药品上市后风险管理指南(试行)

药品上市后风险管理指南(试行)1目的与适用范围1.1目的为规范药品上市后风险管理全流程工作，落实药品上市许可持有人（以下简称持有人）主体责任，持续保障公众用药安全，依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品不良反应报告和监测管理办法》等法律法规，制定本指南，为各相关主体开展上市后风险管理提供可操作的标准化指引。1.2适用范围本指南适用于持有人、药品生产企业、药品经营企业、药品使用单位开展各类上市药品的风险管理工作，为药品监管部门开展监督检查提供参考依据，覆盖化学药、生物制品、中药（含民族药、中成药）等所有上市药品品类，包含创新药、改良型新药、仿制药、生物类似药等不同注册分类产品，特殊管理药品、罕见病用药、儿童用药等特殊品种除符合本指南要求外，还需执行对应专项管理规定。2基本要求与职责分工2.1基本要求药品上市后风险管理是持有人贯穿产品全生命周期的持续性系统性工作，遵循“风险预防、全程管控、权责清晰、科学公开”的原则，持有人应当将风险管理纳入企业整体质量管理体系，建立与产品风险等级相匹配的管控机制，根据药品创新程度、已知风险规模、临床使用人群范围、上市后数据积累情况动态调整管理强度：对处于新药监测期的药品、首次获批的1类创新药、附条件批准药品、罕见病用药、儿童用药，执行最高管控强度，每年至少开展1次全面风险回顾；对上市5年以上、不良反应发生率明确、风险长期可控的仿制药，可适当降低管控强度，每3年开展1次全面风险回顾。持有人应当建立动态获益风险评估机制，持续确认上市药品整体获益大于风险，对获益风险比发生不利转变的产品及时采取管控措施。2.2职责分工2.2.1持有人持有人是药品上市后风险管理的责任主体，企业法定代表人、主要负责人对药品上市后风险管理负总责。持有人应当设立独立于生产、销售部门的专门风险管理机构，直接向主要负责人汇报工作，配备至少2名具备医学、药学、流行病学、统计学等相关专业背景，且具有3年以上药品安全管理工作经验的专职人员；负责1类创新药、治疗用生物制品风险管理的专职人员应当具备副高级及以上专业技术职称。持有人主要职责包括：制定并持续更新上市后风险管理计划，开展全链条风险监测、识别、评估、控制工作，按要求向监管部门报送风险信息，组织开展风险沟通，落实各项风险管控措施，持续改进风险管理体系。中药持有人应当额外重点监测中药材基原变化、炮制工艺变更、重金属及有害残留物超标、用药过敏等特有风险；中药注射剂持有人每年应当开展全批次质量安全回顾，重点排查严重不良反应风险。2.2.2药品生产企业非持有人自行生产的药品生产企业，应当配合持有人开展风险管理工作，及时反馈生产过程中发现的原辅料质量偏差、工艺参数波动、包装材料不合格等可能引发安全风险的信息，严格落实持有人下达的各项风险控制措施。2.2.3药品经营企业、使用单位药品经营企业、使用单位应当主动收集临床使用过程中发现的不良反应，按要求及时向持有人和属地药品不良反应监测机构报告，配合持有人和监管部门开展风险调查，落实各项风险控制要求，及时停用问题产品。2.2.4药品监管部门各级药品监管部门负责监督持有人落实风险管理主体责任，对持有人上报的重大风险进行核查评估，依法对存在重大安全隐患的药品采取紧急控制措施。3上市后风险管理计划（RMP）制定与维护3.1制定与更新要求持有人应当在药品上市前完成初始风险管理计划的制定，药品获准上市后10个工作日内，将初始风险管理计划报所在地省级药品监管部门备案；1类创新药、附条件批准药品应当在上市许可申请阶段同步提交完整风险管理计划。风险管理计划应当按要求动态更新：附条件批准药品每6个月更新1次，直至附条件要求的确证性临床研究全部完成；1类创新药上市前5年每年更新1次，上市满5年后每2年更新1次；改良型新药、生物类似药上市前3年每年更新1次，上市满3年后每3年更新1次；仿制药每5年更新1次；发生重大药品安全事件后应当立即更新风险管理计划。附条件批准药品的风险管理计划中必须明确确证性临床研究的完成时限，最长不得超过5年，明确每阶段研究进展上报节点。3.2风险管理计划核心内容完整的风险管理计划应当包含以下内容：①药品基本信息与安全性概述，明确列出已识别的所有不良反应、潜在风险，明确严重不良反应的类型、发生率范围；②风险活动管控表，对每一项已识别风险明确对应监测、研究活动的内容、时间节点、责任部门；③分级风险控制措施清单，针对不同风险等级明确对应管控要求；④风险管理回顾计划，明确回顾的频率、范围、方法；⑤重大风险应急处置预案；⑥获益风险比动态评估方案。4上市后风险识别4.1风险识别范围风险识别应当覆盖药品研发、生产、流通、使用全链条所有环节，重点识别以下四类风险：①质量风险：原辅料污染、生产工艺偏差、储存运输条件不达标、包装材料降解引发的质量不合格、有效性下降等风险；②安全性风险：新发现的不良反应、药物相互作用、特殊人群（儿童、老年人、妊娠妇女、肝肾功能不全患者）用药风险、超适应症/超剂量用药风险；③有效性风险：临床实际使用中疗效不足、病原体耐药性产生、批次间疗效/质量差异；④公共卫生风险：麻醉精神药品流弊滥用、抗菌药物耐药传播、群体不良事件等。4.2风险识别方法持有人应当建立主动监测与被动收集结合的多渠道风险识别体系：①不良反应自发报告收集：持有人应当公布24小时畅通的不良反应收集联系方式，覆盖全国医疗机构、经营企业和患者，对所有收到的不良反应报告1个工作日内完成初核，严重不良反应3个工作日内完成现场或者书面调查，按要求上报国家药品不良反应监测中心；同一时段收到3例及以上相同严重不良反应的，判定为群体不良事件线索，立即启动专项调查，12小时内上报属地省级药品监管部门和不良反应监测机构。②公开信息监测：每月至少1次检索国内外核心医学文献数据库、各国监管机构公开公告、同类产品风险警示信息，对涉及本产品的风险信息及时汇总分析。③真实世界主动监测：1类创新药上市后前3年应当建立不少于1000例的前瞻性用药监测队列，儿童用药监测队列样本量不低于300例，罕见病用药应当覆盖国内已诊断的80%以上适用患者，通过真实世界数据收集及时发现潜在风险。④其他识别渠道：包括上市后临床研究数据汇总、患者合规社群反馈、生产流通环节质量偏差记录等。4.3风险信号筛选持有人应当采用标准化统计方法开展风险信号筛选，常用方法包括比例报告比法（PRR）、报告比数比（ROR）、贝叶斯置信传播神经网络法（BCPNN），当PRR≥2、卡方值≥4时，判定为潜在风险信号，启动后续评估程序。5风险评估5.1评估流程与频率潜在风险信号检出后15个工作日内完成初始风险评估，确定风险等级；所有已识别风险每年度开展1次再评估，重大风险发生后立即开展专项评估。风险因果关系评估按照WHO乌普萨拉监测中心标准分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价六级，对肯定、很可能关联的严重不良反应直接判定为高及以上风险等级。5.2风险等级判定标准本指南采用发生概率（P）-危害程度（S）二维评分法判定风险等级，具体标准如下：（1）发生概率P评分：P1=极罕见（发生率<1/10000），记1分；P2=罕见（1/10000≤发生率<1/1000），记2分；P3=偶见（1/1000≤发生率<1/100），记3分；P4=常见（1/100≤发生率<1/10），记4分；P5=十分常见（发生率≥1/10），记5分。（2）危害程度S评分：S1=无危害（无需治疗的轻微不适，不影响正常生活），记1分；S2=轻度危害（无需住院的轻度不良反应，一过性指标异常，可完全恢复），记2分；S3=中度危害（需要住院治疗或延长住院时间，遗留轻度永久功能损伤），记3分；S4=重度危害（永久严重功能损伤，致癌、致畸、致突变，危及生命），记4分；S5=极重危害（直接导致死亡），记5分。（3）风险等级判定：风险值R=P×S，R<4判定为低风险，4≤R<10判定为中风险，10≤R<16判定为高风险，R≥16判定为极高风险。5.3整体获益风险评估所有风险评估最终应当落脚于药品整体获益风险比评估，结合药品治疗领域、可替代药品数量、疾病严重程度综合判断：对治疗严重危及生命且无有效替代治疗手段的罕见病药品，可适当放宽风险容忍度；对有多个可替代品种的普通感冒用药，风险容忍度应当相应降低。当评估确认药品整体获益小于风险时，持有人应当主动采取退市措施。6风险控制6.1分级控制要求持有人应当根据风险等级采取对应控制措施：（1）低风险：维持现有管控措施，纳入年度风险回顾重点关注范围，无需额外干预；（2）中风险：及时更新药品说明书不良反应、注意事项内容，加强对医务人员和患者的风险告知，开展针对性强化监测，每6个月评估1次风险变化；（3）高风险：在落实中风险管控措施基础上，根据风险性质采取暂停对应批次产品销售、限制适用人群/适应症、优化生产工艺、召回风险批次产品等措施，10个工作日内向属地省级药品监管部门报告风险信息和控制方案，每月监测1次风险控制效果，直至风险降至中风险及以下；（4）极高风险：立即采取全国范围暂停销售使用、启动全品种召回、主动申请注销药品批准证明文件等紧急控制措施，24小时内向属地省级药品监管部门和国家药品监督管理局报告，配合监管部门开展应急处置。6.2常见风险专项控制要求针对不同类型风险，持有人应当采取对应专项控制措施：①质量风险：因原辅料污染、工艺波动引发的质量不合格风险，立即停产排查，完成全链条供应链审计，整改经确认合格后方可恢复生产；②新发现严重不良反应：及时修订说明书，必要时添加黑框警告，对超适应症使用引发的风险，通过官方渠道发布用药警示，规范临床处方行为；③耐药风险：抗菌药物、抗病毒药物每年开展耐药监测，对目标病原体耐药率超过30%的品种，发布限制性临床使用建议；④有效性风险：临床实际使用中确认疗效不足的，补充开展临床研究，调整说明书用法用量，确证获益不足的主动申请退市。7风险沟通7.1分层沟通要求持有人应当建立分层风险沟通机制：①内部沟通：风险管理机构每季度向企业管理层通报风险情况，每年至少向董事会报告1次产品整体安全状况，重大风险立即通报；②对监管部门沟通：按要求定期上报风险管理进展，重大风险不得迟报、瞒报、漏报，对监管部门提出的整改要求15个工作日内反馈落实情况；③对医疗卫生机构沟通：新发现的重要风险应当在完成评估后1个月内，通过学术会议、专业期刊、官方渠道向医务人员告知，明确临床用药注意事项；④对公众沟通：公众关注的药品安全风险，应当通过官方媒体、产品说明书更新、合规科普等方式及时回应，内容科学准确，避免引发不必要恐慌，不得隐瞒风险信息。发生群体不良事件的，应当在事件核实后48小时内发布官方信息，回应公众关切。8风险管理回顾与持续改进8.1回顾频率附条件批准药品、新药监测期内药品、1类创新药每年至少开展1次全面风险管理回顾；上市满5年不满10年的1类创新药、儿童用药、罕见病用药、生物制品每2年开展1次全面回顾；上市满10年的1类创新药、上市满5年的仿制药每3年开展1次全面回顾；发生重大药品安全事件后立即开展专项回顾。8.2回顾内容全面风险管理回顾应当包含以下内容：上市以来所有不良反应数据汇总分析、风险监测结果、上市后临床研究结论、风险控制措施实施效果评估、药品质量全周期变化分析、临床使用新发现问题汇总、现有风险管理计划适用性评估、整体获益风险比再评估。8.3持续改进根据回顾结果调整风险管理计划，更新风险控制措施，对获益风险比发生不利转变的产品及时升级管控等级，对现有措施无法有效控制风险的，及时采取退市等终极控制措施。9文档管理持有人应当对所有风险管理相关文件、数据、记录进行归档保存，保存期限至少超过药品有效期5年；1类创新药、治疗用生物制品的风险管理核心文件永久保存；不良反应原始报告记录保存期限不得少于10年。归档文档应当包含：风险管理计划及所有更新版本、风险识别原始记录、风险评估报告、风险控制措施实施记录、风险管理回顾报告、风险沟通记录、向监管部门报送的所有文