更年期激素替代治疗评估指南（2025版）

更年期激素替代治疗评估指南（2025版）更年期是女性生命历程中的一个重要生理转折阶段，随着卵巢功能的自然衰退，体内雌激素、孕激素等水平发生显著变化，由此引发的一系列生理与心理症状，统称为更年期综合征。这些症状不仅影响女性的生活质量，也可能对长期的骨骼、心血管及认知健康构成潜在风险。激素替代治疗作为一种有效的医学干预手段，其核心在于通过外源性补充激素，以缓解因激素缺乏导致的近期症状，并预防部分远期健康问题。本指南旨在系统阐述HRT的适应症、禁忌症、方案选择、启动时机、风险评估与管理、随访监测等核心环节，为临床实践提供基于当前循证医学证据的、个体化的评估与管理框架。激素替代治疗的核心目标是实现治疗获益的最大化，同时将潜在风险控制在最低水平。其首要适应症是缓解中重度血管舒缩症状，如潮热、盗汗，以及生殖泌尿系统萎缩相关问题，如阴道干涩、性交疼痛、反复泌尿系统感染。这些症状直接影响患者的日常活动、睡眠质量和心理健康。其次，HRT是预防绝经后骨质疏松症及降低骨折风险的有效策略之一，尤其适用于存在骨折高风险且年龄在60岁以下或绝经10年内的女性。对于因卵巢早衰或手术绝经的女性，HRT具有更为重要的健康维护意义，建议至少使用至自然绝经年龄。然而，HRT并非适用于所有女性。明确的禁忌症包括：已知或可疑的妊娠、原因不明的阴道出血、已知或可疑患有激素依赖性恶性肿瘤（如乳腺癌、子宫内膜癌）、活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病、严重肝肾功能不全、以及血卟啉症、耳硬化症等罕见疾病。此外，对于患有特定疾病如胆囊疾病、偏头痛、系统性红斑狼疮等，应视为相对禁忌或慎用情况，需在充分评估利弊后谨慎决策。治疗方案的选择与制定是HRT个体化实施的关键。治疗方案需综合考虑激素的种类、剂量、给药途径和用药模式。常用的雌激素包括雌二醇、戊酸雌二醇、结合雌激素等；孕激素则包括天然孕酮及其衍生物（如地屈孕酮）、以及合成孕激素（如醋酸甲羟孕酮）。对于已切除子宫的女性，可单独使用雌激素治疗；而对于保有子宫的女性，必须添加足量、足疗程的孕激素以对抗雌激素对子宫内膜的增生作用，保护子宫内膜，预防内膜癌风险。这种联合方案称为雌孕激素联合治疗。联合治疗又可分为序贯联合和连续联合两种模式：序贯联合模拟生理周期，在雌激素持续使用的基础上，每月定期添加孕激素10-14天，用药期间会有周期性撤退性出血；连续联合则是每日同时使用雌激素和孕激素，适用于绝经一年以上、不愿再有周期性出血的女性，通常在使用初期可能有不规则出血，但多数在数月内消退。给药途径多样，主要包括口服、经皮（贴剂、凝胶）和经阴道（乳膏、片剂、环）。不同途径的药代动力学特征和全身影响存在差异。口服给药简便，但有肝脏首过效应，可能对凝血因子、甘油三酯产生一定影响；经皮给药避免了肝脏首过效应，对血压、凝血系统及甘油三酯影响较小，可能具有更好的安全性特征，尤其适用于有血栓形成风险因素、胆囊疾病或胃肠道问题的女性；经阴道给药主要用于治疗局部泌尿生殖道萎缩症状，低剂量使用时全身吸收极少。启动HRT的时机被形象地称为“治疗时间窗”。大量证据表明，对于年龄小于60岁或绝经10年内的女性启动HRT，其心血管等潜在风险较低，而对骨骼、认知的潜在获益可能更明显。这通常被认为是HRT的最佳启动时机。启动原则应遵循“最低有效剂量”原则，即使用能够有效控制症状的最低激素剂量。初始剂量应根据患者年龄、绝经年限、症状严重程度及治疗目标个体化设定。例如，对于较年轻、刚进入绝经期的女性，可能需要相对标准的起始剂量；而对于年龄较大、绝经时间较长的女性，起始剂量可能更低。治疗过程中，剂量并非一成不变，需定期评估，根据症状控制情况、不良反应及患者意愿进行动态调整。对于以缓解症状为目标的治疗，建议在症状得到满意控制后，每1-2年尝试一次逐步减量，以探索维持症状控制所需的最低剂量。对于以预防骨质疏松为目标的长期治疗，则需持续评估获益与风险。任何医疗干预都需权衡获益与风险，HRT更是如此。其风险与多种因素相关，包括年龄、绝经年限、治疗启动时间、激素类型、剂量、给药途径以及个人和家族病史。在子宫内膜安全方面，对于有子宫的女性，单用雌激素而不添加孕激素，会显著增加子宫内膜增生和子宫内膜癌的风险。因此，规范的雌孕激素联合方案是保障子宫内膜安全的核心。使用足量、足疗程的孕激素可以有效转化内膜，将风险降至与未用药者相当的水平。在治疗期间，仍需关注异常子宫出血，必要时进行子宫内膜监测。关于乳腺癌风险，这是最受关注的问题之一。目前的共识是，HRT与乳腺癌风险的相关性主要与孕激素的种类和使用时间有关。使用雌激素联合某些合成孕激素（如醋酸甲羟孕酮）的方案，长期应用（如超过5年）可能轻度增加乳腺癌的相对风险。而使用天然孕酮或地屈孕酮的联合方案，其风险增加幅度可能更小或不确定。单纯雌激素治疗对于已切除子宫的女性，在平均7年的使用中，并未显示显著增加乳腺癌风险。风险随着停药时间的延长而逐渐降低。因此，在评估时，应结合患者的基线乳腺癌风险（如家族史、乳腺密度等）、孕激素类型和治疗时长进行综合判断。在心血管系统方面，风险与年龄和启动时机密切相关。对于年龄小于60岁、绝经10年内且无心血管疾病的女性启动HRT，不仅不增加冠心病风险，还可能具有一定的早期保护作用或中性影响。然而，对于年龄较大（尤其超过60岁）、绝经时间较长（超过10年）或已患有动脉粥样硬化性心血管疾病的女性，启动HRT则可能增加冠心病事件（如心肌梗死）的风险。因此，HRT不应用于心血管疾病的一级或二级预防。关于静脉血栓栓塞风险，口服HRT会轻度增加深静脉血栓和肺栓塞的风险，尤其在开始使用的第一年内风险最高。这种风险在具有遗传性易栓症、肥胖、年龄增长等危险因素的女性中更高。而经皮给药途径的HRT，由于避免了肝脏首过效应对凝血系统的影响，其VTE风险显著低于口服途径，对于存在VTE风险因素但又需要HRT的女性，可优先考虑经皮雌激素。其他风险方面，HRT可能轻度增加缺血性卒中的风险，尽管绝对风险很小，但在高龄、高血压未控制等女性中需注意。口服雌激素可能增加胆囊疾病的风险。对于认知功能，在“时间窗”内启动HRT可能对延缓认知衰老有潜在益处，但绝经后期（通常指65岁以后）启动HRT则无益于预防痴呆，甚至可能增加风险。因此，启动HRT前必须进行全面的基线评估。这包括详细的病史采集（涵盖症状、月经史、孕产史、个人史与既往史、家族史特别是乳腺癌及血栓史）、全面的体格检查（包括血压、体重、乳腺和盆腔检查）以及必要的辅助检查。辅助检查通常包括：乳腺检查：乳腺超声和/或钼靶X线检查（根据年龄和指南推荐）。盆腔检查：妇科超声了解子宫和附件情况，测量子宫内膜厚度。实验室检查：血常规、肝肾功能、血脂、血糖、甲状腺功能等基础项目。根据临床指征，可能需检测凝血功能、激素水平（如FSH、雌二醇）或进行骨密度测定。风险评估：利用相关工具评估患者未来10年的骨折风险及心血管疾病风险。治疗启动后，规律的随访监测至关重要，这是确保治疗安全性和有效性的保障。建议在启动治疗后的1-3个月进行首次随访，评估症状缓解情况、药物耐受性及有无不良反应。此后可每6-12个月随访一次。随访内容包括：疗效评估：询问血管舒缩症状、泌尿生殖道症状、睡眠及情绪改善情况。安全性监测：测量血压、体重；询问有无异常出血、乳房胀痛、头痛、下肢肿痛等；进行乳腺和盆腔检查。定期辅助检查：根据指南和个体情况，定期复查乳腺（如每年一次乳腺超声/每两年一次钼靶）、盆腔超声。对于长期用药者，可每2-3年评估一次骨密度（如使用HRT预防骨质疏松）。根据需要进行必要的血液学检查。方案调整：根据随访结果，与患者共同讨论，决定是否继续、调整剂量、更换方案或考虑停药。关于治疗持续时间，应坚持个体化原则，没有绝对的年限限制。每年至少进行一次全面的获益/风险评估会谈，是决策的基础。只要评估显示获益大于风险，且患者知情同意，治疗就可以继续。对于以缓解症状为起始目的的女性，在症状消失后，可以考虑逐渐减量至停药，但需注意部分症状可能复发。对于为预防骨质疏松而使用HRT的女性，需评估停用HRT后其他抗骨质疏松药物的衔接必要性。在特殊人群的管理中，需要格外细致的考量。对于乳腺癌幸存者，通常不推荐全身性HRT，因其可能刺激潜在的激素敏感性肿瘤细胞。缓解更年期症状应优先考虑非激素疗法。对于有血栓形成史或已知易栓症的女性，如需HRT，应强烈建议选择经皮雌激素途径，并咨询血液科或血管病专家。对于子宫内膜异位症或子宫肌瘤病史者，HRT可能刺激病灶生长，需使用联合方案并密切监测，考虑使用GnRH-a等药物进行预处理。对于过早绝经（包括卵巢早衰和手术绝经）的女性，HRT不仅是缓解症状，更是维护心血管、骨骼和认知健康的重要措施，建议至少持续治疗至自然绝经年龄（约50岁），之后重新评估是否继续。除了HRT，更年期的健康管理是一个综合体系。应鼓励所有女性采取健康的生活方式，包括均衡饮食（保证钙和维生素D摄入）、规律负重运动、戒烟限酒、维持健康体重。对于存在HRT禁忌症、或不愿接受HRT、或经HRT治疗后症状仍部分存在的女性，可考虑非激素药物治疗，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、加巴喷丁等对缓解潮热有效；阴道保湿剂和润滑剂可改善局部干燥症状。此外，认知行为疗法