集性事件信息，不得篡改病例数据降低事件等级。疫苗聚集性事件还应当同时通报同级疾病预防控制机构。4.2报告内容要求报告应当包括以下核心信息：（1）事件发生的时间、地点、涉事单位；（2）涉事药品完整信息：通用名称、商品名、剂型、规格、生产批号、有效期、批准文号、生产企业、供货渠道、购进数量、已使用数量、剩余库存及存放地点；（3）病例情况：发病人数、主要临床表现、发生时间、治疗措施、目前转归，死亡病例要单独列明死亡时间、初步死亡原因、尸检情况（若已开展）；（4）报告单位已经采取的临时性控制措施；（5）报告单位联系人、联系方式，初步怀疑的引发原因。5调查核实5.1初步调查县级药品不良反应监测机构接到报告后，应当在24小时内组织调查人员、临床医学专家抵达事件发生现场，开展以下初步核实工作：（1）病例真实性核实：逐一调阅患者病历、处方、用药记录、检查检验报告，确认不良反应发生与用药的时间关联，核实临床表现是否一致，排除诊断错误、基础疾病进展、虚假报告等情形；病例数量超过10例的，至少抽查80%以上病例进行核心信息核实，确保病例信息真实准确；（2）涉事药品溯源核实：核对涉事药品的购进记录、批签发证明（生物制品、疫苗）、储存条件记录，确认药品来源合法，排查是否存在假药、劣药、调错药品、储存不当变质等情形，抽取同批次未使用涉事药品进行封样留存，以备检验；（3）用药过程核实：排查是否存在超剂量、超适应症用药，是否存在配伍禁忌，是否存在对特殊人群（老年人、儿童、肝肾功能异常患者）未调整剂量等用药不当情形。初步调查应当在48小时内完成，形成初步调查报告报送上级药品不良反应监测机构和同级药品监管、卫生健康部门；初步确认不属于聚集性事件的，要完整存档备查，若后续出现新的线索随时重启调查。5.2深入调查经初步调查确认属于聚集性事件的，按照分级管理原则组织深入调查：一级、二级事件由省级药品监督管理部门会同卫生健康部门组织调查，国家药品不良反应监测中心派员提供技术指导；三级事件由设区市药品监管部门会同卫生健康部门组织调查；四级事件由县级组织调查。深入调查应当开展以下核心工作：（1）流行病学调查：对所有病例开展个案调查，统计分析病例的人群分布（年龄、性别、基础疾病、过敏史、合并用药情况）、时间分布（用药时间、不良反应发生时间）、空间分布，分析病例的共性特征，排查共同暴露因素，明确聚集性特征是否具有统计学意义；（2）药品质量检验：委托具备相应资质的药品检验机构对封样的同批次涉事药品开展全项检验；若怀疑与未知杂质、降解产物有关，应当加项开展特殊杂质检查、结构确证分析，必要时送中国食品药品检定研究院复核检验结果；（3）生产过程核查：若怀疑事件与生产工艺、质量控制有关，药品监管部门应当对涉事MAH开展飞行检查，核查生产工艺是否与核准工艺一致，是否发生未经备案的工艺变更，原材料采购是否符合质量标准，生产过程是否存在交叉污染，成品放行检验是否合规，完整追溯生产全流程；（4）安全性资料核查：要求MAH提供涉事药品的完整安全性资料，包括上市前临床试验数据、上市后全球不良反应监测数据、已经发布的安全性警示信息，评估聚集性事件是否超出已知风险范围。6评估研判调查完成后，由组织调查的部门组织临床医学、药学、流行病学、法学专家开展评估研判，评估内容包括：6.1事件性质判定：分为四类：（1）药品质量问题类：因生产污染、杂质超标、储存不当变质、假药劣药等质量问题引发的聚集性事件；（2）药品固有风险类：药品不良反应为药品固有属性，因大批次集中使用、特定人群集中暴露等因素导致发生率超出预期水平，无药品质量问题；（3）用药不当类：因医疗机构用药错误、超说明书用药、患者自行违规用药等人为因素引发，药品本身不存在质量和安全性缺陷；（4）虚假信息类：不存在符合定义的聚集性事件，为不实信息传播引发的舆情事件。6.2因果关联评价：按照世界卫生组织乌普萨拉监测中心因果评价标准，对逐个病例进行评价，再对事件整体进行因果关联分级，分为肯定、很可能、可能、可能无关、无法评价五个等级，明确聚集性事件与涉事药品的因果关联强度，不得模糊因果关系。6.3风险等级评估：评估事件的发展趋势，判断是否存在进一步扩散风险，是否会引发更大范围的公共卫生危害和舆情，结合事件分级明确风险等级，提出针对性处置措施建议。评估研判应当在调查结束后5个工作日内完成，特殊复杂情况可延长至15个工作日，最终形成明确的评估结论，不得出具模糊性结论。7处置控制7.1优先落实医疗救治：发生聚集性事件后，卫生健康部门应当立即组织医疗救治专家组，对所有出现不良反应的患者进行会诊，轻症患者落实居家或门诊观察，做好随访跟踪；重症患者立即转入具备救治能力的医疗机构，开通医疗救治绿色通道，保障救治药品、医疗器械供应，尽最大努力降低死亡率和致残率，做好患者及家属的沟通安抚工作，及时回应家属诉求。7.2分类落实源头控制：根据评估结论，分类采取控制措施：（1）药品质量问题引发的：责令MAH立即召回全国范围内所有同批次涉事药品，立即暂停该品种的生产、销售和使用，药品监管部门查封扣押所有库存涉事药品，对涉事MAH立案调查，依法依规追究法律责任，情节严重的吊销药品批准文号和生产许可证；（2）药品固有风险超出预期引发的：责令MAH立即修改药品说明书，增加不良反应警示语，明确禁忌人群和使用注意事项，通过官方渠道发布药品安全性信息，告知医务人员和患者风险，必要时责令MAH主动召回涉事药品；对风险明确、严重获益小于风险的药品，依法撤销药品批准文号；（3）用药不当引发的：卫生健康部门责令涉事医疗机构限期整改，组织开展医务人员合理用药培训，通报用药错误案例，对相关责任人依法依规追责，完善医疗机构用药审核、查对管理制度；（4）虚假信息引发的：药品监管和卫生健康部门及时通过官方权威渠道发布澄清信息，公安机关依法打击造谣传谣、扰乱社会秩序的行为，消除不良影响。7.3分级响应：一级特别重大事件由省级人民政府统一指挥处置，国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会提供指导支持，跨省级区域的协调处置由国家层面统筹；二级重大事件由省级药品监管、卫生健康部门联合指挥处置；三级较大事件由市级指挥处置；四级一般事件由县级指挥处置，各部门按照职责分工落实处置措施。7.4舆情处置：按照“及时公开、主动回应”的原则，事件发生后12小时内发布第一次权威信息，之后根据处置进展及时更新信息，主动回应社会关切，对公众关注的药品安全风险、救治情况、处置措施等问题进行科学解读，避免不实信息传播引发社会恐慌。8后续管理与保障措施8.1后续总结与持续改进：事件处置结束后，组织处置的部门应当在10个工作日内完成总结报告，报上级药品监管和卫生健康部门，总结内容包括事件经过、调查过程、处置措施、处置结果、存在的问题和改进建议。MAH应当对涉事药品开展至少6个月的持续重点监测，每月上报监测数据，确认无新增异常病例后方可恢复常规监测；因质量问题引发事件的，MAH完成生产流程、质量控制体系整改后，经药品监管部门复查合格，方可恢复生产销售。各级监测机构应当总结本次事件的信号特征，优化监测预警模型，提升后续同类事件的早发现能力。8.2责任追究：对未履行主体责任，瞒报漏报聚集性事件，未及时采取控制措施的MAH，依法从重处罚，纳入药品安全信用黑名单，实施联合惩戒；对未履行监测报告职责的医疗机构、药品经营企业，依法依规追究单位和相关人员责任；对公职人员在处置过程中失职渎职、延误处置、隐瞒信息的，依规依纪追究责任。8.3保障措施：（1）组织保障：各级药品监管、卫生健康部门应当建立聚集性事件处置