慢性淋巴细胞白血病治疗选择的多国专家共识

医学前沿·血液肿瘤慢性淋巴细胞白血病治疗选择的多国专家共识分子分层·靶向优选·序贯策略·全球视野2026年9月内容导览01共识背景多区域专家共识的制定方法与时代坐标02分子检测治疗前风险分层的必做检测项目03一线治疗高危与低危患者的靶向方案推荐04关键证据CLL17等研究支撑限时治疗地位05药物演进BTK与BCL-2抑制剂的迭代逻辑06复发策略换类序贯原则与新增治疗药物07特殊管理MRD指导、感染预防与移植定位08全球展望个体化决策与可及性差距共识背景无化疗时代已全面到来多区域专家共识如何回应治疗格局的深刻变革多区域专家共识如何回应治疗格局的深刻变革0113名专家，16项关键声明13名血液学专家、16项关键声明，构成多区域共识的核心骨架。13名参与专家血液学专家·多轮匿名投票16项关键声明共识推荐·覆盖多区域方法体系改良德尔菲法：多轮匿名投票收敛专家意见专家覆盖：拉丁美洲、中东和非洲、亚太地区及俄罗斯兼顾不同医疗资源背景德尔菲法如何凝聚共识采用德尔菲法，通过多轮匿名评分与反馈迭代，收敛专家共识。通过多轮匿名评分与反馈迭代，让分歧在不受干扰的机制中逐步收敛。方法价值在于兼顾循证依据与区域实践经验。首轮评分专家独立评分每位专家独立表达对各项声明的认同程度。匿名反馈汇总后反馈汇总匿名结果后反馈给专家，进行第二轮评估。共识阈值平均得分

≥3.5

分达到3.5分即视为达成共识。接近共识3.25–3.49

分此区间未达标的声明将被剔除或修改。治疗格局的时代转折“从化疗到靶向，CLL治疗范式完成了三十年间最深刻的变革”免疫化疗时代氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗方案曾是标准，但面临骨髓抑制与继发肿瘤风险BTK抑制剂破局伊布替尼上市后，CLL治疗首次实现口服靶向持续控制BCL-2抑制剂补充维奈克拉以诱导凋亡机制提供限时治疗选项2026年现状国际诊疗指南全面跨入无化疗时代，BTK抑制剂与BCL-2抑制剂成为标准一线选择多区域共识的协同与差异全球共识方向一致，区域实践各有侧重多区域共识聚焦一线与序贯推荐强调药物可及性与分子检测的区域差异亚太共识：APLC发布2026版，针对亚洲人群IGHV突变及MYD88突变差异提供指导澳新共识2026年7月更新，覆盖诊断、风险分层、治疗选择及并发症管理的区域指导共同指向均以分子检测为治疗决策前提均确立靶向治疗的一线地位均关注区域资源差异对方案选择的影响共识解决的核心临床问题问题一：缺乏头对头试验，如何选择？证据缺口既有研究多为单药与免疫化疗对照，不同靶向方案间直接比较数据有限共识基于间接证据与专家经验，给出优先级排序问题二：分子检测受限时，如何决策？资源约束部分区域del(17p)、TP53、IGHV检测可及性不足共识提供基于现实资源的替代决策路径问题三：新药可及性差异，如何应对？可及性差异不同区域上市药物与医保覆盖差异显著共识给出分层推荐，兼顾最优方案与现实可行性共识的价值：弥合证据缺口，让决策有据可依共识的应用边界共识是临床决策的参考框架，而非替代品应用边界与动态调整声明基于当前临床证据与专家判断，不替代前瞻性头对头试验结论。推荐方案需结合区域药物可及性与分子检测能力调整。患者个体因素——年龄、体能、合并症、偏好——始终是方案选择的最终变量。共识主要回答一线治疗与序贯策略，对超后线治疗和罕见亚型指导有限。随着新药获批与新研究公布，推荐意见将动态更新。分子检测检测先行，分层而治del(17p)、TP53与IGHV状态决定治疗走向del(17p)、TP53与IGHV状态决定治疗走向02三项必做检测，缺一不可检测结果直接决定患者进入高危或低危治疗路径三项检测均用于预后评估与治疗计划制定01必做检测del(17p)检测17号染色体短臂缺失，提示TP53单等位基因缺失传统化疗耐药的核心驱动因素02必做检测TP53突变检测部分患者仅携带TP53突变而无del(17p)两者必须同时检测，不可互相替代03必做检测IGHV突变状态免疫球蛋白重链可变区突变状态预后分层与限时治疗适用性的关键依据TP53检测：从高危到全员必做检测范围的扩大推动高危患者更早被识别TP53检测从高危患者专属走向全员必做，检测范围的扩大让高危患者更早被识别01检测范围扩大TP53检测标准对比旧标准仅对高危患者推荐TP53检测新标准2025版NCCN指南将TP53基因拷贝数变异与点突变检测列为所有初治患者的必做项目检测内容三项17p缺失检测TP53点突变测序TP53拷贝数变异分析临床意义TP53功能受损患者对化学免疫治疗反应差靶向治疗是此类患者的首选，确定TP53状态是实施风险适应性管理的前提IGHV检测：限时治疗的准入证IGHV突变型·限时治疗优先人群预后相对较好，对化疗和靶向治疗反应均更佳尤其年轻体健患者，通过固定疗程治疗可获得持久缓解是限时、基于维奈克拉方案的优先适用人群IGHV未突变型·需持续治疗或强化方案预后较差，对化疗反应不佳需要BTK抑制剂持续治疗或强化联合方案IGHV3-21未突变亚型被明确为极高危人群，需优先采用强化治疗IGHV突变型患者是限时治疗的最大受益群体VSCLL-IPI取代传统分期CLL-IPI风险因素评分风险因素评分年龄≥65岁1分ECOG评分≥21分淋巴细胞计数≥100×10⁹/L1分IGHV未突变2分TP53异常（突变或缺失）4分按总分划分：低危0–1分中危2–3分高危4–6分极高危7–10分四层风险的生存差异75个百分点生存率跨度从低危到极高危，5年生存率呈阶梯式下降CLL-IPI四层风险5年生存率对比四层风险5年生存率低危四级风险中预后最佳90%中危生存率较优但明显下滑70%高危生存率接近半数40%极高危生存率显著恶化15%极高危层级患者生存率仅为低危层级的六分之一，强化治疗的紧迫性突出区域检测能力的不均衡检测可及性差异已成为精准分层落地的首要障碍多区域共识：分子检测可及性存在显著差异部分中低收入地区无法常规开展

TP53测序

或

IGHV突变分析检测能力不足，直接制约风险分层导向治疗的落地务实应对临床特征补充路径保留基于临床特征判断的补充路径集中检测平台鼓励区域中心建立集中检测平台靶向方案优选不具备检测条件时，优先选择对高危因素覆盖更广的靶向方案一线治疗靶向优选，分层施策高危持续治疗，低危限时方案高危持续治疗，低危限时方案03几乎所有人首选靶向治疗共识达成最强声明：几乎对所有新诊断CLL患者首选靶向治疗无论分子分层结果如何，靶向治疗均为一线核心化学免疫治疗仅保留于特定亚组极少数情况，治疗选择转向以分子风险为第一维度靶向治疗为一线核心框架无论分子分层结果如何，靶向治疗均为一线治疗的核心框架。化学免疫治疗退居边缘化学免疫治疗仅保留于特定亚组的极少数情况。分子风险成为第一维度治疗选择从以年龄和体能分层，转向以分子风险为第一维度。一线治疗的分层决策框架高危路径del(17p)和/或TP53突变避免化学免疫治疗1优先接受第二代BTK抑制剂

持续治疗2泽布替尼+维奈克拉联合方案为重要选项3任何情况下避免化学免疫治疗低危路径IGHV突变，无del(17p)/TP53限时方案1最适合

限时、基于维奈克拉的方案2固定疗程治疗结束后可实现

无治疗间隔3年轻fit患者可保留FCR作为备选讨论高危患者：二代BTK持续优先高危患者接受第二代BTK抑制剂（阿可替尼或泽布替尼）持续治疗，直至疾病进展优先于伊布替尼的理由房颤等心血管不良事件发生率显著低于伊布替尼出血风险较伊布替尼降低长期治疗场景下，安全性优势转化为更高的治疗依从性治疗策略要点二代BTK抑制剂通常优先于伊布替尼持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性高危患者：双靶联合的选项2025版NCCN指南推荐泽布替尼+维奈克拉双靶联合用于TP53异常患者1MRD指导停药·流程治疗12周期后进行MRD评估若MRD阴性，可考虑暂停治疗2SEQUOIA研究·D组探索泽布替尼联合维奈克拉，采用MRD指导停药要求达到完全缓解且骨髓MRD阴性后，维持阴性状态达12周方可停药结果显示高危患者取得了与非高危患者相似的生存结局高危患者：单药仍被强调以维奈克拉为基础的联合方案并未优于BTK抑制剂单药持续治疗不要默认联合治疗一定优于单药联合方案的价值需在特定高危亚因素中进一步验证临床提示·联合治疗未优于单药以维奈克拉为基础的联合方案（联合BTK抑制剂或CD20单抗）并未优于BTK抑制剂单药持续治疗无进展生存方面，部分联合方案甚至呈现显著差异，方向不利于联合组因此，对于TP53突变及IGHV未突变的高危患者，BTK抑制剂单药持续治疗仍是标准推荐低危患者：限时维奈克拉方案核心方案维奈克拉+奥妥珠单抗固定疗程固定疗程结束›进入无治疗观察期适适用人群条件IGHV突变条件无del(17p)条件无TP53异常避免终身服药减少持续毒性累积深度缓解率高外周血MRD阴性率可达较高水平满足生活质量诉求对有长期服药顾虑的患者更具吸引力低危患者的备选路径FCR方案的保留条件适用人群仅适用于

IGHV突变型

且

TP53野生型

的年轻患者限制条件NCCN2025V2将FCR移至部分情况使用，限制条件为年龄

小于65岁

且无明显合并症FCR方案的风险警示7年无进展生存率约

79%需警惕继发MDS/AML风险，发生率约

4%处方前必须与患者充分讨论继发肿瘤风险VSESMO指南的一线分层推荐IGHV突变且无TP53异常的fit患者维奈克拉+奥妥珠单抗I，A类证据伊布替尼+维奈克拉I，A类证据泽布替尼III，A类证据IGHV突变且无TP53异常的unfit或老年患者维奈克拉+奥妥珠单抗为优先·I，A类证据阿可替尼

或

泽布替尼单药I，A类证据伊布替尼在完成适当心血管评估后考虑·I，A类证据ESMO指南多国共识参照国际指南高度趋同国际主流指南在低危患者推荐上高度趋同多国共识参照标准ESMO指南作为多国共识的参照标准推荐策略保持一致低危患者核心推荐策略保持一致性NCCN一线推荐的结构性变化变动类型具体内容新增首选奥妥珠单抗+泽布替尼+维奈克拉三药联合新增分类基于非共价BTK抑制剂的方案单列删除苯丁酸氮芥、利妥昔单抗、氟达拉滨+利妥昔单抗降级伊布替尼从首选移至其他推荐治疗分类含BCL-2抑制剂方案、基于共价BTK抑制剂方案、基于非共价BTK抑制剂方案、基于PI3K抑制剂方案2025V2版取消按年龄和合并症的治疗分层，仅以分子风险为分层依据三药联合的年轻患者选项NCCN2025三药联合·年轻fit患者首选2025版NCCN指南新增三药联合为年轻fit患者首选，证据等级升至1类适用人群：年龄小于65岁、无严重合并症的初治患者诱导治疗6个周期后，依据MRD结果决定停药或维持三药联合vs原双药：疗效对比低高指标三药联合原双药对比2年无进展生存率95%85%3年总生存率98%92%关键证据限时治疗获得里程碑验证固定疗程与持续治疗的非劣效对决04CLL17：限时治疗的里程碑国际III期随机试验，2021至2022年纳入909例初治CLL患者“一线治疗CLL时，大多数患者应考虑疗程有限的方案。”—研究者临床结论患者规模初治CLL909例国际III期随机试验2021至2022年纳入三组设计3组A组伊布替尼持续单药B组维奈克拉+奥妥珠单抗限时方案C组维奈克拉+伊布替尼限时方案研究发表NEJM34.2个月研究结果发表于新英格兰医学杂志中位随访34.2个月CLL17的PFS非劣效对决两项

HR<1，联合方案3年PFS率均与单药相当或更优，支持非劣效结论三组3年PFS率高度接近，均通过预设非劣效性边界风险比（HR）对比维奈克拉+奥妥珠单抗对比伊布替尼0.87维奈克拉+伊布替尼对比伊布替尼0.84三组3年PFS率对比CLL17的MRD深度差异深度缓解差异3项限时方案优于持续单药结束治疗后外周血MRD阴性率明显优于持续单药，73.3%对0%骨髓同呈相似梯度骨髓MRD阴性率同样呈现相似梯度：62%、40%、0%停药观察的生物学基础深度缓解是限时方案实现停药观察的生物学基础虚弱患者从限时方案获益对比伊布替尼HR维奈克拉+奥妥珠单抗0.58维奈克拉+伊布替尼0.66伊布替尼单药参照三种方案PFS率对比限时方案解读3项治疗适应性不佳的定义CIRS评分大于6或肌酐清除率小于

70mL/min相对获益趋势更突出维奈克拉+奥妥珠单抗

HR0.58vs维奈克拉+伊布替尼

HR0.66优先考虑限时方案对不耐受长期治疗的患者，限时方案值得优先考虑CLL13：联合是否优于单药研究设计：CLL13头对头比较四组方案“高危患者联合治疗并非无条件优于BTK单药持续治疗”总生存无差异，高危亚组持续治疗更优四研究方案：四组头对头比较化学免疫治疗维奈克拉＋奥妥珠单抗＋伊布替尼（三药联合）维奈克拉＋利妥昔单抗维奈克拉＋奥妥珠单抗核核心结论三年随访BTK抑制剂持续治疗与固定12个月治疗在总生存方面无显著差异亚组分析p53缺失突变或IGHV未突变的高危患者，持续治疗仍为更优选择联合未优以维奈克拉为基础的联合方案未优于BTK抑制剂单药持续治疗，部分亚组在PFS上甚至呈现劣势支撑限时治疗的关键证据链三项里程碑研究共同确立：靶向方案优于免疫化疗，限时方案可行性获证CLL14研究维奈克拉+奥妥珠单抗对比免疫化疗24个月PFS率88%外周血MRD阴性率76%首个获批无化疗一线方案ELEVATE-TN研究中位随访74.5个月阿可替尼单药72个月PFS率62%对照组72个月PFS率17%SEQUOIA研究泽布替尼在无del(17p)/TP53突变患者中维持优先推荐地位优先推荐CLL17缓解深度全景缓解率对比关键解读总缓解率维奈克拉+伊布替尼组最高，达88.5%完全缓解率维奈克拉+奥妥珠单抗组51.5%领先伊布替尼单药完全缓解率仅8.3%安全性提示感染发生率三组相近，范围约76%-80%联合治疗组血液学毒性发生率高于伊布替尼单药组伊布替尼单药组血管事件发生率高于含维奈克拉方案组药物演进二代优选，耐药有解从伊布替尼降级到非共价BTK抑制剂登场从伊布替尼降级到非共价BTK抑制剂登场05伊布替尼的降级逻辑2025版NCCN指南将伊布替尼从首选方案降至其他推荐方案核心毒性房颤发生率显著高于二代BTK抑制剂出血风险增加长期持续治疗的毒性累积效应突出临床应对开始伊布替尼治疗前必须进行心功能基线评估对于无不耐受的患者，伊布替尼可持续用药至疾病进展泽布替尼的安全性优势ALPINE全球III期试验证实泽布替尼在疗效与安全性上的双重优势客观缓解率78.3%vs62.5%房颤率2.5%vs10.1%房颤风险仅为伊布替尼的约四分之一对高危亚组如IGHV未突变患者同样显示显著生存获益阿可替尼的长期随访数据ELEVATE-TN研究确立阿可替尼一线基石地位74.5个月中位随访时间62%vs17%72个月PFS率（阿可替尼vs伊布替尼）0.24进展或死亡风险比（HR）安全性评价长期随访中未发现新的安全性信号。出血风险较伊布替尼降低约40%。共价与非共价BTK抑制剂共价耐药后应换类序贯，而非同类替换01共价抑制剂共价BTK抑制剂代表药物：伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼与BTK酶C481位点不可逆结合耐药常见机制为BTKC481S突变，导致共价结合失效一种共价BTK抑制剂耐药后，不建议替换另一种共价BTK抑制剂02非共价抑制剂非共价BTK抑制剂代表药物：匹妥布替尼不依赖C481位点结合，可克服C481S突变耐药是共价BTK抑制剂治疗失败后的核心选择匹妥布替尼的耐药解救地位匹妥布替尼填补了共价BTK抑制剂耐药后的治疗空白01RestrictedIndication获批适应症唯一获批非共价BTK抑制剂获批人群：既往接受过BTK抑制剂治疗的复发难治CLL/SLL推荐剂量：200mg每日一次口服02ClinicalScenario临床应用场景C481S突变确认后的转换治疗共价BTK抑制剂治疗期间出现进展的患者不耐受共价BTK抑制剂毒性且无其他优选方案者03TreatmentPositioning核心定位填补共价BTK耐药后的治疗空白为复发难治患者提供新选择BCL-2抑制剂的机制与地位过度表达BCL-2是凋亡抑制因子，在CLL细胞中过度表达，是肿瘤细胞逃避凋亡的重要机制。选择性抑制BCL-2抑制剂通过选择性抑制BCL-2蛋白，恢复肿瘤细胞的正常凋亡过程。维奈克拉首个获批的BCL-2抑制剂，全球应用最广泛。治疗学意义机制互补与BTK抑制剂形成互补——一个阻断增殖信号，一个恢复凋亡通路。深度缓解限时治疗的可行性与BCL-2抑制剂带来的深度缓解密切相关。国产BCL-2抑制剂的突破国产新药为BTK治疗失败患者提供了新的可及选择01国产首创利沙托克拉首个获批上市的国产原创BCL-2抑制剂，全球第二个上市的BCL-2抑制剂获NMPA附条件批准，用于既往含BTK抑制剂治疗失败的R/RCLL/SLL关键注册II期研究中未发生肿瘤溶解综合征，血液学毒性发生率低且可控02继发突破索托克拉2026年1月获NMPA附条件批准上市适用于已接受过BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者复发策略换类序贯，精准接力复发后的治疗类别切换与新增武器复发后的治疗类别切换与新增武器06复发后的换类序贯原则换类而非同类替换，是复发治疗的核心纪律复发后治疗应换类而非同类替换核心纪律——规避交叉耐药两条序贯路径1BTKi→维奈克拉持续BTKi治疗复发/进展后2维奈克拉→BTKi固定疗程维奈克拉治疗复发后路径一BTKi序贯持续BTKi治疗后复发或进展改用

维奈克拉为基础的方案路径二维奈克拉序贯固定疗程维奈克拉治疗后复发改用

BTK抑制剂方案关键规则一种共价BTK抑制剂耐药，不建议替换另一种共价BTK抑制剂类别切换背后的逻辑是改变作用机制，规避交叉耐药共价BTK耐药后的路径出路一·切换非共价BTK抑制剂检测确认

BTKC481S突变

后，换用匹妥布替尼保留BTK通路阻断的持续有效性出路二·切换维奈克拉为基础方案维奈克拉通常联合

CD20单抗

如奥妥珠单抗从增殖信号抑制转为凋亡诱导决策考量基于患者既往耐受性、合并症和药物可及性优先选择与既往治疗

机制不同

的类别VS双特异性抗体进入推荐免疫治疗武器开始进入CLL后线推荐荐双特异性抗体推荐定位适应症2025版NCCN指南纳入Mosunetuzumab作为复发难治患者的2A类推荐适用条件既往接受过至少2线治疗且含BTK抑制剂治疗附加条件MRD阳性患者作用机制提示双特异性抗体同时靶向CD20与CD3，引导T细胞杀伤肿瘤B细胞为BTK抑制剂耐药后提供免疫治疗选项ADC药物的三线定位Loncastuximab为CD20阳性BTK耐药患者提供精准选择临床意义为CD20表达保留的耐药患者提供基于抗体药物偶联物的治疗选项临床意义不同于BTK和BCL-2路径，提供第三类作用机制临床意义适用于多线治疗后仍需治疗的患者群体适用条件与定位2025版NCCN指南明确

Loncastuximabtesirine

的三线及以上治疗地位推荐用于

CD20阳性、BTK抑制剂耐药的复发难治患者维奈克拉再治疗的适用场景特定条件下限时方案再治疗可行，以适用条件与判断依据双栏对照呈现适用条件2A类推荐一线方案构成维奈克拉+奥妥珠单抗治疗评估前提一线用药后经过较长一段时间才复发，可考虑再治疗判断依据关键变量复发时间与末次维奈克拉暴露的间隔长短长间隔复发克隆对BCL-2抑制剂敏感性部分保留，再治疗可行短间隔/治疗中进展不适用再治疗策略移植的晚期定位移植适应证持续收窄但不可替代保留适应证多线治疗失败且无标准靶向方案可用的难治患者CLL克隆相关的

Richter转化患者决策要点需综合评估供者可及性、移植风险与潜在获益靶向时代下，移植应作为精心筛选人群的选择而非常规路径特殊管理全程管理，安全护航MRD指导停药与感染预防的实践要点MRD指导停药与感染预防的实践要点07MRD：停药与换药的标尺停药标准MRD<10⁻⁴（骨髓）且外周血阴性初治患者完成诱导治疗后，骨髓MRD小于

10⁻⁴

且外周血MRD阴性满足上述条件可停止靶向治疗，无需维持治疗MRD水平由低到高·低水平提示可停药换药标准MRD≥10⁻³（持续阳性）MRD持续阳性，即MRD水平大于等于

10⁻³需立即更换治疗方案取代了原版本中先观察3个月再评估的策略MRD水平由低到高·高水平持续阳性须换药MRD指导的实践路径诱导结束时首次系统评估全面评估骨髓与外周血MRD关键时间点达到深度缓解后持续监测持续监测MRD稳定性关键时间点MRD转阳时警惕复发警惕疾病复发，提前规划后续方案关键时间点检测建议3项检测覆盖部位同时覆盖骨髓与外周血两个部位检测方法高灵敏度流式细胞术或分子学方法监测频率依据治疗阶段与缓解深度个体化制定感染预防的必备清单以下患者均需预防感染：使用BTK抑制剂、嘌呤类似物、苯达莫司汀、维奈克拉或PI3K抑制剂治疗者必做预防3项疱疹病毒预防阿昔洛韦等抗病毒药物肺囊虫肺炎预防采用复方磺胺甲噁唑等方案病毒监测密切监测乙型肝炎病毒和巨细胞病毒指标02免疫缺陷支持免疫球蛋白替代当

IgG

水平低于

4g/L

时，每月输注IVIG0.4g/kgIVIG替代特殊不良反应的监测重点BCL-2抑制剂初始治疗需严格执行剂量爬坡方案高肿瘤负荷患者需强化肿瘤溶解综合征的预防监测靶向治疗总体耐受性良好，但需针对特定毒性定向监测药物类别·重点监测项目药物类别重点监测项目BTK抑制剂房颤、出血、血压维奈克拉肿瘤溶解综合征、血细胞计数双特异性抗体细胞因子释放综合征免疫化疗药物骨髓抑制、继发肿瘤老年与虚弱患者的方案调整老年患者的方案选择，以安全与耐受为第一考量泽布替尼关键优势可根据肾功能进行剂量调整核心数据60%房颤风险较伊布替尼降低约阿可替尼关键优势对合并心血管疾病患者更具优势核心数据40%出血风险较伊布替尼低约维奈克拉关键优势老年患者爬坡期可延长核心数据8周预防肿瘤溶解综合征评估先行CIRS评分6分及以上提示脆弱状态