药物研发药学研究质量管理指南(试行)

药物研发药学研究质量管理指南(试行)1总则1.1目的为规范药物研发全过程中医学研究的质量管理，保证药学研究数据真实、准确、完整、可追溯，保障研发药物质量可控，保护受试者权益与安全，满足药品注册监管要求，制定本指南。1.2适用范围本指南适用于化学药、中药、生物制品研发全流程中医学研究模块的质量管理，涵盖候选化合物成药性评价、临床前药学研究、临床试验期间药学研究与变更研究、上市申报前药学优化研究，也适用于仿制药一致性评价、已上市药品改良型新药的药学研究质量管理。1.3基本原则坚持质量源于设计（QbD）理念，将质量管控嵌入药学研究全流程，而非仅依赖终产品检验；坚持风险分级管控，基于药物研发阶段、目标产品质量属性确定管控优先级，对关键质量属性、关键工艺实施重点管控；坚持数据可靠性优先，所有研究结果必须真实可追溯，符合监管要求；坚持合规性原则，所有研究活动符合国内外现行药品监管法规与技术指导原则要求。2组织机构与人员管理2.1组织架构要求研发主体应当建立与药学研究规模、研发类型相匹配的质量管理架构，明确药学研发部门、质量保证（QA）部门的独立职责：药学研发部门对药学研究的过程质量与结果负主体责任，QA部门独立行使质量管理监督职责，不得由研发部门负责人兼任QA负责人；10人以下小型研发机构应当设置专职QA人员，赋予QA直接向研发机构最高负责人报告的权限，不得由研发人员兼职QA核心工作。2.2人员资质与培训药学研究关键岗位人员应当满足以下资质要求：项目负责人应当具备至少3年以上对应领域药物药学研发经验，熟悉药品注册管理法规与对应品类药学研究技术要求；QA人员应当完成数据可靠性、药品研发质量管理、药品注册法规培训，具备至少2年以上相关质量管理经验；分析检验人员应当完成对应分析仪器操作、方法学验证、检验规程培训，考核合格后方可独立上岗；物料管理、合成生产岗位人员应当完成岗位操作、安全防护培训，考核合格上岗。所有参与药学研究的人员每年应当接受至少15学时的法规更新、技术升级培训，培训内容包括最新监管要求、新技术应用、质量管控要求等，培训考核结果与培训记录存入个人档案，长期留存。2.3健康管理直接接触活性药物成分、试验用物料、无菌产品的人员，每年应当进行健康检查，建立健康档案；患有传染性疾病、其他可能污染药品疾病的人员，不得从事直接接触试验物料的岗位工作，及时调整岗位。3物料与供应商管理3.1物料分类与标识药学研究用物料分为起始原料、中间体、原料药、药用辅料、对照品、试验用包装材料、溶出介质、试剂等，所有物料应当赋予唯一标识，标识内容至少包括：物料名称、批号、规格、纯度、来源、接收日期、有效期/复验期、储存条件、质量状态（待验/合格/不合格/已启用）；其中对照品应当区分法定对照品与工作对照品，法定对照品应当标注来源、法定批号，工作对照品应当标注标定日期、标定批号、标定纯度、有效期。3.2供应商管理起始原料、关键药用辅料、对照品的供应商应当开展质量审计，审计分为资料审计与现场审计：供应原料药关键起始原料的生产商，研发进展至临床I期前应当完成资料审计，重点审核供应商生产资质、质量标准、生产工艺、出厂检验报告（COA）；研发进展至III期临床试验前，应当完成关键起始原料供应商的现场审计，确认其生产过程与质量管控能力符合要求。合格供应商名录应当建立，每2年对合格供应商进行一次复评，复评不合格的及时从名录剔除，终止合作；所有供应商审计、复评记录完整留存。3.3物料验收与储存所有物料接收后应当完成验收，核对供应商COA与实物信息，对关键起始原料、关键辅料、工作对照品应当按既定质量标准开展全项入厂检验，检验合格后方可投入使用；不合格物料应当标识不合格状态，隔离存放，及时销毁，销毁记录留存。物料储存应当按要求分区存放，不同品种、不同批号物料分开存放，避免混淆；冷藏、冷冻物料应当安装自动温湿度监控设备，持续记录温湿度数据，每天人工复核至少1次；易制毒化学品、剧毒物料、易燃易爆危险化学品应当按国家相关规定实行双人双锁管理，符合安全存放要求。3.4物料发放与退库物料发放遵循先进先出、近效期先出原则，发放记录应当包括领用部门、领用日期、物料名称、批号、领用量、领用人签字；退库物料应当标注退库原因，重新检验合格后方可再次投入使用，不合格退库物料按不合格物料流程处理。4设施设备与仪器管理4.1设施环境要求药学研究场所应当按功能分区：合成制备区、制剂成型区、分析检验区、样品储存区物理分隔，活性药物成分制备区与非活性物料制备区分开，避免交叉污染；无菌制剂、注射剂研究的生产区域应当符合无菌环境要求，每3个月监测一次悬浮粒子、沉降菌，监测记录留存；化学合成区应当配备符合要求的通风、防爆、废水废液处理设施，生物制品原料制备区应当符合对应级别的生物安全防护要求，压力容器、高压反应釜应当定期送法定机构检定，检定合格后方可使用。4.2仪器校准与标识所有用于药学研究产生数据的仪器设备应当建立完整台账，台账内容包括仪器名称、型号、生产厂家、购置日期、放置地点、校准有效期。属于强制检定目录的计量器具应当定期送法定计量机构检定，非强制检定仪器应当按照校准规程定期自行校准或者送有资质机构校准，校准偏差符合要求后方可投入使用；校准合格的仪器粘贴绿色合格标识，停用/不合格仪器粘贴红色停用标识，校准记录、检定证书完整留存。4.3仪器使用与维护高效液相色谱仪、气相色谱仪、质谱仪、核磁共振波谱仪等大型精密仪器应当建立使用登记制度，使用记录包括使用日期、样品信息、使用前后仪器状态、使用人签字；仪器应当按要求定期维护保养，维护记录留存，仪器故障维修后应当重新校准，合格后方可投入使用。5药学研究过程质量管理5.1工艺研发过程管控5.1.1工艺设计：应当基于目标产品质量概况（QTPP）明确产品关键质量属性（CQAs），包括纯度、杂质含量、晶型、溶出度、含量均匀度等，围绕CQAs开展工艺设计，通过实验设计（DoE）识别关键工艺参数（CPPs），明确工艺参数的可接受范围，所有实验设计方案应当经项目负责人审核批准，变更方案应当记录变更原因，经审批后方可实施。5.1.2中试放大与工艺验证：临床试验启动前应当完成至少3批中试规模产品生产，中试批量符合注册申报要求：化学仿制药中试批量不低于拟定上市规模的1/10，且不低于10万制剂单位，特殊剂型可按技术要求调整；创新药可根据临床需求合理确定批量，进展至III期临床试验前应当放大至符合申报要求的批量。工艺验证应当验证关键工艺参数范围、产品质量的重现性、杂质控制水平，验证方案与报告应当经QA审核批准。5.1.3杂质控制：应当对起始原料引入杂质、工艺副产物、降解产物进行全面研究，杂质限度设定符合ICHQ3A/Q3B、国内对应指导原则要求，含量超过0.10%（或每日摄入量1.0μg，以严格者为准）的杂质应当完成结构确证，毒性杂质按照ICHM7指导原则计算每日允许暴露量（PDE），设定不高于PDE的控制限度。5.2质量研究过程管控5.2.1分析方法验证：分析方法开发完成后应当按照ICHQ2指导原则完成方法学验证，验证项目包括专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性，经验证合格的方法方可用于常规检验，方法变更后应当重新验证，验证报告经审核后留存。5.2.2对照品管理：工作对照品应当采用至少两种不同原理的分析方法进行标定，由两名不同分析人员独立完成标定，标定结果相对偏差不得超过0.5%，工作对照品有效期不超过2年，每年应当完成一次复标，标定记录完整留存。5.2.3样品检验：所有中间体、原料药、终产品应当按质量标准完成全项检验，检验原始数据完整记录，检验结果超标（OOS）应当按偏差流程启动调查，不得直接丢弃原始数据重新检验，调查结果明确原因后再处理。5.3稳定性研究管控稳定性研究应当按照对应指导原则设计试验，影响因素试验包括高温（60℃、40℃）、高湿（92.5%RH、75%RH）、光照（4500lux±500lux），加速试验条件为40℃±2℃/75%RH±5%RH，长期试验条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH，特殊储存要求的产品按实际储存条件设定。稳定性研究用样品应当采用与拟上市包装一致或者相似的包装，放置于稳定可控的试验箱，持续记录温湿度数据，每个时间点取样检验，考察质量属性变化趋势，确定有效期与储存条件，所有原始数据完整留存。5.4临床试验用药物管控临床试验用药物生产应当符合《药品生产质量管理规范》临床试验用药物附录要求，生产过程所有记录完整可追溯，处方、工艺、供应商发生重大变更后，生产的第一批药物应当完成全项检验，合格后方可用于临床试验；临床试验用药物留样量应当满足两倍全检需求，留样至临床试验结束后至少1年。6文件与记录管理6.1文件体系建设应当建立完善的药学研究文件体系，涵盖标准操作规程（SOP）、项目研发方案、实验记录、检验报告、阶段性研究报告、注册申报资料等，所有操作环节都应当有对应SOP，SOP每5年全面复审修订一次，现行有效SOP发放至对应岗位，废止SOP及时回收，不得留存现场使用。6.2原始记录要求原始实验记录应当实时、直接记录在统一印制带页码的纸质实验本或者符合要求的电子实验记录系统中，不得提前记录、事后补记，不得使用零散纸页记录原始数据，零散数据应当及时粘贴在实验本中，注明粘贴日期与实验人签字。纸质记录修改错误应当采用划改方式，保留原记录清晰可辨，注明修改日期、修改人签字，不得使用涂改液、橡皮擦除原始数据。原始实验记录内容至少包括：实验日期、实验目的、实验材料信息（物料名称批号、仪器型号）、实验方法、实验现象、原始数据、结果计算、结论、实验人签字、复核人签字。6.3文件归档与保存所有药学研究文件按项目分类归档，归档内容涵盖项目启动到申报全流程的所有原始记录、审批文件、研究报告，纸质文件保存期限至少为药物上市后5年，未获得批准的药物保存至注册申请驳回后5年；电子文件应当至少在两个不同物理地点备份，防止数据丢失。7数据可靠性管理所有药学研究数据应当符合ALCOA+原则：即可归属、清晰、同步、原始、准确，附加完整、一致、持久、可获得要求。电子数据管理要求：所有仪器产生的原始电子数据应当直接存储在机构服务器或者仪器固定硬盘，不得仅存储在可移动存储设备，电子数据按项目、样品命名，定期备份，积分参数修改应当注明修改原因，保留原始积分记录，操作人员签字，QA复核；电子实验记录系统应当开启审计追踪功能，所有修改操作记录修改人、修改时间、修改原因，原始内容不得删除。QA应当按研发阶段开展数据核查：临床前研究每季度核查一次，临床试验阶段每月核查一次，注册申报前完成全面数据核查，重点核查原始数据与申报资料的一致性、偏差处理完整性、数据可追溯性，核查发现问题及时整改，核查记录留存。严禁伪造篡改原始数据、选择性丢弃不合格数据、冒用其他批次数据、编造实验记录等违规行为。8偏差、变更与异常结果管理8.1偏差管理：所有偏离既定方案、SOP的活动都应当按偏差上报，根据影响程度分为重大偏差与次要偏差，影响产品质量、研究结果可靠性的偏差为重大偏差；偏差发生后应当及时记录上报QA，启动偏差调查，分析偏差产生原因，评估对现有研究结果的影响，制定纠正预防措施，重大偏差调查结果经研发负责人与QA负责人共同批准，偏差处理记录完整留存。8.2变更管理：药学研究变更分为工艺变更、处方变更、供应商变更、分析方法变更，根据变更对产品质量的影响程度分为小型、中型、大型变更，小型变更仅需完成影响评估，记录评估结果；中大型变更应当开展验证研究，确认变更不会对产品质量产生不利影响，重大变更比如起始原料供应商变更、工艺路线变更应当经QA审核、研发负责人批准，临床试验期间重大变更应当按监管要求及时报送监管部门。8.3OOS/OOT管理：检验结果超出质量标准限度为OOS，稳定性结果超出既定趋势范围为OOT，发生OOS/OOT后应当立即暂停相关工作，隔离样品，启动调查，首先排查实验室偏差，确认是否为样品处理、仪器故障、方法误差导致，若为实验室原因，记录原因后可重新检验，若为产品本身质量问题，评估对产品质量、后续研究的影响，采取相应处理措施，所有调查过程与结果完整记录，严禁未经调查直接丢弃结果重新检验。9质量回顾与内部审计9.1阶段性质量回顾：药学研究每个关键阶段完成后，包括临床前研究完成、I期临床完成、II期临床完成、III期临床完成，应当开展阶段性质量回顾，回顾内容包括该阶段所有研究数据完整性、偏差与变更处理情况、产品质量属性可控