儿童神经肌肉病睡眠呼吸障碍的诊治研究进展

儿童神经肌肉病睡眠呼吸障碍的诊治研究进展【摘要】睡眠呼吸障碍是神经肌肉病（NMD）的重要并发症，主要原因在于进行性呼吸肌无力尤其是膈肌无力。脊髓性肌萎缩症、重症肌无力、肌营养不良等不同NMD类型中，睡眠呼吸障碍特征各有侧重，膈肌性事件逐渐受到关注。多导睡眠监测是儿童NMD合并睡眠呼吸疾病的公认诊断金标准，无创正压通气为其关键治疗手段。本文综述儿童NMD睡眠呼吸障碍的流行病学、病理生理机制、临床特点与诊治研究进展，旨在为早期识别、规范干预和改善预后提供参考。神经肌肉病（neuromusculardisease，NMD）是指运动单位通路上各部位发生的病变，常见于儿童，不同程度肌无力是其共同特点，病因和临床表现均较复杂，可为遗传性或非遗传性因素，急性或慢性起病，多为进行性病程。随疾病进展，可出现不同程度呼吸障碍，是患者不良结局的原因之一。睡眠呼吸障碍（sleepdisorderedbreathing，SDB）是一类以睡眠中呼吸异常为特征的疾病，是多种NMD的早期呼吸障碍表现。NMD患儿SDB患病率达27%~73%［12］，明显高于一般儿童（0.3%~21.9%）［3］。一、SDB在神经肌肉病中的常见类型NMD儿童可表现出多种类型的SDB，主要包括阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructivesleepapnea，OSA）、中枢性睡眠呼吸暂停（centralsleepapnea，CSA）、睡眠相关低通气和睡眠相关低氧血症［1］，临床上常多种表型并存。1.OSA：在儿童NMD中患病率达69.2%~73%［2，4］，是最常见且严重的SDB并发症类型，与上气道结构性狭窄及肌张力减低密切相关。继发颅面结构异常的NMD类型及伴肥胖风险者更易患OSA，杜氏肌营养不良（Duchennemusculardystrophy，DMD）等长期糖皮质激素治疗者尤为突出。儿童多导睡眠监测（polysomnography，PSG）诊断标准为阻塞性呼吸暂停低通气指数>1次/h，由此进行严重程度分级［5］。2.CSA：与中枢性呼吸驱动不足及呼吸调控不稳定相关，可见于延髓、脑干受累的NMD进展期，亦可继发于夜间低通气所致的高碳酸血症［6］。DMD这种常伴心功能不全的NMD中，SDB常表现为CSA伴陈施呼吸，但在儿童患者中相对少见。中枢性呼吸暂停指数≥5次/h且占呼吸暂停低通气指数的50%以上为其PSG诊断标准。3.睡眠相关低通气和低氧血症：NMD所致睡眠相关低通气是患儿死亡的原因之一，患病率约为16%［1］，PSG诊断标准为CO2分压（partialpressureofcarbondioxide，PCO2）>50mmHg（1mmHg=0.133kPa）的时间占总睡眠时间的百分比超过25%；低氧血症PSG诊断标准为睡眠过程中脉搏血氧饱和度（pulseoxygensaturation，SpO2）<0.90达5min以上且最低值≤0.85，同时明确NMD为致病主因并排除其他疾病。4.膈肌性呼吸事件：为近年提出，用于归类由膈肌无力诱发的呼吸暂停或低通气事件［79］。膈肌无力状态下患儿吸气用力程度明显下降，胸廓与腹部呼吸运动幅度显著减低，临床表现与CSA相近，因此也被称作伪中枢性呼吸事件。该类事件吸气努力并未完全消失，不符合CSA的判定标准，临床判读时常被归为阻塞性呼吸事件范畴。Trucco等［8］针对DMD患儿进行研究，提出了膈肌性呼吸暂停或低通气的PSG识别标准为呼吸暂停者气流信号较基线下降≥90%，低通气者下降≥30%；二者均需持续至少2个呼吸周期，伴SpO₂下降≥3%，吸气努力减弱但未消失。低通气者还需排除上气道阻塞征象。准确识别膈肌性事件有助于细化通气策略。膈肌性事件同CSA均宜采用带备用频率的双水平正压通气（bilevelpositiveairwaypressure，BPAP），但需更高吸气相气道正压及更低备用频率，以辅助吸气并保留自主呼吸节律；无需高呼气末正压，若误判为OSA而盲目将其上调，反而增加呼气阻力。二、NMD合并SDB的病理生理机制呼吸泵功能不全及睡眠中呼吸肌张力减低是NMD患儿发生SDB的主要原因。睡眠状态尤其快速眼动睡眠期，中枢呼吸驱动改变、上气道肌张力进一步生理性解离，导致固有的进行性肌无力在夜间被不成比例地放大，因此SDB常于病程早期出现且可与NMD严重程度不平行。上气道扩张肌无力可致气道塌陷；上气道肌群未直接受累者亦可因呼吸驱动神经受损及泵肌乏力继发OSA。睡眠相关低通气多源于代偿性浅快呼吸，有效肺泡通气量减低，长期可致中枢化学感受器敏感性下调［10］。合并脊柱侧弯者胸廓顺应性下降，低通气风险更高。CSA多源于通气控制不稳定，高碳酸血症时PaCO2波动易诱发呼吸暂停［11］，呼吸中枢受累亦是重要原因。三、不同类型NMD患儿SDB的临床特征1.脊髓性肌萎缩症（spinalmuscularatrophy，SMA）：SMN1基因致病性变异所致，临床分为0~4型，呼吸功能的损伤程度依次递减［1213］。新生儿期起病的患儿（主要为1型）普遍存在SDB，其发生常早于或同步于运动功能受损，以CSA为主［14］。幼儿及青少年起病者阻塞及非阻塞事件并存，非阻塞性事件（尤其是膈肌性事件）是2型的主要特征，与呼吸肌功能损伤程度相关；阻塞性事件多见于3型，与较高的体质指数相关［15］。对于早期接受诺西那生钠、利司扑兰以及Zogesma基因替代治疗等疾病修正治疗的患儿，睡眠呼吸事件谱及PSG特征可能呈不典型改变，因此临床评估需结合治疗史进行综合判断。2.重症肌无力（myastheniagravis，MG）：是自身免疫介导的神经肌肉接头疾病，临床以波动性骨骼肌无力为主要表现，但呼吸肌受累在全身型MG中并不少见且严重程度与四肢肌力无相关性，即使最轻的眼肌型也可能存在隐匿性SDB［16］。MG中OSA较为常见［17］，CSA及睡眠相关低通气相对少见，可见于呼吸肌严重受累者。呼吸肌无力短期内急剧恶化可诱发MG危象，通常需要呼吸支持治疗。3.DMD：DMD基因变异所致，是儿童遗传性肌病中最常见和最严重的类型，表现为缓慢进行性无力，逐渐累及呼吸肌，膈肌损伤最为敏感［18］。小年龄以阻塞性事件为主，青春期后逐步转为低通气与膈肌性呼吸暂停，最终进展为日间高碳酸血症及清醒期呼吸衰竭［19］。合并心功能损伤者易出现CSA及陈施呼吸。DMD患儿运动功能开始减退时通常启用糖皮质激素治疗，长期应用增加了肥胖和气道结构改变的风险，可能加重SDB。4.先天性肌营养不良（congenitalmusculardystrophy，CMD）：是一组细胞外基质蛋白编码基因致病性变异所致的遗传性肌病，SDB普遍存在，以CSA及夜间低通气为主［2］。Col6基因相关CMD早期膈肌受累，儿童尚能行走时即可出现低通气，常伴仰卧位呼吸困难。SELENON基因相关CMD以早期脊柱强直或侧弯为特征，易发生低通气。LAMA2基因相关CMD则以肋间肌受累为著，SDB发生通常较晚且程度较轻［20］。四、NMD患儿SDB的评估NMD患儿SDB起病隐匿，非特异性表现如夜间睡眠片段化、SpO2下降、CO2潴留等不易察觉；晨起头痛、嗜睡、疲劳、注意力不集中及认知功能下降等易被原发病掩盖。打鼾及呼吸暂停为SDB的特异性识别线索，但上气道肌无力可致打鼾不明显甚至缺如，不可因此排除OSA。存在可疑症状者应及时完善PSG以早期确诊。PSG是诊断SDB的金标准，美国胸科医师学会2023年指南建议所有NMD患儿至少进行1次PSG［21］。尚不具备检查条件或行动不便者，可借助便携式睡眠监测仪，但其通常不具备CO2监测功能。PCO2可通过动脉血气、呼气末或经皮CO2监测，其中经皮CO2与动脉血气一致性较好［22］，是睡眠中重要的无创替代监测方式。肺功能检测是监测呼吸功能变化、预测疾病进展的重要手段，为无创呼吸治疗的启用时机提供客观参考依据，建议12岁以上NMD患儿至少每6个月进行1次评估，视年龄及病程进展情况调整间隔［21］。跨膈肌压力、膈肌肌电图可作为针对膈肌功能的进一步检查。五、呼吸管理NMD患儿的呼吸管理需遵循循序渐进的分层干预原则，基础管理：（1）规范化呼吸肌功能训练，通过针对性锻炼维持膈肌、肋间肌等呼吸肌群肌力与耐力，延缓呼吸肌萎缩进程；（2）维持气道通畅，及时清除气道分泌物、预防上气道塌陷与痰液淤积，避免因气道梗阻继发缺氧、肺部感染及SDB。在此基础上再结合PSG结果、肺功能动态变化，适时开展无创正压通气（nonivasivepositivepressureventilation，NPPV）等进阶呼吸支持治疗。NPPV治疗应根据不同NMD特点选择通气模式。NMD单纯上气道受累致OSA可使用持续气道正压通气（continuouspositiveairwaypressure，CPAP），CSA、低通气及膈肌性事件推荐使用BPAPS/T模式。如尝试CPAP效果不佳，建议升级为BPAP。对于BPAP耐受不佳的CSA或伴严重心力衰竭、陈施呼吸者，谨慎选用伺服通气。CO2及潮气量不稳定如疾病进展期、膈肌功能严重受损者，容量保证压力支持模式可通过自动调压维持通气量稳定。自动调压正压通气在NMD患儿中不适用，因其主要针对单纯上气道塌陷，无法解决低通气和中枢性事件，同时压力波动可能引发人机不同步［2，21，2324］。NPPV启动时机尚无统一标准［21］，早期干预需在PSG指导下进行。相对禁忌证包括扩张型心肌病、显著球麻痹，需在监护下谨慎实施。治疗中易出现人机不同步、面罩移位或漏气、CSA及声门关闭等睡眠相关不良事件，需定期随访并及时调整参数。SDB是NMD患儿的常见严重并发症，影响生活质量与预后。不同类型NMD的SDB特征存在差异，病程中可先后或同时呈现多种表型，终致限制性通气障碍。膈肌性事件在儿童及成人患者中均常见，因易误判导致治疗偏差，日益受到重视。PSG与NPPV为目前主要诊疗手段，但NPPV启动时机尚无统一标准，需PSG指导下调试以避免人机不同步及漏气等并发症。未来诊断精细化与多学科协作将有助于NMD患儿SDB的早诊早治及预后改善。参考文献[1]TaylorJB,IngramDG,KupferO,etal.Neuromusculardisordersinpediatricrespiratorydisease[J].ClinChestMed,2024,45(3):729-747.DOI:10.1016/j.ccm.2024.02.021.[2]LiL,UmbachDM,LiY,etal.Sleepapnoeaandhypoventilationinpatientswithfivemajortypesofmusculardystrophy[J].BMJOpenRespirRes,2023,10(1):e001506.DOI:10.1136/bmjresp-2022-001506.[3]MagnusdottirS,HillEA.Prevalenceofobstructivesleepapnea(OSA)amongpreschoolagedchildreninthegeneralpopulation:asystematicreview[J].SleepMedRev,2024,73:101871.DOI:10.1016/j.smrv.2023.101871.[4]OrosM,BarangaL,PlaiasuV,etal.Obstructingsleepapneainchildrenwithgeneticdisorders-aspecialneedforearlymultidisciplinarydiagnosisandtreatment[J].JClinMed,2021,10(10):2156.DOI:10.3390/jcm10102156.[5]中国儿童OSA诊断与治疗指南制订工作组,中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会小儿学组,中华医学会儿科学分会呼吸学组,等.中国儿童阻塞性睡眠呼吸暂停诊断与治疗指南(2020)[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志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