CN119454705A Rbp4抑制剂的制剂和使用方法 （倍亮生物有限责任公司）

202080062716.82020.07.062Z3；Z3，3R6为12C10烷基2OCH311_C4烷基或氧杂环丁烷；R6为14烷基32121114Z3；6.一种治疗眼病的方法，其包括向有需要的对象施用治疗有效量的前述权利要求1_57.一种降低对象中RBP4血清浓度的方法，其(iv)混合所述第一混合物直至所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和所述分散聚9.一种降低对象中RBP4血清浓度的方法5合物包含治疗有效量的具有以下结构的化合物：或其药学上其中所述多晶型物呈现具有至少三个特征峰的X其中所述多晶型物呈现具有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，所述至少三个特征6_OH或卤素；或N；3；7或N；3，C10烷基1C10烷基3OCH31C4烷基31181在分散聚合物中是无定形的。在某些实施方案中，分散聚合物选自：羟丙基甲基纤维素9分散聚合物是HPMC_AS，该HPMC_AS的乙酰基含量为7_11重量％、琥珀酰基含量为10_14重变性、干性(萎缩性)年龄相关性黄斑变性、青少年黄斑变性(斯塔加特病(StargardtDisease))、贝斯特病(Bestdisease)、成人卵黄样黄斑病变、地理萎缩(Geographic式(I)化合物。在某些实施方案中，治疗有效量的药物组合物包含约0.5mg至约400m获得第一混合物；混合第一混合物直至式(I)化合物或其药学上可接受的盐和分散聚合物_OH或卤素；或N；3；物1)在某些情况下用于治疗RBP4相关的[0087]图2是未处理、用载体处理或用化合物1处理的ABCA4_/_RDH8_/_小鼠的双维甲酸[0088]图3是外核层(outernuclearlayer,ONL)厚度(μm)随ONH)的距离(μm)变化的图。ONL是由感光细胞体(棒状和锥状)组成的细胞层。干性AMD或群组的平均RBP4从基线降低百分比随时间(小时)变化的图。每个群组给予50mg(群组1)、[0097]图10B是在结晶化合物1的差示扫描量热法(DSC)实验中生成的图，示出了热流Q[0098]图10C是在结晶化合物1的差示扫描量热法(DSC)实验中生成的图，示出了反向热[0100]图10E是20:80比例的化合物1和各种聚合物的混合物中化合物1溶解度(μgA/mL)[0101]图10F是40:60比例的化合物1和各种聚合物的混合物中化合物1溶解度(μgA/mL)[0102]图11A是化合物1和聚合物的多种喷雾干燥分散体的X射线粉末衍射(XRPD)实验生[0103]图11B是在化合物1:和聚合物的喷雾干燥分散体的差示扫描量热法(DSC)实验中[0104]图11C是在化合物1:和聚合物的喷雾干燥分散体的差示扫描量热法(DSC)实验中[0105]图11D是通过SEM(扫描电子显微镜)生成的喷雾干燥的化合物1/聚合物混合物的[0106]图11E是化合物1和聚合物的喷雾分散体的无沉淀溶解(non_sinkdissolution)[0107]图12A是在喷雾干燥的化合物1组合物的差示扫描量热法(DSC)实验中生成的图，[0108]图12B是在喷雾干燥的化合物1组合物的差示扫描量热法(DSC)实验中生成的图，[0109]图12C是在喷雾干燥的化合物1组合物的多个差示扫描量热法(DSC)实验中生成的[0110]图12D是示出了RH对化合物1的各种固体分散体制剂的玻璃化转变温度的影响的[0114]图14是在包含聚乙烯吡咯烷的喷雾干燥的化合物1组合物的多个差示扫描量热法[0118]图18示出了溶解度实验结果的图，比较了C型多晶型物的微粉化和非微粉化化合况下，数值或数值范围将在所述数值或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含法或工艺等的组合的实施方案)中“由所描述的特征组成”或“基本上由所描述的特征组C13烷基C4烷基在其a)2aa2a)C(O)ORatRaaa)2aa2tORatRaaaa)2aa2基链与分子的其余部分以及与基团的附接点通过亚烷基链中的一个碳或通过链中的任何C4亚烷基C8亚烷基aaa)2aa(Ra)2tORatRa28亚烯基58亚烯基aaaa)2aatRa[0137]"亚炔基"或"亚炔基链"是指将分子的其余部分链接到基团的直链或支链二价烃28亚炔基2亚烷基在aaa)2aa2tRa[0138]“芳基”是指通过从环碳原子上除去氢原子而源自芳族单环或多环烃环系统的基ORa2tRa独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基包括例如金刚烷基、降冰片基(即，二环RbbbRbb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直Rabb(Ra)2映异构体、非对映异构体，以及其他立体异构形式，其在绝对立体化学方面定义为(R)或[0163]“互变异构体”是指其中质子可从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子[0167]本公开内容的化合物任选地在构成所述化合物的一个或多个原子处包含非天然125(125I)或S无论是放射性的还是非放射性的——都涵盖在本发明合物的合成方法是本领域已知的并且仅作为非限制性实施例包括AdvancesintheSynthesisandApplicationsofRadiolabeledW.；Varma,RajenderS.TheSynthesisofRadiolabeledCompoundsviaOrganometallicIntermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601_21和Evans,E.Anthony.Synthesisofradiolabeledcompounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1_2),[0170]氘代原料是容易获得的，并且经受本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量的含氘试剂和结构单元可购自化学供应商，例如奥尔德里奇化学公司(Aldrich[0171]适用于亲核取代反应的氘转移试剂[0173]氘转移试剂(诸如氘化锂铝(LiAlD4))用于在还原条件下将氘转移至反应底物。LiAlD4的用途仅作为示例在下面的反应入的水平由合成方法确定，在所述方法中氘化合成结构块(deuteratedsynthetic[0179]“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。本文所述的任何一种杂环述化合物的优选药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如BergeS.M.等人,"实施方案中，药学上可接受的碱加成盐由金属或胺(诸如碱金属和碱土金属或有机胺)形[0182]如本文所用，“治疗(treatment或treating)”或“缓和(palliating)或改善除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状实现治疗益处，从而在患者中观察到改前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶[0184]对前药的讨论在Higuchi,T.等人，"ProdrugsasNovelDeliverySystems,"A.C.S.SymposiumSeries,Vol.14,andinBioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonP物中的官能团来制备，以此方式使得修饰物在常规操作或体内被裂解成亲本活性化合物。实施例包括但不限于活性化合物中的醇或胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物本申请中的XRPD峰值是指使用波长为1.5406埃的铜源获得的XRP基)1,4,5,7四氢6H吡唑并[3,4c]吡啶6基)[0192]在一些实施方案中本文提供了RBP4抑制性化合物和包含该化合物的药物组合膜疾病。[0193]本文提供的一些实施方案描述了一种具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受C4亚烷基)N(R8)_SO2N(R7)2或任选取代的(C0_C4亚烷基)N(R8)_或N；3；[0211]本文提供的一些实施方案描述了一种具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接[0215])N(R8)-COR7、任选取代的SO2R7、任选取代的(C0-C4亚烷基)N(R8)-SO2N(R7)2，或任选取代的(C0-C4亚烷基)N(R8)-接的氮一起接合形成任选取代的C2-6N-或N；3；[0229]本文提供的某些实施方案描述了一种具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受77)2或N；3；[0247]本文提供的一些实施方案描述了一种具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受或N；3；[0260]本文提供的某些实施方案描述了一种具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受或F；或N；3；SO2R7OR7或(C0_C4亚烷基)_N(R7)2。在其他实施方案中，每个R1独立地为(C0_C4亚烷基)N(R8)_COR77)22为_1_6烷基1_6卤代烷基32为_3或2为_2为–2为2为Cl。或N；3，C10烷基3_SO2(C1_C10Y4中的每一个独立地为–1为N2为3为1为N2为O或NR33C4烷基3C4烷基_CF32C6亚烷111C6烷基(CH3)2CH22)22CH2CHSO2CH2CH2CF3、_SO2CH2CH2Cl、_SO2CH2CH2F、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、_C(O)_C(O)CH2CH2OCH3、_C(O)CH2CH2CF3、_C(O)CH2CH2Cl、_C(O)CH2CH2F、6为14烷基CH2C10烷基13为2为C10烷基1_C(O)16烷基14为1CF3NH23)23二氟2(三氟甲基)苯基)哌啶1羰基)4,6二氢吡咯并[3,4c]吡唑5(1H)基)乙1(4(4氟2(三氟甲基)苯基)哌啶1基)(4,5,6,7四氢1H吡唑并[四氢1H吡唑并[4,3c]吡啶3基)甲酮；(4(2氯3氟苯基)哌啶1基)(5(甲磺酰3氟苯基)哌啶1羰基)1,4,5,7四氢6H吡唑并[3,4c]吡啶6甲腈(4(5氟2(三7四氢1H吡唑并[4,3c]吡啶3基)甲酮；(4(3,5二氟2(三氟甲基)苯基)哌啶1羰基)1,4,5,7四氢6H吡唑并[3,4c]吡啶6甲腈；2(三氟甲基)苯基)哌啶1基)(6(2,2,2三氟乙基)4,5,6,7四氢1H吡唑并[3,4c]甲基)苯基)哌啶1羰基)1,4,5,7四氢6H吡唑并[33(4(3,4二氟2(三氟甲基)苯基)哌啶1羰基)1,4,5,7四氢6H吡7四氢1H吡唑并[3,4c]吡啶3基)甲酮；(4(3,4二氟2(三氟甲基)苯基)哌啶1羰基)1,4,5,7四氢6H吡唑并[3,4c]吡啶4二氟2(三氟甲基)苯基)哌啶1基)(5乙基4,5,6,7四氢1H吡唑并[4,3c]吡啶(6(3,3,3三氟丙基)4,5,6,7四氢1H吡唑并[3,4c]吡啶3基)甲酮；(6乙基4,5,并[4,3c]吡啶3基)甲酮；(4(3氟2(三氟甲基)苯基)哌啶1基)(4氟2(三氟甲基)苯基)哌啶1羰基)1,4,5,7四氢6H吡唑并[3,(4(2氯5氟苯基)哌啶1羰基)1,4,5,7四氢6H吡唑并[3,4c]吡啶6基)乙1(5氟2(三氟甲基)苯基)哌啶1羰基)1,4,6,7四氢5H吡唑并[4,3c]吡啶5甲酸氟2(三氟甲基)苯基)哌啶1羰基)1,4,5,7四氢6H吡唑并[3,4c]吡啶6甲酸叔丁(2氯3氟苯基)哌啶1羰基)1,4,5,7四氢6H吡唑并[3,4c基)4,5,6,7四氢1H吡唑并[3,4c]吡啶3基)(4(2(三氟甲基)苯基基)苯基)哌啶1基)甲酮；(5(甲磺酰基)4,5,(3(4(2(三氟甲基)苯基)哌啶1羰基)1,4,6,74,6,7四氢5H吡唑并[4,3c]吡啶5甲酸叔丁酯；(5(2(三氟甲基)苯基)哌啶1基)甲酮；(5氟1(氧杂环丁烷3基)1H吲唑3基苯基)哌啶1羰基)1,4,5,7四氢6H吡唑并[3,4c]吡啶6基)丙1酮基)4,5,6,7四氢1H吡唑并[3,4c]吡啶3基)(4(2(三氟甲基)苯(3,4二氟2(三氟甲基)苯基)哌啶1羰基)N甲基4,6二氢吡咯并[3,4c]吡唑5基)哌啶1基)(5皮考林酰基(picolinoyl)1,4,5,6四氢吡咯并[3,4c]吡唑3基)甲(3,4二氟2(三氟甲基)苯基)哌啶1羰基)4,6二氢吡咯并[3,4c]吡唑5(1H)甲酸啶1羰基)4,6,7,8四氢吡唑并[4,3c]吖庚因5(1H)甲酰胺；(5(2,2,2三氟乙基)羰基)4,6,7,8四氢吡唑并[4,3并[4,3c]氮杂卓3基)(4(2(三氟甲基)苯基)哌啶1基)苯基)哌啶1羰基)4,6,7,8四氢吡唑并[4,3c]氮杂卓5(1H)基)乙1酮；3,3,37二氢异噁唑并[5,4c]吡啶6(5H)基)乙1酮；(4,5,6,7四氢异噁唑并[4,5c]吡啶啶1羰基)6,7二氢异噻唑并[4,5c]吡啶5(4H)基)乙1酮；苯并[d]噁唑2基(4[0357]本文所述的化学反应中使用的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术准商业来源获得，包括AcrosOrganics(PittsbuOrganicChemicals,EastmanKodakCompany(Rochester,NY)、FisherScientific公司(Pittsburgh,PA)、FisonsChemicals(Leicestershire,UK)、FrontierScientificLancasterSynthesis(Windham,NH)、MaybridgeChemical有限公司(CoParishChemical公司(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer公司(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、PierceChemical公司(Rockford,IL)、RiedeldeHaenAG(Hanover,[0358]详细描述可用于制备本文所述化合物的反应物的合成或提供对描述该制备的文章的参考的合适参考书和论文包括例如，"SyntheticOrganicChemistry",JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork；S.R.Sandleretal.,"OrganicFunctionalGroupPreparations,"2ndEd.,AcademicPress,NewYork,1983；H.O.House,"ModernSyntheticReactions",2ndEd.,W.A.Benjamin,Inc.MenloPark,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"HeterocyclicChemistry",2J.March,"AdvancedOrganicChemistry:Reactions,MechanismsandStructure",4thEd.,Wiley_Interscience,NewYork,1992。详细描述可用于制备本文所述化合物的反应物的合成或提供对描述制备的文章的参考的其他合适的参考书和论文包括例如Fuhrhop,J和PenzlinG."OrganicSynthesis:Concepts,Methods,StartingMaterials",第二、修订和增补版(1994)JohnWiley&SonsISBN:3_527_29074_5；Hoffman,R.V."OrganicChemistry,AnIntermediateText"(1996)OxfordUniversityPress,ISBN0_19_509618_5；Larock,R.C."ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations"第2版(1999)Wiley_VCH,ISBN:0_471_19031_4；March,J."AdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure"第4版(1992)JohnWiley&Sons,ISBN:0_471_601(2000)Wiley_VCH,ISBN:3_527_29871_1；Patai,S."Patai's1992GuidetotheChemistryofFunctionalGroups"(1992)InterscienceISBN:0_471_93022_9；Solomons,T.W.G."OrganicChemistry"第7版(2000)JohnWiley&Sons,ISBN:0_471_19095_0；Stowell,J.C.,"IntermediateOrganicChemistry"第2版(1993)Wiley_Interscience,ISBN:0_471_57456_2；"IndustrialOrganicChemicals:StartingMaterialsandIntermediates:AnUllmann'sEncyclopedia"(1999)JohnWiley&Sons,和"ChemistryofFunctionalGroups"JohnWiley&Sons,[0359]可替代地，特定的和类似的反应物可以通过美国化学学会(AmericanChemicalSociety)的化学文摘社(ChemicalAbstractService)编制的已知化学物质和反应的索引成服务。本文所述的杂环RBP4抑制性化合物的药用盐的制备和选择的参考是P.H.Stahl&C.G.Wermuth"HandbookofPharmaceuticalSalts",VerlagHelveticaChimicaActa,[0378]年龄相关性黄斑变性(AMD)是一种在50岁以上群体中常见的眼部病症，也是视力[0379]本文提供的一些实施方案描述了本文所述的式(I)化合物用于治疗有需要的对象和临床成像研究表明，干性AMD中的感光体变性由位于感光体下方并为这些感光神经元细胞提供关键的代谢支持的视网膜色素上皮(retinalpigmentepithelium,RPE)异常触发。实验和临床数据表明，细胞毒性自发荧光脂质_蛋白质_维甲酸聚集体(脂褐质)的在RPE中过度积累是干性AMD的主要诱因。RPE脂褐质的主要细胞毒性成分是吡啶双维甲酸A2E(图(诸如A2_DHP_PE(A2_二氢吡啶_磷脂酰乙醇胺)和atRALdi_PE(全反式_视黄醛二聚体_磷脂[0383]本文提供的一些实施方案描述了本文所述的式(I)化合物用于在有需要的对象中性(萎缩性)AMD的临床症状在可能易患干性(萎缩性)AMD但尚未经历或表现出干性(萎缩ABCA4基因的隐性突变引起的单基因STGD的唯一生化触发因素。症状包括波浪视力(wavy[0387]本文提供的一些实施方案描述了本文所述的式(I)化合物用于在有需要的对象中在可能易患STGD但尚未经历或表现出ST[0390]卵黄状变性或贝斯特病是一种涉及视网膜色素上皮(RPE)的遗传性视网膜营养不[0391]本文提供的一些实施方案描述了本文所述的式(I)化合物用于在有需要的对象中临床症状在可能易患贝斯特病但尚未经历或表现出贝斯[0394]地理萎缩是一种慢性进行性黄斑变性，可被视为晚期年龄相关性黄斑变性(AMD)[0395]本文提供的一些实施方案描述了本文所述的式(I)化合物用于在有需要的对象中临床症状在可能易患地理萎缩但尚未经历或表现出地理[0399]本文提供的一些实施方案描述了本文所述的式(I)化合物用于在有需要的对象中成人卵黄样黄斑病变的临床症状在可能易患成人卵黄样黄斑病变但尚未经历或表现出成[0403]本文提供的一些实施方案描述了本文所述的式(I)化合物用于在有需要的对象中使得斯塔加特样黄斑营养不良的临床症状在可能易患斯塔加特样黄斑营养不良但尚未经[0407]本文提供的一些实施方案描述了本文所述的式(I)化合物用于在有需要的对象中尿病视网膜病变的临床症状在可能易患糖尿病视网膜病变但尚未经历或表现出糖尿病视[0410]ATP_结合盒、亚族A成员4(ATP_bindingcassette,subfamilyA,member4,[0411]本文提供的一些实施方案描述了本文所述的式(I)化合物用于在有需要的对象中合物使得ABCA4基因相关的视网膜疾病的临床症状在可能易患ABCA4基因相关的视网膜疾病但尚未经历或表现出ABCA4基因相关的视网膜疾病施方案中，本文所述的杂环RBP4抑制性化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文也称适的(或可接受的)载体)结合，该药学上合适的[0416]一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的其包含本文提供的化合物和一种或多种药学上可接受等。(参见例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(Gennaro,21st供的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。当药物组合物被配制用于静脉物占固体分散体的约20重量％。在某些实施方案中，分散聚合物占固体分散体的约10重分散体的至少约30重量％。在某些实施方案中，分散聚合物占固体分散体的至少约40重分散体的至多约30重量％。在某些实施方案中，分散聚合物占固体分散体的至多约40重分散体的约10_60重量％。在某些实施方案中，式(I)化合物占固体分散体的约10_50重分散体的约20_60重量％。在某些实施方案中，式(I)化合物占固体分散体的约20_50重占固体分散体的约70重量％。在某些实施方案中，式(I)化合物占固体分散体的约60重分散体的至少约60重量％。在某些实施方案中，式(I)化合物占固体分散体的至少约70重分散体的至多约60重量％。在某些实施方案中，式(I)化合物占固体分散体的至多约70重包含约5:95至约40:60比例的化合物1和HPMC_AS。在某些实施方案中，固体分散体包含约含约10_14％的乙酰基含量和约4_8％的含约7_11％的乙酰基含量和约10_14％的琥珀[0441]在某些实施方案中，固体分散体占药物组合物的1_100重[0442]在某些实施方案中，包含固体分散体的药物组合物包含治疗有效量的式(I)化合组合物包含约5mg式(I)化合物。在某些实施方案中，该药物组合物包含约10mg式(I)化合[0443]在某些实施方案中，固体分散体提高了式(I)化合物的溶解度。在某些实施方案[0444]其他成分固体分散体还包含填充剂。填充剂可为不与式(I)化合物反应的任何生物相容性物质和式L天冬氨酸衍生的甜味剂，诸如L天冬氨酰L苯丙氨酸甲酯(阿斯巴甜)、Lα天冬氨酰[0477]在包含式(I)化合物的药物组合物的一些实施方案中，所述药物组合物还包含表非限制性实例包括十二烷基硫酸钠(SDS)、月桂基硫酸钠(SLS)、蓖麻油聚氧乙烯醚(macroglycerolricinol8甘油酯(caprylocaproylpolyoxyl_8glyceride)(Labrasol⃞)月桂酰聚乙二醇_6甘油酯(Tween8-85)、聚氧乙烯甘油三油酸酯(tagot_TO)、脱水山梨糖醇单油酸酯(spanB-80)、脱水山梨糖醇单月桂酸酯(spanB-20),或其任何组合。组合物的至多约30重量％。在某些实施方案中，表面活性剂占药物组合物的至多约40重组合物的至少约30重量％。在某些实施方案中，表面活性剂占药物组合物的至少约40重[0486]iv.混合第一混合物直至式(I)化合物或其药学上可接受的盐和分散聚合物溶解在某些实施方案中，式(I)化合物具有以下结构：或其药学上[0502]纳米混悬剂通常包含平均粒径小于1000nm的稳定多晶型的所需API，然后将其悬25mg/mL、约50mg/mL或约100mg/mL的量存在。在一些实施方案中，式(I)化合物以至多约物以约1mg/mL至约10mg/mL的量存在。在一些实施方案中，式(I)化合物以约5mg/mL至约1,000nm、约100nm至约250nm、约100nm至约500nm、约100nm至约750nm、约100nm至约1,[0506]可以使用任何仪器测量所得悬浮液的粒度分布。实施例为使用CilasParticle[0513]离子表面活性剂的实施例包括但不限于，全氟辛酸盐(rerfluorooctanoate)(PFOA或PFO)、全氟辛烷磺酸盐(pertluorooctanesulfonate)(PFOS)、十二烷基硫酸钠约0.5％或约0.75％。在一些实施方案中，纳米混悬剂包含的表面活性剂浓度为至多约[0520]在某些实施方案中，提供了一种纳米混悬剂，其中所得的纳米混悬剂在室温(22所述多晶型物呈现具有至少四个特征峰的X射线粉末衍射图，该至少四个特征峰在6.7、多晶型物呈现具有至少五个特征峰的X射线粉末衍射图，该至少五个特征峰在6.7、9.3、29.0处以2θ度(+/_0.5度θ)表示。[[0529]其中所述多晶型物呈现具有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，该至少三个特所述多晶型物呈现具有至少五个特征峰的X射线粉末衍射图，该至少五个特征峰在6.7、多晶型物呈现具有至少六个特征峰的X射线粉末衍射图，该至少六个特征峰在6.7、9.3、或29.0处以2θ度(+/_1.0度θ)表示。[0532]其中所述多晶型物呈现具有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，该至少三个特所述多晶型物呈现具有至少五个特征峰的X射线粉末衍射图，该至少五个特征峰在6.7、多晶型物呈现具有至少六个特征峰的X射线粉末衍射图，该至少六个特征峰在6.7、9.3、或29.0处以2θ度(+/_0.2度θ)表示。[0533]在一些实施方案中，多晶型物呈现包含特征峰的X射线粉末衍射图，该特征峰在[0534]在一些实施方案中，多晶型物呈现包含特征峰的X射线粉末衍射图，该特征峰在[0535]在一些实施方案中，多晶型物呈现包含特征峰的X射线粉末衍射图，该特征峰在[0536]在一些实施方案中，多晶型物呈现包含特征峰的X射线粉末衍射图，该特征峰在[0537]在一些实施方案中，多晶型物呈现包含特征峰的X射线粉末衍射图，该特征峰在[0538]在一些实施方案中，多晶型物呈现包含特征峰的X射线粉末衍射图，该特征峰在[0539]在一些实施方案中，多晶型物呈现包含特征峰的X射线粉末衍射图，该特征峰在[0540]在一些实施方案中，多晶型物呈现包含特征峰的X射线粉末衍射图，该特征峰在[0541]在一些实施方案中，多晶型物呈现包含特征峰的X射线粉末衍射图，该特征峰在[0543]在一些实施方案中，多晶型物在差示扫描量热法(DSC)中在约228℃下表现出吸和施用方法等因素决定。通常，合适的剂量和治疗方案以足以提供治疗性和/或预防益处在需要此类治疗的哺乳动物中治疗本文所述的任何疾病或病况的方法包括向所述哺乳动[0549]在某些实施方案中，施用含有本文所述化合物的组合物以用于预防性和/或治疗治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试的至少一种症状并且目前处于缓解状态)施用包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐构体以每天至多0.1mg的量施用至对象体或异构体以约0.1mg的量施用至对象N氧化物、立体异构体或异构体以每天约200mg的量施用至对象或患者。在一些实施方案N氧化物、立体异构体或异构体以至少约200mg的量施用至对象或患者。在一些实施方案化物、立体异构体或异构体以每天至少约150mg的量施用至对象或患者。在一些实施方案体异构体或异构体以每天至少约100mg的量施用至对象或患者。在一些实施方案中，将式体或异构体以每天至少约75mg的量施用至对象或患者。在一些实施方案中，将式(I)化合[0563]在一个实施方案中，适用于本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的日[0565]此类治疗方案的毒性和治疗功效通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中疗有效的日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量以用于哺乳动物(包括人)。在一些实施方每6小时；(iii)每8小时将化合物施用至哺乳动物；(iv)每12小时将化合物施用至哺乳动化合物以药物组合物形式施用至对象的进一步的实施方案，所述药物组合物包含含有式立体异构体或异构体作为包含含有式(I)化合物的固体分散体的药物组合物形式以约化物、立体异构体或异构体作为包含含有式(I)化合物的固体分散体的药物组合物的一部为包含含有式(I)化合物的固体分散体的药物组合物形式以约0.5mg的量施用至对象或患化物、立体异构体或异构体作为包含含有式(I)化合物的固体分散体的药物组合物形式以合物的固体分散体的药物组合物形式以约15mg的量施用至对象或患者。在一些实施方案体异构体或异构体作为包含含有式(I)化合物的固体分散体的药物组合物形式以约20mg的构体作为包含含有式(I)化合物的固体分散体的药物组合物形式以约1mg至约100mg的量施构体或异构体作为包含含有式(I)化合物的固体分散体的药物组合物形式以约0.1mg至约合物的固体分散体的药物组合物形式以约0.1mg至约20mg的量施用OH或卤素；或N；3；或N；3，C10烷基1C10烷基3OCH31C4烷基311[0615]6.根据前述实施方式中任一项所述的[0616]7.根据前述实施方式中任一项所述的药[0617]8.根据前述实施方式中任一项所述的药物[0619]10.根据前述实施方式中任一项所述的药物组合物，其中所述分散聚合物包含[0620]11.根据实施方式1_6中任一项所述的药物组合物，其中所述分散聚合物包含[0621]12.根据前述实施方式中任一项[0628]17.根据实施方式10_16中任一项所述的药物组合物，其中所述分散聚合物是[0629]18.根据实施方式10_16中任一项所述的药物组合物，其中所述分散聚合物是[0631]20.根据实施方式19所述的药物组合物，其中P[0632]21.根据实施方式19或20所述的药物组合物，[0633]22.根据实施方式19_21中任一项所述的药物[0635]24.根据前述实施方式中任一项所[0636]25.根据前述实施方式中任一项所OH或卤素；或N；3；[0662]33.根据实施方式32所述的纳米混悬[0663]34.根据实施方式32或33所述的纳[0665]36.根据实施方式35所述[0667]38.根据实施方式1_25中任一项所述[0668]39.根据实施方式1_38中任一项所述[0669]40.一种治疗眼病的方法，其包括向[0670]41.根据实施方式40所述的[0671]42.根据实施方式41所述的方法，其中以脂ABCA4基因相关的视网膜疾病。[0672]43.一种降低对象中RBP4血清浓度[0676]47.根据实施方式40_46中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每天施用一[0678]49.根据实施方式40_46中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每天施用一[0685](iv)混合所述第一混合物直至所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和所述分[0687]53.根据实施方式5[0689]55.根据实施方式52_54中任一项物组合物包含治疗有效量的具有以下结构的化合物：或其药[[0697]其中所述多晶型物呈现具有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图，所述至少三个[0699]60.根据实施方式58或59所述的多度θ)表示。[0705]Abcd4/rdh8双敲除小鼠未治疗或用化合物1治疗。野生型C57BL/6J小鼠也用作正常对照。用化合物1治疗的小鼠在视网膜中具有显著降低的A2E水平，血清中具有较低的[0713]按照关于在早期临床试验中评估患者QTc延长的ICHE14的建议来执行十二导联究的早期治疗(EarlyTreatmentofDiabeticRetinopathyStudy,ETDRS)视力表1和2进对于最高剂量群组)暗适应30分钟后，记录全视野ERG测量值。双眼同时获得反应(response)，并包括国际视觉临床心电图学会(InternationalSocietyforClinicalElectrocardiographyofVision,ISCEV)在暗处的标准视杆反应(0.03cd/m2一秒)和联合和1Hz视锥反应(2.25cd/m2秒)。[0717]研究产品：化合物1以胶囊中的微粉化粉末形式提供。剂量水平为25mg、50mg、及通过从检查和实验室研究的基线的变化来评估安全性。AE使用监管活动医学词典(MedicalDictionaryforRegulatoryActivities,MedDRA)进行编码，并按系统器官类至最后可测浓度时间下的面积(AUC0-t)，采用线性梯形法计算；表观血浆末端消除半衰期(t1/2)，计算为0.693/λZ；血浆浓度-时间曲线从时间0至无穷大下的面积(AUC0-inf)，其中象的RBP4血清水平降低了80并且降低水平降低了90并且降低至少70％持续3天。群组3中的对象的RBP4血清水平降低了90%,并且降低至少70％持续4天。群组4中的对象的RBP4血清水平降低了90并且降低至少[0725]图5示出了如上所述进行的研究的结果。该群组中的对象在14天的时间里接受重低50在随后的剂量后进一步降低至90％。在每天给药10mg的两周内，维持RBP4降低[0729]120名年龄为12_40岁的患者被随机分配接受化合物1的药物组合物或安慰剂长达(如通过光谱域光学相干断层扫描(spectralDomain_OpticalCoherenceTomography,[0731]100名年龄为至少18岁且具有与干性AMD相关症状的患者被随机分配接受化合物1[0733]100名年龄为至少50岁且具有与新生血管性/湿性AMD相关的症状的患者被随机分16周使用早期治疗糖尿病视网膜病变研究(EarlyTreatmentDiabeticRetinopathy发报告确定(48周时)的眼部不良事件的发生率和严重程度；如通过OCT评估的视网膜中央以及在第16周时FFA上的损伤大小相对于基线的变化。按照本领域技术人员公知的方法分[0735]50名年龄为至少18岁且具有与贝斯特病或其他由基因BEST1突变引起的眼病相关[0737]50名年龄为至少18岁且具有与成人卵黄样黄斑相关的症状的患者被随机分配接[0739]50名年龄为45_75岁且具有与糖尿病视网膜病变相关症状的患者被随机分配接受过光谱域光学相干断层扫描(SD_OCT)评估的视网膜神经纤维层(RNFL)、神经节细胞层(GCL)、视网膜厚度和视网膜中央厚度；和通过彩色眼底摄影术评估的微小动脉瘤调整率[0741]50名年龄为至少50岁且具有地理萎缩相关症状的患者被随机分配接受化合物1的[0748]通过差示扫描量热法使用具有RCS90冷却器的TADiscoveryDSC2500，根据制造[0752]使用带有RCS90冷却器的TADiscoveryDSC2500通过调制差示扫描量热法，根据gg[0759]为了评估聚合物赋形剂在改善生物相关介质中的过饱和将API储备溶液添加到禁食状态模拟肠液(FaSSIF)溶液或含有预溶解聚合物赋形剂的出化合物1和先导聚合物(leadpolymer)的固体分散体以化合物1:聚合物的比例为20:80和40:60制备。HPMCAS_L、HPMCAS_M和HPMCAS_H是AshlandAquasolvB品牌。这些聚合物[0779]使用带有RCS90冷却器的TADiscoveryDSC2500根据制造商提供的标准仪器程[0787]包含化合物1的固体分散体的样品在无沉淀溶解实验中进行分析。将分散体样品gg[0794]根据制造商提供的标准仪器程序，使用带有RCS90冷却器的TADiscoverygg图12B所示。示出20:80CMPD_1:HPMCAS_M和40:60CMPD_1:HPMCAS_M分散体的反向热流的热[0801]在0.5重量％MethocelA4M中制备选定的含有化合物1的固体分散体的悬浮液以评估悬浮液稳定性。将5mL的100mg/mL浓度的悬浮液(20mg/mL化合物1或40mg/mL化合物1)[0803]除了上述实施例13中提供的固体分散体之外，使用类似方法制备另外固体分散体。多种化合物1和kollidon17PF(BASF)的混合物。kollidon817PF是一种聚乙烯吡咯[0804]kollidon817PF和化合物1的混合物以kollidon817PF:化合物1的比例为2:1、这些分析中的每一个的结果可示于下表15。图14显示了每种混合物以及化合物1本身在经于230℃下0.77％重量损失。KarlFischer分析表明水的量可忽略不计，为0.22％。在232.60℃下通过差示扫描量热