CN119454714A 噁噻嗪样化合物、其制备方法和用途 （盖斯特里希医药公司）

201580072835.02015.12.17本申请公开了制造新型噁噻嗪样化合物的嗪样化合物和包含噁噻嗪样化合物的组合物在21.一种组合物在制备用于在对象中产生抗管腔化作用或抗血管生成作用的药物中的32.一种组合物在制备用于在癌症干细胞或肿瘤细胞上产生氧化应激作用的药物中的453.一种组合物在制备用于在癌症干细胞或肿瘤细胞上产生细胞凋亡作用的药物中的678913.一种或多种噁噻嗪样化合物和吉他西滨在制备用于治疗癌症的药物组合中的用14.一种或多种噁噻嗪样化合物在制备用于与吉他西滨联合治疗癌症的药物中的用22.根据权利要求21所述的方法，其中所述方法包括将2_溴乙烷磺酸钠加入到苯甲醇23.根据权利要求22所述的方法，进一步包括在乙醇中煮沸所述固体2_苯甲醚乙烷磺3浮于乙醇中，真空过滤被悬浮的晶体，并干燥真空过滤的晶体以获得Ph_CH2_O_CH2_CH2_3[0004]本领域仍然需要新的化合物和制造这种化合物的方法来提供具有更强的抗肿瘤[0006]图1以图形方式显示LN_229细胞的细胞毒性测定中，本发明的一个实施方式的抗[0008]图3A_3C用牛磺罗定和牛磺胺(TT)处理后，小鼠SMA560的体胶质瘤细胞中诱发的[0009]图4为牛磺罗定和牛磺胺(TT)在小鼠SMA560的胶质瘤癌症干细胞(CSC)中诱发的[0013]图8显示了多细胞胰腺肿瘤(PancTuI或BxPC_3)球体的球体毒性测定的结果，其照物或化合物2250处理后的MiaPaCa2肿瘤体积。图10C显示了用对照物或牛磺罗定处理后[0017]根据某些实施方式，本发明涉及噻嗪样化合物及其衍生物和制备噁噻嗪样化[0019]根据本发明某些实施方式的噻嗪样化合物及其衍生物提供制造具有抗肿瘤活[0020]肿瘤干细胞(也被称为癌症干细胞(CSCs))被认为是术后形成转移和肿瘤再生的[0024]本发明的噻嗪样化合物及其衍生物在血流中的代谢比牛磺罗定和牛磺胺慢得[0028]3.提高的ROS对肿瘤细胞线粒体造成的损害导致其膜电位的丧失和细胞凋亡诱导[0032]癌症患者易患免疫功能低下，这导致特别是在手术期间和/或手术后易患微生物[0037]在某些实施方式中，本发明化合物用于根据本发明来治疗对象中的幽门螺杆菌嗪4二氧化物或1,4,5噻嗪烷(oxathiazan)4二氧化物)。根据本发明制备的化合物[0043]化合物2250预防和治疗胃肿瘤(包括由幽门螺杆菌引起的或与其有关的肿瘤)或组合物混有至少一种惰性的、医药上可接受的赋形剂和/或填料(fillers)或填充剂或硬填充的明胶胶囊使用赋形剂像诸如乳糖或牛奶糖以及高分子量的聚乙二醇等。片剂、的嵌入组合物的实施例包括聚合物和蜡。相似类型的固体组合物可以作为填料用于软和/的赋形剂。腺癌。[0052]在一些实施方式中，营养癌症预防和治疗的产品可以只包含100_500mg化合物2250或100_500mg化合物2250与100_500mg牛磺罗定和/或牛磺胺的组合，以及下列中的一[0055]意外地发现，杀死肿瘤干细胞的牛磺罗定和/或牛磺胺的剂量要比杀死肿瘤细胞[0058]意外地发现，噻嗪样化合物及其衍生物具有特别有利的包括以下的性质的组[0065]在一个实施方式中，噻嗪样化合物及其[0068]该化合物的有效剂量是在0.1_1000mg/kg范围内、优选150_450mg/kg/天的范围[0160]将1.15g2269溶解在10mlNaOH(1N)中且沸腾将反应混合物在分液漏斗中冷却，在这里将该油从水相中分离出来。羟乙基磺酸酰胺[0221]将甲酰羟乙基磺酸氯化物(Formylisethionicchloride)置于50ml氯仿中和置[0260]将6.7g1905(重结晶)加入到50ml亚硫酰氯NaOH2N并充分搅拌。将该NaOH溶液用CHCl3洗涤，然后用浓盐酸摇匀来沉淀并用Na2SO4捕H13NO3S苄胺盐酸盐沉淀且反应混合物变暖。然后将混合物回流且将盐酸盐化合物通过吸取分离，[0293]将该27g溶解于约20ml毫升乙酸乙酯并将N_己烷(适量)加入使该溶液变得接近浑[0298]将0.675mol羟乙基磺酸钠盐(100.0g))和2.02mol氯化苄(233mL)混合在750mL带[0310]40g牛磺酸酰胺盐酸盐、18g亚硝酸钠和300ml蒸馏水在回流下一起煮沸直到没有瘤干细胞杀死有效量少于杀死肿瘤细胞所需的牛磺罗定和g/ml的牛磺罗定有效地杀死体外组织培养磺胺及其混合物在肿瘤干细胞杀死组合物中以约0.1到约[0327]杀死肿瘤干细胞的牛磺罗定、牛磺胺及其混合物的有效剂量是在约每天0.01_500mg/kg范围内的剂量单位，优选的是每天1_100mg/kg的剂量单位，最优选的是每天5_[0331]这可以与牛磺罗定和/或牛磺胺结合使用。这种技术提供了使用至少两种具有不[0336]基于牛磺罗定作为强有力的抗肿瘤剂的认识，GeistlichPharma合成了类似物[0338]化合物2250和2％牛磺罗定(taurolidin)的溶液由本发明的受让人，沃尔胡森[0339]细胞系：人胶质瘤细胞系LN_229以及人结肠腺癌细胞系SW480如之前描述的那样[0340]细胞毒性试验：分离的LN_229细胞接种在96孔板中100μl培养基中，密度是每孔104个细胞。大约24小时后，当细胞达到70_80％融合时，更换培养基液并开始用化合物#[0370]组织样本是从新诊断的WHOIV级的高级别脑胶质瘤患者(54±10岁的中年)中选(540nm)定量。细胞的存活被表达为相对于在未经处理的对照培养物中的细胞数量的存活了施用浓度范围5μM到1000μM的牛磺罗定和牛磺胺与替莫唑胺(TIM)的细胞毒性能力(图5C)。TMZ的平均EC50值是68.5±26μg/ml(表2)。有趣的是，这个浓度比患者中测量的T[0379]结果显示牛磺罗定和牛磺胺可以有效对抗CSCs且这个发现建立在来自两个物种[0385]对牛磺罗定和牛磺胺测试对抗来源于小鼠胶质瘤细胞系的癌症干细胞和人类癌对牛磺胺EC50＝10μg/ml)以及新分离自四个成胶质细胞瘤患者的人癌症干细胞(对牛磺罗[0390]胰腺肿瘤细胞(ASPC1、MiaPaca_2、PancTuI、BxPC_3)和胰腺原发肿瘤细胞[0391]用肿瘤细胞系AsPC_1、BxPC_3和HCT_116中用750_1000μM的化合物2250实现细胞胰腺癌PancTuI的多细胞球体培养物中CD133阳性细胞数量富集10倍(B)。同型IgG用作阴性对照(A)。结果说明牛磺罗定和化合物2250对像多细胞球体培养物的胰腺干细胞具有抗(TRD)腹膜(i.p.)处理的组和用化合物2250(NDT[0399]如图10A所示，与对照组相比，牛磺罗定的给药明显降低了MiaPaCa2的肿瘤体积[0401]如图10C所示，与对照组相比，牛磺罗定的给药明显降低了Panc