线粒体自噬在儿童支气管哮喘中的作用研究进展

线粒体自噬在儿童支气管哮喘中的作用研究进展【摘要】支气管哮喘是以慢性气道炎症、气道高反应性及可逆性气流受限为基本特征的慢性呼吸系统疾病，其发病机制涉及诸多因素。线粒体自噬与儿童免疫系统发育成熟密切相关，在儿童支气管哮喘发病中发挥着十分重要的作用。适度的线粒体自噬有利于限制气道过度炎症反应，而过度激活则会延缓气道修复、诱发早期气道重塑。但目前线粒体自噬参与儿童支气管哮喘的精细调控网络尚未完全阐明。该文对线粒体自噬在儿童支气管哮喘发生发展中的双向调控作用及其参与气道炎症与重塑的相关研究进展进行综述。【关键词】儿童；线粒体自噬；支气管哮喘；PINK1/Parkin信号通路支气管哮喘是一种常见的异质性疾病，其在全世界范围内的发病人数已超过3亿人，其中我国约有4570万患者［1-2］。近年来，儿童支气管哮喘的患病率呈逐年上升趋势，造成了沉重的医疗卫生负担［3］。儿童生长发育期的肺部组织结构以及免疫功能尚不完善，对外界环境中的诸多刺激因素极为敏感［4-5］。近年来，随着分子生物学的发展，支气管哮喘的研究也逐渐从组织的炎症反应深入到细胞内部的精细调控中。线粒体自噬是指细胞通过自噬机制，选择性清除受损、衰老和功能失调的线粒体的过程，它是细胞内线粒体质量控制的重要途径之一，也是连接细胞应激与气道炎症的关键［6-7］。研究表明，线粒体自噬在儿童支气管哮喘的发生发展过程中起着重要作用，且不同年龄段患儿有明显的差异。深入研究线粒体自噬在儿童支气管哮喘中的作用及分子机制，既有助于解析早期环境暴露对线粒体自噬的程序性调控过程［8］，又有助于理解支气管哮喘不同表现类型的发病机制，从而为儿童支气管哮喘的精准干预奠定基础。本文综述了线粒体自噬在儿童支气管哮喘中的研究进展。1线粒体自噬的分子调控框架在支气管哮喘的病理状态下，线粒体自噬和线粒体分裂过程密切相关，“分裂-自噬”调控轴失衡是导致线粒体功能障碍以及细胞稳态失调的主要原因［9］。1型动力相关蛋白（dynamin-relatedprotein1，Drp1）可以将连续的线粒体网络分裂为团粒状结构，有利于自噬体对线粒体包裹，为线粒体自噬的顺利进行提供了结构基础。该过程由PINK1/Parkin信号通路调控，这一通路可识别、标记、降解受损线粒体以调控线粒体的质量和功能［10］。正常状态下，健康线粒体膜上的PINK1蛋白分子转位到线粒体基质后被蛋白酶迅速降解，因而线粒体中PINK1浓度极低。而当线粒体受损时，PINK1的降解途径被抑制，稳定地聚集在线粒体外膜上，积聚的PINK1通过自身磷酸化而活化，并特异性磷酸化线粒体外膜上的泛素分子［11］。该过程极大增强了Parkin的酶活性，并将其锚定在受损线粒体表面，诱导Parkin使其磷酸化活化［12］。活化后的Parkin对线粒体外膜上的多种蛋白底物广泛地进行泛素化修饰，形成多聚泛素链。这类泛素链本身就是自噬分子标志物，所以能被细胞中的一些特异性的自噬衔接蛋白识别。接头蛋白在此过程中起到连接作用，一端与泛素化的线粒体蛋白结合，一端与自噬体膜上的微管相关蛋白轻链3-Ⅱ蛋白相结合，引导损伤的线粒体被自噬体吞噬，进而由溶酶体途径使线粒体彻底降解［13］。2早期环境暴露对线粒体自噬的程序化调控生命早期阶段是线粒体功能编程的关键时期。在此期间，线粒体对外部环境刺激高度敏感，其功能状态可以通过DNA甲基化和翻译后组蛋白修饰等表观遗传机制进行程序化调控，对儿童的远期健康产生持续影响。有研究表明，怀孕期间母体烟草烟雾暴露以及严重的呼吸道病毒感染都可引发机体的氧化应激，并进一步导致气道上皮细胞线粒体损伤［14］。为了清除受损伤的线粒体，气道上皮细胞中的PINK1/Parkin自噬途径被激活，同时外部环境刺激又会重编程PINK1/Parkin途径中的相关基因，使相关基因的表达受到抑制［15-16］，程序性地阻断线粒体自噬过程，且这种程序化改变的后果是深远且持久的。在儿童期，当呼吸道遭遇病毒感染或过敏原刺激时，气道上皮细胞因早期建立的线粒体自噬能力已被调控至较低水平，无法有效清除受损的线粒体，从而导致功能失调的线粒体大量积聚，对细胞造成永久性的且不可逆的损伤。3线粒体自噬失衡与儿童免疫系统儿童时期免疫系统处于动态持续的发育过程之中，线粒体能量代谢被认为是免疫系统成熟的生物基础之一［17］。儿童免疫系统发育过程中，辅助性T细胞（Thelpercell，Th）和调节性T细胞的线粒体生物合成过程都高度活跃，同时也会产生大量功能受损的线粒体。正常情况下，线粒体能借助自噬机制及时、高效地清除异常线粒体［18］，从而维持免疫细胞功能的稳定。但若线粒体自噬功能紊乱，功能失调的线粒体不能被及时清除，就会激活炎症小体NLRP3等信号通路，促使IL-1β、IL-18等促炎因子释放，直接加剧Th2和Th17型气道炎症反应。此外，调节性T细胞是维持呼吸系统免疫耐受、抑制过敏反应的关键细胞，其通过多种机制抑制Th2细胞活化。而线粒体功能紊乱时调节性T细胞自身的稳定性及功能都会受损，使其很难有效地遏制呼吸道内的Th2型炎症反应［19］。4线粒体自噬在儿童支气管哮喘发病过程中的调控作用4.1对炎症小体活性的调控目前认为NLRP3炎症小体的异常激活是支气管哮喘中非2型炎症表型的关键激发机制。有研究发现通过X射线照射诱导人肺上皮Beas-2B细胞，使细胞中的PINK1、Parkin表达显著降低，可导致受损线粒体大量堆积，线粒体活性氧和线粒体DNA水平显著上升［20］。线粒体活性氧能够直接氧化修饰NLRP3蛋白，改变其空间构象，促进其寡聚化激活，而释放至细胞质中的线粒体DNA则能够作为NLRP3炎症小体组装与激活的直接分子配体［21-22］，这两种物质均为激活NLRP3炎症小体的重要内源性激动剂。适度激活的线粒体自噬过程可及时清理受损线粒体，从根本上阻止NLRP3炎症小体的过度激活，这对于控制呼吸道过度炎症反应是有益的［23］。4.2在病毒诱发哮喘中的调控作用呼吸道合胞病毒和鼻病毒感染是引起儿童支气管哮喘急性发作的重要诱因，当病毒侵入细胞并大量复制时，线粒体结构和功能发生改变。此时激活线粒体自噬通路能清除受病毒感染而出现功能障碍的线粒体，减少线粒体活性氧和线粒体DNA的释放［24］。此过程在降低线粒体活性氧对NLRP3炎症小体激活作用的同时，也可以抑制线粒体活性氧启动的维甲酸诱导基因Ⅰ（retinoicacid-induciblegeneⅠ，RIG-Ⅰ）信号通路。而RIG-Ⅰ信号通路是激活抗病毒Ⅰ型干扰素的关键启动环节，过度的Ⅰ型干扰素反应会加剧呼吸道的病理损伤。因此，适度线粒体自噬可通过抑制炎症小体激活和抑制机体过度抗病毒反应两方面，将病毒感染的病理损害降低至最低点［25］。这一机制共同维持了气道免疫稳态，为理解及干预病毒感染相关的儿童哮喘提供了重要的理论依据和潜在治疗靶点。5线粒体自噬在儿童支气管哮喘气道修复中的作用及对气道结构的远期影响5.1线粒体自噬对气道上皮屏障的保护与修复平衡儿童气道上皮具有其独特的发育特征，黏膜层薄、紧密连接蛋白较少，线粒体生物合成及功能调控能力尚不成熟，这使其极易受到外界刺激以及感染因子的影响［26］。气道上皮屏障的完整性是防御过敏原致敏、抑制炎性级联反应发生的重要结构基础。当机体处于生理状态或应激程度较轻时，线粒体自噬会选择性地清除受损线粒体。适度的线粒体自噬可以为气道上皮屏障提供两方面的保护。一方面线粒体自噬保证线粒体网络的正常功能，以维持上皮细胞的增殖、迁移及紧密连接蛋白合成所需三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）的供应［27］；另一方面则通过抑制线粒体活性氧以及线粒体DNA等损伤分子的释放，直接防止其诱发异常炎症反应及对上皮组织造成二次损伤［28］。在儿童期，线粒体自噬的保护性调控作用有重要的意义，功能正常的线粒体有利于气道上皮屏障完整性的维持，减少了过敏原穿透黏膜层引发致敏的风险。当线粒体自噬被过度激发则会产生不良后果。有研究发现，儿童感染部分呼吸道病毒后，会不断引发线粒体自噬现象，致使许多仍具有功能的线粒体被非选择性清除，从而造成细胞内ATP浓度降低［29］。Xun等［30］对卵白蛋白激发的过敏性哮喘小鼠模型的研究发现，气道上皮存在线粒体功能障碍，ATP生成量减少，活性氧代谢产物堆积以及线粒体自噬功能增强。此外，体外实验表明，卵白蛋白刺激会损害线粒体膜电位并加重氧化应激反应，导致细胞能量储备不足以支持基本代谢及损伤修复需求，引发气道上皮修复迟缓。5.2对远期气道结构重塑的驱动作用既往普遍认为，支气管哮喘的气道重塑发生在疾病晚期。但是近年来的影像学及支气管镜活检病理学研究结果显示，学龄前反复喘息的患儿存在气道基底膜增厚、平滑肌细胞增生等典型的早期气道重塑表现，这表明气道结构重塑在疾病早期即已启动［31］。Pan等［32］研究发现，BCL2相互作用蛋白3（BCL2interactingprotein3，BNIP3）表达显著上调，其介导的线粒体过度自噬能直接调控线粒体结构及功能，进而促进血小板衍生生长因子诱导的气道平滑肌细胞增殖、迁移及黏着斑形成，最终加重气道重塑。Li等［33］在香烟烟雾诱导的慢性阻塞性肺疾病模型中发现，香烟烟雾暴露可上调气道上皮细胞丙酮酸激酶的表达，继而激活PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，加剧气道炎症因子释放、促进上皮-间质转化，最终促成气道结构重塑，而抑制丙酮酸激酶表达或阻断PINK1/Parkin通路均可逆转该过程。研究发现莪术烯醇可以通过激活PINK1-Parkin介导的线粒体自噬来参与细胞稳态的调节，减轻小鼠的远期气道结构重塑与肺功能损伤［34］。Zhu等［35］报道了跨膜蛋白CD147经线粒体易位过程调节氧化磷酸化水平，降低CD147表达可以降低巨噬细胞内M2极化程度，进而影响线粒体自噬的水平，最后减轻气道重塑及炎症反应。多项临床研究与小鼠模型实验均证实，抑制气道上皮细胞的线粒体自噬是抑制儿童支气管哮喘早期气道重塑的有效方法，有利于延缓患儿肺功能进行性下降。6小结与展望生命早期若遭受外界环境暴露，线粒体自噬功能将被“程序性”抑制，受损线粒体会不断聚集，从而造成气道上皮细胞不可逆转的损伤。线粒体自噬出现异常，可影响儿童气道免疫功能。线粒体自噬适度时，可以维持气道上皮屏障的完整性，而自噬过度时，会造成气道上皮细胞修复迟缓，导致气道重塑。现有研究已初步证实线粒体自噬参与儿童支气管哮喘的发生与进展，但仍存在诸多关键性问题亟待解决，在今后的研究中仍需重点关注以下几个方面。首先，未来应重点研究生命早期环境对线粒体自噬的长期调控作用，阐明其背后的表观遗传学机制。其二，可应用单细胞测序、活体成像等技术，研究气道上皮细胞、平滑肌细胞等特定细胞亚群中PINK1/Parkin、BNIP3等自噬通路的特异性作用，明确“适度自噬保护-过度自噬损伤”的临界调控点。其三，以临床研究的多中心大样本队列作为基础，阐明线粒体自噬核心分子对疾病诊断、预后的价值，研发面向儿童的靶向调控药物，同时结合年龄分层与疾病表型特征建立个体化干预方案，推进基础研究向临床应用转化，丰富儿童哮喘精准防控的可选路径。参考文献[1]GBD2021CausesofDeathCollaborators.Globalburdenof288causesofdeathandlifeexpectancydecompositionin204countriesandterritoriesand811subnationallocations，1990-2021：asystematicanalysisfortheglobalburdenofdiseasestudy2021［J］.Lancet，2024，403（10440）：2100-2132.DOI：10.1016/S0140-6736（24）00367-2.[2]柏海蓉，柴培培，赵燕，等.1990-2021年我国哮喘疾病负担变化及趋势分析［J］.中国卫生经济，2024，43（12）：43-46.DOI：10.27030/ki.23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