出生队列视角下儿童哮喘发病轨迹及预防进展

出生队列视角下儿童哮喘发病轨迹及预防进展【摘要】哮喘是儿童期最常见的慢性呼吸道疾病，给全球公共卫生体系带来沉重负担。其发病机制复杂，涉及遗传、环境、免疫和发育因素的多重交互作用。近年来，一系列大规模、纵向的出生队列研究为深入理解儿童哮喘的起源、自然史和异质性提供了前所未有的宝贵数据。本综述旨在系统阐述生命早期呼吸道病毒感染、特应性皮炎表型、代谢因素以及遗传环境交互作用在哮喘发生发展中的角色，梳理哮喘从儿童期至成年期的不同生命轨迹，探讨基于这些发现的精准预防与诊断策略。支气管哮喘是一个重大的全球性健康问题，其疾病负担在儿童中尤为突出［1］。在澳大利亚，支气管哮喘是导致10岁以下儿童疾病负担的首要原因［2］。支气管哮喘具有几种不同的潜在机制，在临床上表现为不同形式的哮喘表型，这些表型在发病年龄、严重程度和治疗反应上有所不同［3］。每一种支气管哮喘表型都可能与一条独特的生命历程轨迹相关，随着时间的推移持续存在、缓解或复发。因此，理解贯穿整个生命周期的哮喘轨迹对于有效的预防、管理和治愈至关重要。一、生命早期事件与支气管哮喘的启动1.病毒性细支气管炎：生命早期的下呼吸道感染，尤其是细支气管炎，是后续发生反复喘息和支气管哮喘的明确危险因素。呼吸道合胞病毒（respiratorysyncytialvirus，RSV）一直被认为是婴儿细支气管炎最常见的病原，与学龄前喘息和支气管哮喘的发生相关［45］。越来越多的证据表明，鼻病毒诱导的细支气管炎可能是反复喘息和支气管哮喘更强的风险因素［67］。一项2022年发表的系统综述比较了不同病毒在导致病毒反复喘息和病毒儿童哮喘结局关联强度上的差异［8］，纳入了38项研究，结果显示在婴儿期与RSV细支气管炎相比，鼻病毒细支气管炎与随后发生反复喘息的风险关联更强（OR=4.11）；在支气管哮喘发展方面，鼻病毒细支气管炎组比RSV组更可能发展为哮喘（OR=2.72）；这表明鼻病毒感染可能预示着更高的支气管哮喘发生可能。这一发现对于识别高风险婴儿群体、指导随访和未来干预研究具有重要意义；与健康婴儿对照组相比，RSV引起的细支气管炎显著增加了反复喘息（OR=6.86）和支气管哮喘（OR=7.21）的风险；当与RSV阴性的细支气管炎患儿比较时，RSV感染并未显示出额外的风险差异（OR=0.87）［8］。这提示，所有导致需要住院的严重细支气管炎的病毒暴露，都与支气管哮喘风险增加相关，而鼻病毒可能是其中风险较高的病原体之一。研究显示病毒感染呼吸道上皮细胞会诱导其释放一系列促进2型免疫的细胞因子，如白细胞介素（interleukin，IL）25、IL33和胸腺基质淋巴细胞生成素［9］。这些细胞因子能够招募并激活2型固有淋巴细胞，而2型固有淋巴细胞分泌IL5和IL13等，从而放大过敏性炎症［9］。研究发现，由RSV或鼻病毒引起的下呼吸道感染，与儿童5岁时出现喘息或支气管哮喘的关联，严格局限于那些在生命早期（≤2岁）就出现过敏的儿童［10］。这表明病毒感染与早期建立的过敏性炎症背景产生协同效应，共同促进了向持续性气道炎症性疾病的发展。2.特应性皮炎（atopicdermatitis，AD）：儿童期最常见的炎症性皮肤病，也是过敏进程的常见起点［11］。患有AD的儿童更可能发展为其他过敏性疾病，包括食物过敏、过敏性鼻炎和哮喘［12］。一项整合了12个美国出生队列、涵盖5314名儿童的大型研究，通过纵向潜在类别分析，识别出5种AD表型［13］。任何一种AD疾病表型都与支气管哮喘诊断风险增加相关，其中持续性AD的关联强度最大（aOR=2.31）。因此，皮肤屏障受损的时间点可能在决定后续过敏性疾病的发展路径中扮演关键角色，不同AD表型后续哮喘风险的差异，为机制研究提供了线索。AD与支气管哮喘都是以2型辅助T细胞反应为核心的免疫基础。这一通路涉及IL4、IL5、IL13等细胞因子，驱动IgE产生、嗜酸粒细胞增多和靶器官的炎症反应。一项澳大利亚的队列研究发现，从儿童期持续至成年期的哮喘轨迹与IL10细胞因子反应缺陷有关，而IL6和肿瘤坏死因子α表达的下调则与支气管哮喘的缓解相关［2］。这提示调节性细胞因子（如IL10）的不足可能促进炎症的持续性，而特定促炎因子动态变化可能与疾病活动度的转变有关。二、支气管哮喘的生命周期轨迹与表型支气管哮喘并非静止不变的疾病，其症状模式在个体一生中可能呈现多种动态轨迹。多项重要出生队列研究在此领域提供了深刻见解。德国的多中心过敏研究是欧洲随访时间较长的儿童过敏与哮喘出生队列［14］。研究共纳入1314名健康足月新生儿，其中38%为“高危儿”（父母或兄弟姐妹≥2人患支气管哮喘、过敏性鼻炎或湿疹或脐血IgE≥0.9kU/L），62%为随机抽取的低危对照人群［14］。研究证实，支气管哮喘更多表现为“共病”而非单一表型—从学龄期至成人，≥1/3的支气管哮喘患者同时合并鼻炎和（或）湿疹，仅不足20%为“单纯哮喘”［15］。这一发现推动学界由“线性过敏进程”转向“多轨迹共病”模式。塔斯马尼亚纵向健康研究追踪了从7~53岁的个体，识别出5种终身哮喘轨迹，早发青春期缓解型（占曾患哮喘者的40%）、早发成年期缓解型（11%）、早发持续型（9%）、迟发缓解型（13%）和迟发持续型（27%）［16］。这些轨迹具有不同的风险特征和长期结局。例如，早发持续型轨迹的风险在早期经历多重感染和过敏的儿童中较高。无论支气管哮喘是缓解还是持续终身，都与晚年不良健康结局相关。处于持续哮喘轨迹组的人患慢性阻塞性肺疾病的风险是未患哮喘者的近7倍（迟发持续型）或9倍（早发持续型）。即使是儿童期哮喘缓解轨迹组，晚年患慢性阻塞性肺疾病的风险也高出2~3.6倍。墨尔本过敏高风险出生队列研究则从出生到7岁识别出5种不同的喘息轨迹，从不或偶发喘息（42.7%）、早期一过性喘息（27.5%）、早期持续性喘息（5.7%）、中间期起病喘息（20.7%）和迟发性喘息（3.5%）［17］。早期一过性喘息与幼儿期频繁的病毒性下呼吸道感染有关，早期持续性喘息似乎由下呼吸道感染和过敏原反应共同驱动。所有持续性喘息轨迹都与18岁时肺功能降低相关，强调了早期喘息模式对呼吸健康的长期影响。这一证据强烈支撑了我国指南中“哮喘治疗应尽早开始，坚持长期、持续、规范、个体化治疗”的原则［18］。这些轨迹研究共同表明，早期起病且持续的症状对长期肺功能影响最大；无论缓解与否，儿童期支气管哮喘病史都可能增加成年期呼吸系统及其他系统疾病风险。三、从预防到干预的挑战1.基于出生队列的哮喘风险预测与预防研究框架：支气管哮喘的一级预防与早期精准预测是儿童呼吸领域的核心研究方向，各国标志性出生队列为该领域提供了关键的循证证据和临床实践框架。澳大利亚的儿童哮喘预防研究是南半球首个以一级预防为核心目标的多中心随机对照出生队列［19］。研究共纳入616名具有家族高危因素（父母或兄弟姐妹有哮喘、湿疹或过敏性鼻炎病史）的新生儿，随机分为干预组与对照组，该队列系统验证了产前至学龄前期综合干预对支气管哮喘及过敏性疾病的一级预防价值，确定了多种早期干预措施对预防哮喘的效果，如使用益生菌、避免过敏原等［1920］。尽管长期随访显示干预效应随时间衰减，但其在降低早期尘螨致敏、改善婴幼儿肺功能、阐明微生物免疫表观遗传机制方面提供了不可复制的证据。美国辛辛那提的童年过敏和空气污染研究队列是由2000—2003年AD父母所生的762名婴儿组成的出生队列，通过整合遗传、免疫、环境及临床多维数据，建立儿童哮喘早期预测与个体化干预框架，该队列开发了儿童哮喘风险评分，儿童哮喘风险评分≥7分时10岁哮喘预测灵敏度和特异度分别达67%和79%，优于传统哮喘预测指数（曲线下面积0.79比0.69），具有外部普适性［2122］。实现了从“高危识别表型分类个体干预”的闭环管理。一项日本环境与儿童研究队列的分析纳入了74639名参与者，结果显示与自然出生相比，剖宫产出生（包括择期或紧急剖宫产出生）并未增加婴儿在1岁时发生喘息、湿疹、哮喘或特应性皮炎的概率［23］。而基于韩国一项儿童哮喘和过敏性疾病起源队列的前瞻性出生队列，研究者利用从胎儿期至2岁收集的信息来预测儿童在3岁时被诊断为哮喘的风险。模型识别出的重要预测因素包括父亲总IgE水平、母亲孕期补充铁剂、父母哮喘史、坚果过敏史以及近期下呼吸道感染等［24］。在中国广州进行的产前环境和后代健康队列旨在探讨母亲孕期环境暴露对子代健康的影响。研究发现，母亲在整个孕期及第2孕期（妊娠14~27周）暴露于环境臭氧与子代在学龄前发生喘息的风险增加显著相关［25］。研究还识别出第2孕期可能是一个敏感的暴露窗口。此外，这种关联在温暖季节（5—10月份）受孕的群体中更为明显，该队列结果显示在生命的前1000d内暴露于高浓度混合空气污染物似乎会增加儿童哮喘和喘息的风险［2526］。这些发现为理解生命早期环境暴露对哮喘相关症状的影响提供重要证据。2.哮喘负担的相关新因素：代谢紊乱与哮喘之间存在联系。一项针对29851名2~17岁接受吸入性皮质激素治疗的持续性哮喘患儿的全国性队列研究发现儿童自身的代谢紊乱标志物，特别是低高密度脂蛋白胆固醇和高低密度脂蛋白胆固醇，与更高的哮喘负担相关［27］。这与传统上关注肥胖与哮喘关联的视角不同，提示生命早期生长模式异常，无论方向如何，都可能影响后续哮喘风险。母亲孕前超重和肥胖是儿童哮喘控制不佳的独立预测因素。母亲的低高密度脂蛋白胆固醇和高低密度脂蛋白胆固醇与儿童更严重的哮喘、控制不佳和急性发作相关。父亲的高糖化血红蛋白与儿童哮喘急性发作相关，而父亲的低高密度脂蛋白胆固醇则与儿童哮喘控制不佳相关［27］。这些发现首次在同一队列中，将母亲体重、父母双方代谢状态与儿童哮喘负担联系起来，表明父母（尤其是母亲）孕前及孕期的代谢健康可能通过宫内编程或其他机制，影响子代的呼吸系统健康，为哮喘的早期预防提供了新的干预窗口。3.肺功能方程的种族差异：支气管哮喘的诊断和评估主要依赖肺功能测试，然而，使用种族特异性方程还是种族中立方程一直存在争议。一项针对美国儿童的研究发现，与白种人儿童相比，黑种人儿童的预测第1秒用力呼气容积百分比和预测用力肺活量百分比在不同方程下的差异有统计学意义［28］。这项研究凸显了在支气管哮喘诊断和评估中，考虑种族背景对肺功能生理差异的影响至关重要。四、哮喘预防的展望出生队列研究在识别支气管哮喘环境风险因素方面的成功，正逐步转化为预防性的临床试验［29］。一项在美国社区开展的基于社区的皮肤护理、过敏和湿疹评估随机对照试验表明，对未经过风险选择的婴儿，从9周龄前开始每日全身使用润肤剂，可降低其在24月龄时AD的累积发病率，相对风险为0.84［30］。而一项系统评价数据显示，给婴儿补充益生菌，可能降低2岁前湿疹的风险，但对2岁前哮喘的发生率几乎没有影响［31］。因此，润肤剂等皮肤屏障保护策略，有望成为婴幼儿AD一级预防的标准化措施；益生菌干预则需聚焦菌株、剂量及人群分层等细节，明确其精准应用价值。同时应依托出生队列持续挖掘关键干预靶点，探索多维度联合干预方案，为儿童哮喘及过敏性疾病早期防控提供更高等级循证支撑。综上所述，当代出生队列研究极大地深化了学界对儿童哮喘作为一种异质性和动态性疾病的理解，儿童哮喘的发病并非由单一因素驱动，而是病毒暴露、过敏进程、遗传易感性和代谢炎症背景在生命早期关键窗口期复杂交互的结果。生命早期的呼吸道病毒感染，特别是鼻病毒感染，是哮喘发展的强风险因素。特应性皮炎的不同表型和时间模式，预示着不同的过敏进程路径，其中早期和持续性AD与哮喘风险增高尤其相关。哮喘本身在生命周期中展现出多样的轨迹，从儿童期缓解到成年期持续或新发，这些轨迹与长期肺部及全身健康的不同结局密切相关。此外，代谢因素和种族背景在哮喘的病理生理和诊断中也扮演着不可忽视的角色。通过持续利用和整合纵向出生队列研究的宝贵资源，结合新兴的生物技术和大数据分析方法，有望在哮喘的预防、早期诊断和个体化治疗方面取得突破性进展，最终减轻这一慢性疾病对全球儿童及其家庭的沉重负担。参考文献[1]Glob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