保留神经的机器人辅助前列腺癌根治术中冷热处理对功能恢复的影响研究进展

保留神经的机器人辅助前列腺癌根治术中冷热处理对功能恢复的影响研究进展【摘要】在机器人辅助根治性前列腺切除术后，勃起功能障碍和尿失禁仍是前列腺癌患者的常见并发症。保留神经血管束（NVBs）被认为是促进功能恢复至关重要的手术步骤，该技术随着对前列腺解剖结构的深入研究和机器人平台的持续发展而不断进步。然而在NVBs分离过程中，冷处理与热处理技术的优劣迄今仍存争议，相关循证研究近年来持续深入并取得显著进展。本文将对保留神经的机器人辅助前列腺癌根治术中分离NVBs时冷热处理技术及其对功能预后的影响进行综述，旨在为临床医师提供参考。【关键词】前列腺癌根治术；神经血管束；热损伤；勃起功能；尿控前列腺癌（prostatecancer，PCa）是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，据国家癌症中心发布的中国恶性肿瘤疾病负担情况显示，2022年我国新发PCa病例约13.42万人，其发病率和死亡率均位居我国男性泌尿生殖系统恶性肿瘤第1位[1]。根治性前列腺切除术（radicalprostatectomy，RP）是治疗局限性前列腺癌的标准方法，随着精准医疗理念的不断深入和机器人手术的持续发展，近些年来机器人辅助根治性前列腺切除术（robot-assistedradicalprostatectomy，RARP）取代开放或腹腔镜下RP成为更多医疗中心的首选方案。保留神经血管束（neurovascularbundles，NVBs）被视为术后功能良好恢复的关键决定因素，以Walsh[2]描述的背深静脉复合体及NVBs的系统性解剖策略为基础，通过精准分离前列腺尖部、横断前列腺血管蒂（prostaticvascularpedicles，PVPs）以及识别并保护NVBs，可显著降低术后尿失禁与勃起功能障碍的发生率[3]。然而，手术中应用能量器械（如单极剪刀和双极钳）产生的侧向温度扩散可能导致神经损伤，不利于功能预后[4]。尿控和勃起功能的早期恢复对于改善生活质量、更好地回归日常活动和减少社会心理压力至关重要。本文将对RARP保留NVBs过程中热处理与冷处理及两种技术对术后功能恢复的影响进行综述。一、RARP保留神经实现术后良好功能恢复1.RARP保留神经的解剖学标志上世纪80年代，Walsh描述了阴茎海绵体神经的确切解剖结构以及它们在RP术后维持勃起功能的作用，研究指出，NVBs是由前列腺神经丛和血管丛组成的管状结构[5-7]。大多数男性的NVBs位于前列腺的后外侧位置并呈对称分布，然而在某些情况下，也存在NVBs位于前列腺的前外侧位置，或者一侧呈不对称的后外侧分布，而另一侧则呈外侧分布的情况[8]。它们靠近精囊的顶端，并沿着前列腺的后外侧基部向下延伸，成为盆腔神经丛的下部分支，并继续向前列腺的顶端和被筋膜包裹的膜部尿道方向延伸。由前列腺筋膜、盆腔筋膜和Denonvilliers筋膜围成的三角区包绕NVBs，该区域在前列腺基底部较宽，向尖部逐渐变窄[9]。据Costello等[10]报道，后支神经构成了NVBs的大部分纤维，并向下向后侧延伸至精囊，而前支神经则靠近精囊的后外侧边缘走行。在前列腺基底部，NVBs前后支之间的距离约为3cm，在前列腺中部位置彼此靠近，从而形成一个更清晰的束状结构，后于前列腺尖部附近再次分叉走行。Tewari等[11]描述了NVBs分布于三个区域中的吊床状排列，这三个区域包括近端神经血管板、主要神经血管束和副神经通路。Savera等[12]在前列腺的前外侧表面发现了勃起神经，并提出一种对其保护作用显著增强的手术技术（“阿芙罗狄蒂面纱”技术）。之后的研究中更多神经纤维在前列腺的腹侧表面被发现[13]。2.RARP保留神经对术后功能恢复的影响尿控功能的神经调控主要依赖支配尿道内括约肌的自主神经（纤维走行于NVBs中）及参与尿道外括约肌支配的阴部神经分支[14]。Takenaka等[15]通过男性尸体解剖发现，阴部神经的小分支可进入尿道横纹括约肌，其进入点距盆内筋膜最低点平均仅5.5mm（范围3～8mm），提示前列腺尖部及膜部尿道周围的精细解剖对于保护括约肌神经支配具有重要意义。盆丛或阴部神经分支因局部缺血、热损伤、炎症或机械牵拉所造成的损伤多属可逆；然而，一旦损伤累及盆丛内的神经细胞体，则常呈不可逆改变。盆丛受损可影响膀胱颈及尿道功能，而阴部神经分支损伤则削弱盆底肌及外括约肌的控尿功能，最终影响术后尿控恢复[16]。Rosenberg等[17]研究证明保留神经与早期尿控功能的恢复有关，与上述观点一致。RARP术后勃起功能障碍源于NVBs的直接损伤或由牵引、压迫、灼烧引起的继发性损伤[18]。NVBs有支配阴茎勃起的作用。Maruo等[19]对同一位外科医师进行的100例保留神经的机器人辅助根治性前列腺切除术（nerve-sparingrobotic-assistedradicalprostatectomy，nsRARP）进行回顾性分析（43%的患者接受了双侧神经保留手术，57%的患者接受了单侧神经保留手术），接受双侧神经保留手术的患者中，97%实现了满意的勃起功能恢复，而接受单侧神经保留手术的患者中，80%实现相同效果。研究表明，保留NVBs不会直接导致RARP术后切缘阳性率增高[20]，且保留双侧NVBs有助于前列腺癌患者术后勃起功能的恢复。此外，保留前列腺周围的解剖结构，如前列腺背深静脉、耻骨前列腺韧带、阴部内动脉等，也有助于术后勃起功能的恢复[16]。二、RARP保留神经中热处理与冷处理的定义与临床应用1.RARP保留神经中热处理的定义与临床应用从前列腺的解剖来看，作为血供非常丰富的器官，RARP术中需采取积极有效的止血方式，止血设备的选择至关重要。腹腔镜手术主流的止血设备包括止血夹、高频电设备和超声刀等。止血夹止血的原理是利用夹子闭合产生的机械力将血管夹闭以起到阻断血流的目的，是冷处理常用的止血方案，但需要额外的仪器，并且有脱落和移位的风险。因此综合应用能量器械术中迅速凝血，即热处理止血成为许多腹腔镜外科医师的首选。热处理止血的优点包括手术时间短，操作方便，止血确切等。目前RARP对于保留NVBs的热解剖处理主要通过高频电设备（单极、双极电凝等）或基于超声能量的手术器械（如超声刀）在不同的技术路径下利用热效应使蛋白质变性（60～100℃）和血管壁融合实现止血[21]。因此，这些器械工作时产生的组织间温度上升可能会损伤邻近的敏感结构，特别是神经。Shintani等[22]的动物实验为模拟术后神经粘连，使用双极反复烧灼大鼠股二头肌，人为制造神经热损伤导致术后6周出现显著的瘢痕组织包裹神经，并与神经床紧密粘连。热损伤组相较于研究中其他样本神经功能障碍表现为：神经传导速度最低；肌肉萎缩最严重；神经内部M1型巨噬细胞浸润最明显。因此，热损伤可能通过诱导M1型巨噬细胞浸润，从而触发炎症反应与纤维化进程，最终导致神经粘连。为避免热处理操作致术区温度持续上升，当PVPs被横切时，Hofmann等[23]使用冷水（4℃）间断冲洗，短暂的冷冲洗可以确定出血部位，从而使用精确的电凝止血，另外冷水冲洗可达到显著的散热效果，避免神经热损伤。RARP术中的局部低温对术后功能恢复有积极影响，Han等[24]的实验中使用直肠冷却装置（BelloCoolSystem）诱导盆腔低温，实验组中20例患者未出现与设备相关的不良事件，整个随访期间肠功能保持良好。术后12月，低温组的勃起功能和控尿恢复率高于对照组（40%vs15%，P=0.027，95%vs80%，P=0.167），且低温组的勃起功能恢复速度更快。能量的成功应用不仅取决于精确的解剖定位，还与传递能量的持续时间、功率和类型有关。输出功率≤30w且工作时间<1s的短时低能量双极电凝被认为是有效止血并减少副损伤的金标准[25]。Hefermehl等[26]的研究中使用单极、双极和超声波腹腔镜器械在不同功率和应用时间下通过红外摄像机、组织学检查及酶测定法测定沿牛肌筋膜组织的热扩散，实验发现对于双极而言，在60w的功率下运行1s，使组织温度超过45℃（神经损伤临界阈值）的热扩散距离为2.1mm。机器人腹腔镜手术中几乎所有能量器械工作时都有明显的热扩散，可能对包括神经在内的敏感结构造成潜在损害，因此高频电设备的功率设置、应用时间及其工作时与NVBs的距离是外科医师需要格外注意的问题。另外Siracusano等[27]评估了64例猪肌筋膜组织在受控的、富含二氧化碳的环境中（模拟腹腔镜条件下）组织的时空热分布情况，并研究其与双极能量引起的组织热损伤之间的关系。实验中双极在30w功率下运行2s时，其平均热扩散面积为18mm2，运行4s时为28mm2。在60w功率下应用2s时，平均热扩散面积为19mm2；4s时则为21mm2。故即便是在该研究特定的环境条件下，热量分布的范围也与双极的能量功率以及每2s的运行时间密切相关。以往认为单极可能产生比双极更明显的热量传播[26]，然而有研究指出，二者产生热量和潜在组织损伤的风险几乎相同，且PVPs在保留神经时起到一定的散热作用[28]。Mandhani等[29]指出单极电凝比双极安全，因为研究发现在使用双极电凝止血时，周围1cm范围内组织温度的升高较单极更为显著，且NVBs温度恢复至基线水平的速度较单极慢3s左右。这与Hofmann等的观点类似，即单极点触烧灼（touchcautery，TC）技术可减少双极电凝时导致的脱水性热损伤[23]。2.RARP保留神经中冷处理的定义与临床应用Ong等[30]的动物实验根据分离NVBs时是否使用能量器械及能量类型的不同将纳入的12只犬分为4组，评估了各种止血能量对犬海绵体神经功能的急性和慢性生理影响。该研究表明，犬模型中，在前列腺NVBs附近使用能量器械止血与海绵体神经刺激的勃起反应显著降低有关，因此，RP应严格避免在海绵体神经解剖过程中使用热处理止血，以减少术后并发症的发生。多年来，考虑到高频电设备止血时可能造成的副损伤，神经周围避免使用能量器械的手术方式逐渐出现，促进了冷处理止血技术充分发展。NVBs周围的冷处理一般通过剪刀离断PVPs，联合Hem-o-lok夹、钛夹或其他不使用能量的方式止血。例如RARP应用肾上腺素水分离：向前列腺外侧筋膜内注射水剥离液（肾上腺素溶液），使其与前列腺囊壁分离的同时起到止血作用，可以实现简单安全的神经保护效果[31]。此外，止血夹的应用在冷处理止血方面比缝合结扎更节省时间。因此，作为传统热处理止血的替代技术，正确应用止血夹的冷处理被推广为nsRARP的“金标准”方法。然而，手术中应用各类止血夹虽可以避免热损伤，但精准钳夹的实现往往对助手的技术有一定要求。止血夹对组织的压迫范围至少达2mm，可能引起局部反应，如黏膜炎症伴肉芽组织形成[32]，进而导致粘连[33]，并且止血夹有发生移位的风险，可能导致膀胱颈挛缩[34]。值得注意的是，一些研究在动物胸交感神经切除术中对使用止血夹的影响进行了考察，强调了止血夹可能引起神经损伤[35]，这种损伤包括多核白细胞浸润及脂肪坏死，从而阻碍神经冲动的传导，甚至在移除止血夹45d后也能看到明显的沿交感细胞轴突分布的渐进性、退行性改变[36]。尚有无夹冷处理保留神经的做法，例如bulldog夹临时阻断PVPs血流，离断后以FloSeal生物胶覆盖血管断端，待标本取出后逐个移除bulldog夹，研究证明也是可行的。但在15%的病例中，它们无法有效止血，仍需要缝合结扎[37]。Gill等[38]也报道了FloSeal在RP中应用的类似问题，此外，由于淋巴细胞炎症反应和纤维化，使用生物黏合剂可能会损伤NVBs。与传统单纯结扎易因组织回缩而止血失败不同，Beck等[39]采用的“无热张力可调缝扎术”作出了针对性改良：该技术于离断PVPs前，使用带预置环的3-0单股可吸收缝线对PVPs行“8字”缝合，并借Hem-o-lok夹锁紧以构成可调环扎。其核心优势在于离断后若遇活动性出血，可随时锁紧Hem-o-lok夹以补偿组织回缩，从而确保止血可靠性。进一步地，张雪培等[40]的“卷管法”创新性地将缝合技术应用于NVBs本体，通过将其成形为卷管状结构，主动营造了一个受保护的神经恢复微环境，以期减少术后继发性损伤。三、RARP保留神经中热处理与冷处理对功能恢复的影响神经的潜在损伤和功能恢复情况首先取决于神经的性质。虽然一些研究未能确定前列腺NVBs源自下腹神经丛的有髓神经纤维[41]，但有实验表明前列腺神经中既有有髓成分也有无髓成分[42-43]。神经损伤最初由Seddon[44]进行了如下分类：神经失用是指机械性创伤后可能发生的一级损伤，预计恢复时间约为12个月；轴索断裂属于二级损伤，会损害轴突但保留周围结缔组织，预计24个月内功能恢复；神经断伤是最严重的损伤类型，会导致永久性的功能丧失。为清晰对比现有证据，本文汇总了关键研究的核心特征（表1），涵盖研究设计、样本量、技术细节及功能结局，以直观呈现研究异同，辅助后续讨论。1.RARP保留神经中热处理对功能恢复的影响Ong等[30]最早解释了RP分离NVBs时应用能量器械止血与功能恢复的关系，冷处理成为保留神经的标准方案，然而考虑到术中实际变量复杂多样，越来越多的学者认为nsRARP中通过短时低能量单极或双极电凝的热处理相较冷处理可达到更理想的功能预后。Hofmann等[23]的研究回顾性比较了使用热处理单极电凝止血和冷处理解剖的前列腺癌患者术后功能效果，其中单极功率设置为30～40W，热处理具体操作为横断PVPs时先剪断血管，后用单极点触灼烧血管断端止血，必要时凝血前使用4℃冷水冲洗，结果表明两组在术后勃起功能恢复方面无明显差异。Pagliarulo等[45]比较了RP中冷处理止血和超声凝血的功能恢复情况和肿瘤学结果，指出与冷处理相比，超声器械的使用对长期的性功能及尿控恢复无负面影响，也不会导致早期生化复发。Basourakos等[46]描述了无夹热处理法，即在不使用止血夹的前提下短时双极电凝PVPs，后于电凝处用剪刀离断血管，输精管采用同法处理。对照组采用Hem-o-lok夹闭后用剪刀离断PVPs的标准冷处理技术。在多变量回归分析中，无夹双极组与冷处理组在切缘阳性率（OR：1.04，95%CI：0.6～1.8，P=0.9）、勃起功能（OR：0.4，95%CI：0.1～1.5，P=0.8）或尿控功能（OR：0.5，95%CI：0.2～1.4，P=0.2）方面没有显著差异。两组的总体30d并发症发生率（12%vs16%，P=0.5）和膀胱颈挛缩率（2.1%vs3.6%，P=0.5）相似。淋巴囊肿并发症方面（1.4%vs0.52%，P=0.58）也无差异。这与最近的一项研究无夹nsRARP的结果相近，其手术过程中使用精确的单极与双极电凝，术后总体切缘阳性率为19.50%，其中≥pT3a期阳性率为62.95%，6周时控尿功能恢复率（定义为使用0个尿垫）为86.2%，3个月时为89.1%，6个月时为93.4%，6个月时勃起功能恢复率和生化复发率分别为79%和3.6%[47]。另外，Guimarães等[48]比较了传统经腹膜冷处理RARP与无夹腹膜外入路RARP（热处理），以1∶2的比例纳入684例PCa患者，证实了无夹腹膜外RARP显示出更好的勃起功能恢复和相似的控尿功能恢复。2.RARP保留神经中冷处理对功能恢复的影响Ahlering等[49]的研究纳入了87例在RARP期间接受单侧或双侧神经保留的男性患者，并比较了无夹冷处理组与热处理组的术后功能恢复效果。该团队的无夹冷处理方案为应用Bulldog夹暂时阻断PVPs，用剪刀离断后以FloSeal生物胶全覆盖于血管断端且填塞明胶海绵，待取出前列腺标本后逐个移除Bulldog夹，最后更换明胶海绵（若观察到活动性出血则使用3-0缝线缝扎）。冷处理组3个月时的勃起功能恢复率显著高于热处理组（47%vs8.3%，P<0.001）。Gill和Ukimura[50]在比较手术中使用超声刀止血和冷处理技术的1年疗效时，也报道了类似的结果。他们发现，与应用超声刀凝血相比，冷处理技术可以更快地恢复勃起功能，并显著提高第1年的性生活率（70%vs36%，P=0.04），且勃起功能的恢复与NVBs内动脉保留情况显著相关（P=0.0001）。2025年的一项研究前瞻性地纳入195例符合双侧筋膜内nsRARP患者，随机分为两组比较冷热处理对术后尿控和勃起功能恢复的影响，结果显示冷处理技术明显与更高的功能恢复率相关，将热损伤最小化可以在不影响肿瘤安全性的情况下提高早期功能预后[4]。这与Ahlering等[51]研究中的发现类似，即避免热损伤可以使勃起功能的早期恢复率提高近5倍。同一团队在对保留NVBs过程中长期热损伤的研究表明，NVBs的热损伤在最初的12～18个月内恢复率极低。然而，近2/3的患者最终表示功能恢复，恢复率可达到基线水平的75%～100%，证明高频电设备引起的神经热损伤所导致的功能障碍可能具有暂时性的特点[52]。Shin等[53]的无热无夹冷处理技术是在保留前列腺筋膜的前提下，充分暴露前列腺包膜，仔细地解剖PVPs并推向直肠方向，后进一步使用钝性及锐性解剖相结合的方式将NVBs轻轻从包膜的后外侧表面移除，即整体剥离前列腺筋膜、包膜、NVBs及PVPs，直至分离至尿道则恢复顺行解剖。研究对105例患者的术后一年功能恢复及并发症情况进行评估，术后1、3、6、9、12个月的勃起功能恢复率（定义为在男性性健康调查问卷中得分为21分或能够进行性生活）分别为71.4%、81.9%、88.6%、92.4%、94.3%。总体切缘阳性率为16.2%，而pT2期患者中切缘阳性率为11.8%。总体生化复发率为6.7%。Chien等[54]描述了顺行无夹RARP（禁用单极，仅对穿入包膜前的小血管采取选择性双极电凝）后的类似结果，报告了更快的勃起功能恢复速度。根据36项健康调查问卷1、3、6、12个月后的勃起功能恢复率分别为47%、54%、66%和69%。创新的缝合技术为冷处理策略提供了新维度。Beck等[39]的“无热张力可调缝扎术”在可靠控制PVPs的同时，其早期数据显示患者术后勃起功能恢复率与传统冷处理相当。张雪培等[40]则提出“卷管法”，直接将NVB缝合包裹以优化其术后微环境，初步应用显示，该技术能促进中低危患者术后8个月内的早期勃起功能恢复。Mattei等[55]报道了RARP在采用侧向入路进行NVBs筋膜间解剖（无张力、无烧灼）的结果。研究发现拔除尿管一周后，80%的患者早期控尿功能完全恢复，而在4个月的随访中，92.4%的患者实现完全控尿，64.5%的患者IIEF-EF评分≥17分。Fagin等[56]也报告了避免热处理与更优的勃起功能恢复率相关。综合现有证据可以发现，现有关于冷热处理对功能结局影响的结论尚存争议，这种不一致性与研究间显著的方法学异质性高度相关。首先，在研究设计上，回顾性研究与有限样本的前瞻性随机对照并存，其证据等级与控制偏倚的能力固有差异。其次，技术细节的界定模糊，“冷处理”包括缝线结扎及各类止血夹的运用等多种方法，而“热处理”涵盖了从高功率电凝到低功率点灼等多种技术，其功率、作用时间及与NVBs的距离等关键变量均未统一，导致热暴露剂量不可比。第三，功能评估标准不一，诸如尿控定义（0垫/天vs1垫/天）、勃起功能量表及随访时间点的选择各不相同，直接阻碍了有效的跨研究比较。此外，非技术因素如术者的学习曲线、技术偏好不同以及术中因意外情况被迫改变术式等，均可能引入难以量化的偏倚。因此，在解读文献时，需审慎考量上述异质性，未来亟待通过大样本、多中心随机对照研究并统一核心参数以达成共识。四、总结与展望综上所述，虽然少数学者对RARP保留神经时使用冷处理的临床意义持不同看法，但大部分研究认为，剥离NVBs时选择冷处理，从而完全避免神经热损伤，与满意的术后功能确切相关，其功能预后效果优于热处理法，后续讨论亟需大型、多中心、前瞻性的随机对照研究补充科学证据。RARP相较于普通腹腔镜手术，视野更加清晰，操作更为精细，技术已日趋成熟。基于对前列腺及NVBs等解剖结构全面掌握，外科医师需合理选择、综合应用手术器械，缩短手术时间并将副损伤降至最低，从而提升前列腺癌患者的治疗效果及生存质量。参考文献[1]HanB,ZhengR,ZengH,etal.CancerincidenceandmortalityinChina,2022[J].JNatlCancerCent,2024,4(1):47-53.DOI:10.1016/j.jncc.2024.01.006.[2]WalshPC.Anatomicradicalprostatectomy:evolutionofthesurgicaltechnique[J].JUrol,1998,160(6Pt2):2418-2424.DOI:10.1097/00005392-199812020-00010.[3]SteinerMS,MortonRA,WalshPC.Impactofanatomicalradicalprostatectomyonurinarycontinence[J].JUrol,1991,145(3):512-514.DOI:10.1016/S0022-5347(17)38382-9.[4]FuschiA,SequiMB,AlSalhiY,etal.Comparativeanalysisofcoldversusthermaldissectioninnerve-sparingrobot-assistedradicalprostatectomy[J].Cancers,2025,17(11):1831.DOI:10.3390/cancers17111831.[5]LeporH,GregermanM,CrosbyR,etal.Preciselocalizationoftheautonomicnervesfromthepelvicplexustothecorporacavernosa:adetailedanatomicalstudyoftheadultmalepelvis[J].JUrol,1985,133(2):207-212.DOI:10.1016/s0022-5347(17)48885-9.[6]WalshPC,DonkerPJ.Impotencefollowingradicalprostatectomy:insightintoetiologyandprevention[J].JUrol,2017,197(2S):S165-S170.DOI:10.1016/j.juro.2016.10.105.[7]WalshPC,LeporH,EgglestonJC.Radicalprostatectomywithpreservationofsexualfunction:Anatomicalandpathologicalconsiderations[J].Prostate,1983,4(5):473-485.DOI:10.1002/pros.2990040506.[8]于俊杰,王军起,温儒民,等.腹腔镜下前列腺癌根治术对非神经源性逼尿肌活动低下的局限性前列腺癌患者术后尿控的影响[J].徐州医科大学学报,2024,44(4):285-290.DOI:10.3969/j.issn.2096-3882.2024.04.009.YuJJ,WangJQ,WenRM,etal.Effectoflaparoscopicradicalprostatectomyonpostoperativeurinarycontinenceinlocalizedprostatecancerpatientswithnon-neurogenicdetrusorunderactivity[J].ActaAcadMedXuzhou,2024,44(4):285-290.DOI:10.3969/j.issn.2096-3882.2024.04.009.[9]陈明,卢凯.机器人辅助前列腺癌根治术手术技术及不同入路的选择[J].现代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