复发性呼吸道乳头状瘤病诊疗指南

医学前沿复发性呼吸道乳头状瘤病诊疗指南与最新进展从HPV病原到免疫治疗突破日期2026年9月内容导览01病原机制HPV感染与免疫逃逸的分子基础02临床图景分型特征、严重度评估与疾病负担03传统治疗手术切除与药物辅助的疗效局限04免疫突破Papzimeos获批与前沿免疫疗法05预防展望HPV疫苗价值与未来研究方向病原机制低危病毒，难缠顽疾从HPV6/11型感染到免疫逃逸，理解疾病为何反复发作从HPV6/11型感染到免疫逃逸，理解疾病为何反复发作医学科普01HPV6/11型是RRP的致病元凶RRP由低危型人乳头瘤病毒慢性感染引起，其中HPV6型

与HPV11型

合计占检出率95%以上。儿童型与成人型RRP均以

HPV6/11型为主导致病基因型，高危型HPV检出罕见分型检出率3项儿童型RRP国外报道HPV11、6型检出率达

100%，我国报道检出率为

73.4%至97.6%儿童型以HPV11型占比略高约占

55%至65%成人型RRP同样以HPV6/11型为主，占

85%至90%，其中HPV11型占比约

60%至70%感染途径与高危型3项儿童型感染途径多源于母婴垂直传播成人型感染途径主要通过性接触或黏膜密切接触传播高危型HPV（如16、18型）在RRP中检出率不足

5%，多与恶性转化风险相关HPV基因组结构与感染周期低危型HPV以

游离体形式

存在于细胞核内，不整合宿主基因组，这是疾病保持良性的关键分子基础。基因组结构第1区段LCR长控制区调控复制与转录的核心调控区段。基因组结构第2区段早期基因区编码

E1/E2/E4/E5/E6/E7

蛋白。基因组结构第3区段晚期基因区编码

L1/L2

衣壳蛋白：L1

介导宿主细胞结合，L2

负责病毒DNA向细胞核运输。感染三阶段第1期初始扩增期基底细胞维持低水平复制，确保基因组稳定。感染三阶段第2期稳定维持期未分化细胞随分化逐步建立感染。感染三阶段第3期快速复制期分化细胞启动晚期基因表达，组装成熟病毒颗粒并随表层细胞脱落释放。E5/E6/E7蛋白的分子驱动三种早期蛋白协同驱动上皮增生与免疫逃逸，但其作用强度远低于高危型，决定了RRP有限的致癌潜能。E7蛋白抑制视网膜母细胞瘤蛋白（pRb），解除细胞周期调控低危型与靶标结合亲和力仅为高危型的

1/10至1/5，仅轻度促进细胞增殖E5蛋白干扰MHCI类分子表达削弱细胞毒性T细胞识别激活EGFR信号通路促进细胞增殖E6蛋白降解抑癌蛋白p53激活JAK-STAT与JNK通路低危型E6无法介导p53泛素化降解仅轻微抑制转录活性低危HPV的免疫逃逸策略低危型HPV像一名「隐形租客」，不强烈破坏细胞、不诱发明显炎症，使免疫系统长期难以察觉。低危HPV以延迟表达、隐匿存在与局部免疫抑制实现长期免疫逃逸，最终走向持续感染与复发免疫逃逸的机制与临床推论5项逃逸机制延迟衣壳蛋白表达，避免过早激活免疫应答逃逸机制病毒始终停留在表层角化细胞，以游离体形式存在，避免深度复制引发免疫警觉免疫数据侵袭性病例中，趋化因子

CXCL1-3/6/8

表达较低，自然杀伤细胞招募与功能受损临床推论复发的本质是病毒持续存在与局部免疫调控失衡共同作用的结果临床推论无法被机体自行清除的持续感染，决定了手术切除无法根治疾病局部抗病毒免疫的失调通路南医大于振坤团队2024年发表于JVirol的研究证实：HPV11E7蛋白

通过抑制STING磷酸化，阻断干扰素β产生。从分子机制到临床与免疫微环境，多层面证据共同指向STING–IFN-β轴失灵这一局部抗病毒免疫失调的核心环节研究关键发现5项经典抗病毒通路cGAS

识别双链DNA后生成cGAMP，激活

STING，进而经TBK1、IRF3启动IFN-β表达临床相关性RRP组织中

IFN-β表达与一年内手术次数呈负相关，病毒载量与手术次数呈正相关单细胞证据IFN-β/STING通路在大部分RRP细胞中表达下调或未被激活免疫微环境巨噬细胞是唯一上调的免疫细胞群，其余免疫细胞群均呈下降趋势转化意义该发现为开发

STING激动剂等新型免疫调节药物提供了理论基础临床图景良性病变，沉重负担儿童型与成人型差异显著，反复手术拖垮家庭儿童型与成人型差异显著，反复手术拖垮家庭医学科普02儿童发病率显著高于成人儿童型RRP发病率约为成人型的2.4倍

，且起病更凶险、复发更频繁。平均确诊年龄儿童组

5岁，成人组

37岁全球地区差异全球多国报告发病率在

0.02至1.34/10万

之间，存在明显地区差异发病年龄分布欧洲639例呈三峰分布（7岁、35岁、64岁）；日本186例在

50至59岁

出现单峰儿童型与成人型分型对比儿童型与成人型在感染途径、型别构成和临床凶险程度上存在显著差异，需区别对待。儿童型5项维度5项维度成人型儿童型要点5项主要型别HPV11占

55%至65%感染途径母婴垂直传播发病年龄出生后

6个月至5岁复发特征起病凶险、复发频繁喉部受累约占

90%成人型要点5项主要型别HPV11占

60%至70%感染途径性接触或黏膜密切接触发病年龄平均

37岁复发特征相对缓和，但可持续恶化喉部受累主要累及喉部，可延伸至气管、支气管VS临床表现与症状谱系声音嘶哑

是RRP的首发与最常见症状，几乎全部患儿均有声嘶或哭声低弱。RRP症状易与其他呼吸道疾病混淆，确诊最终需要病理切片证实核心症状3项声嘶或哭声低弱最早表现，声带常为首发部位喉喘鸣紧随其后，初为吸气性，后逐渐发展为双相性进展性表现慢性咳嗽、复发性肺炎、呼吸困难、吞咽困难、发育停滞鉴别提示3项易发人群急性呼吸窘迫易发于合并上呼吸道感染的婴幼儿易误诊疾病哮喘、假膜性喉炎、过敏反应、声带小结或支气管炎确诊依据最终需要病理切片证实病变分布与Derkay评分喉部是最常受累区域，真声带是最常见病变部位，Derkay评分是临床量化评估的核心工具。从好发部位的分布规律，到

Derkay评分的量化评估——为临床决策提供客观依据好发部位与受累数据3项喉部受累约占全部病例的

90%，少数累及气管、支气管甚至肺部日本186例研究66.1%

的患者至少一侧真声带受累，其中双侧病变

63例、单侧病变

60例HPV易感染鳞状上皮与纤毛柱状上皮交界处，常侵犯真假声带、会厌间、声门下Derkay评分的临床价值2项量化评估量化病变严重程度与分布区域，指导治疗强度与策略决策客观依据反映病灶范围，为阶梯化治疗方案的选择提供依据中国JoRRP的数据与负担中国JoRRP患者中位诊断年龄仅2.7岁

，87%出现复发，64.3%家庭发生灾难性医疗支出。2.7岁中位诊断年龄87%复发率64.3%灾难性医疗支出比例研究概况3项研究覆盖12家医院、361例患者（2011至2021年），为首次全国性流行病学调查手术负担19.1%患者经历10次以上手术，反复手术成为常态治疗方式所有患者均接受手术切除关键数值4项经济负担中位值8717.5美元医保报销比例中位仅

37.9%人群特征复发与灾难性支出集中于低收入与低教育水平家庭激光使用65.9%使用二氧化碳激光，17.2%尝试中药辅助恶变风险与肺部播散RRP虽为良性，但1%至3%病例可转化为浸润性鳞状细胞癌，肺部播散则显著加重病情。良性肿瘤亦有进展可能——警惕恶性转化与远隔部位播散两条风险路径恶变风险2项高危因素合并高危型HPV、长期吸烟或免疫抑制者，恶变风险比单纯低危型感染高

10至15倍肺部恶变乳头状瘤存在极小概率在肺部发生恶变肺部播散4项发生率北京同仁医院120例JoRRP研究显示，肺部播散发生率

15.8%影像表现双肺散在大小不等结节及类圆形空洞危险因素初次发病年龄不超过2.5岁、气管切开史、不典型增生、手术次数多气管切开率播散组达

78.9%，远高于非播散组的

10.9%传统治疗治标不治本手术无法根除病毒，辅助药物缺乏统一规范手术无法根除病毒，辅助药物缺乏统一规范医学科普03手术切除仍是标准治疗手术切除仍是RRP的标准治疗手段，电动微型吸割器

与CO₂激光

为最广泛使用的器械。主流技术演进冷器械切除：因术中出血、病灶易残留，已逐渐被取代电动微型吸割器：可保持视野清晰、不易损伤正常组织，为当前最常用技术激光趋势与新技术二氧化碳激光：穿透力强、出血少，但使用率出现下降趋势使用率变化：中国多中心研究显示从2016年前的

74.8%

降至

59.4%新技术：脉冲染色激光、低温射频等离子、冷冻切除等逐步应用一次治疗两次手术模式「一次治疗两次手术」模式通过

切除瘤体+清理伪膜

两步，直击原位复发的重要根源。两步手术流程切除瘤体

＋

清理伪膜，两步手术标本兼治1阶段01首次手术切除瘤体采用二氧化碳激光在基底膜以浅完整切除瘤体2阶段02二次手术清理伪膜清理前一次治疗后新形成的伪膜机制与价值原病变处新生伪膜可检出大量

HPVDNA，是RRP原位复发的重要原因通过彻底清除残余病灶，延长手术间隔期典型应用2026年3月，山东大学附属儿童医院一

5岁患儿气管堵塞

90%，经冷冻切除成功解除梗阻贝伐珠单抗与2026专家共识贝伐珠单抗靶向VEGF-A阻断血管生成，完全缓解比例达58.8%，年手术次数从2.5次降至0.5次。从机制探索到共识规范，贝伐珠单抗为RRP患者开辟规范化治疗新路径机作用机制与临床价值机制阻断

VEGF/VEGFR信号通路，促使病灶内异常血管生成与通透性趋于正常化价值降低病灶负荷、延长手术间隔期、改善气道相关症状共2026专家共识共识中国抗癌协会肺癌整合防筛专业委员会发布《贝伐珠单抗治疗RRP专家共识（2026版）》，为规范化应用提供指导可控强调近期不良反应可控希望为病情复杂、高度侵袭性RRP患者带来更多希望西多福韦与EGFR抑制剂辅助药物种类多样但缺乏统一规范，FDA与日本厚生劳动省均未批准专门用于RRP的标准药物。57%西多福韦完全缓解1.8至2.5倍厄洛替尼手术间隔期延长药物作用机制疗效数据西多福韦抑制病毒DNA聚合酶57%

完全缓解厄洛替尼EGFR抑制剂手术间隔期延长

1.8至2.5倍干扰素抗病毒免疫调节多年临床试用01辅助药物适应证每年需

4次以上

外科治疗瘤体再生迅速，危害气道远处多发转移西多福韦多年来一直作为RRP超适应症辅助治疗使用，临床缺乏标准药物方案，医生多在实践中探索应用。个性化阶梯治疗方案阶梯化治疗依据病灶范围与呼吸困难程度分层决策，从单纯手术逐步升级至系统用药。第一阶梯单纯手术肿瘤较小适用于肿瘤较小且局限于一个解剖亚区、无呼吸困难的患者单一解剖亚区无呼吸困难1第二阶梯手术联合光动力Derkay评分<15分适用于肿瘤范围广泛但局限于喉部者；光动力疗法通过光敏剂与激光作用产生单线态氧，无创或微创破坏病变组织局限于喉部无创或微创2第三阶梯系统用药联合方案系统贝伐珠单抗系统贝伐珠单抗联合手术及光动力疗法；适用于符合侵袭性RRP诊断或就诊时存在II至III度呼吸困难的患者侵袭性RRPII至III度呼吸困难3免疫突破从反复手术到免疫清除首个针对病因的获批疗法，改写百年治疗困局首个针对病因的获批疗法，改写百年治疗困局医学科普04Papzimeos获批改写治疗史2025年8月14日，FDA授予Papzimeos完全批准，成为首个也是唯一获批的成人RRP治疗方案。“从加速审批到美欧双区上市，监管与市场同步验证Papzimeos的临床价值。”“首个针对RRP根本病因的获批疗法，治疗范式完成转变。”提前两周获批获批比预定时间提前两周，FDA免除确认性临床试验要求资格认定加持曾获FDA突破性疗法认定与孤儿药资格，并获欧盟委员会孤儿药资格美欧上市许可2025年相继在美国和欧盟获得上市许可Precigen股价飙升获批后涨幅超60%市场认可度极高治疗范式转变从反复手术转向免疫干预Papzimeos的作用机制与给药Papzimeos以非复制型大猩猩腺病毒为载体，表达HPV6/11融合抗原，诱导特异性T细胞免疫应答。从免疫机制到给药方案：针对HPV6/11感染的病因治疗完整路径01作用机制AdenoVerse平台

×T细胞免疫依托专有

AdenoVerse平台，表达HPV6/11蛋白特定区域组成的融合抗原。诱导针对感染HPV6/11细胞的免疫反应，直击疾病根本病因。通过扩增外周

HPV特异性T细胞发挥疗效。02给药方案皮下注射给药程序12周内皮下注射

4次，分别于第

1、15、43、85天给药。推荐剂量为每次

5×10¹¹PU，每次注射间隔

12周。首次给药前应先行肉眼可见的乳头状瘤减瘤手术，建立微小残留病灶。给药日D1D15D43D85Papzimeos关键疗效数据关键性研究显示，51%的患者在治疗后12个月内达到完全缓解，无需任何手术干预。详细结果发表于《柳叶刀呼吸医学》子刊关键性研究证实：Papzimeos诱导的完全缓解可持久维持，并与

HPV特异性T细胞应答相关研究设计38例组织学确诊的成人RRP患者开放标签·单臂关键性研究核心疗效数据18/35推荐剂量患者达到完全缓解95%CI34–6915/1824个月评估时仍保持缓解2年完全缓解率43%应答患者外周血中

HPV特异性T细胞扩增显著高于无应答者长期疗效随随访持续增强与治疗前相比，手术需求减少比例逐年提升，疗效在长期随访中持续增强。83%完全缓解保持率截至2025年9月，18例完全缓解者中15例仍保持完全缓解36个月中位随访时间中位完全缓解持续时间尚未达到无新安全性事件长期随访期间未观察到新的安全性事件Papzimeos安全性与耐受性Papzimeos耐受性良好，无剂量限制性毒性，未发生高于2级的治疗相关不良事件。治疗全程无患者因不良事件中断治疗，无治疗相关死亡安全性数据要点大多数治疗中出现的不良事件均为轻度至中度。最常见不良反应为注射部位反应、疲劳、寒战、发热、肌痛和恶心。因腺病毒载体疗法可能诱发促血栓抗体，使用后需警惕血栓事件风险。长期随访中位

36个月，未观察到新的安全性信号。INO-3107DNA免疫疗法INO-3107使81.3%的患者术后手术次数减少，28.1%实现完全缓解，总体缓解率达71.9%。以一剂

DNA疫苗激活抗病毒免疫，让患者从「反复手术」走向「持久缓解」01MECHANISM药物机制药物类型：first-in-classDNA疫苗，以DNA质粒表达HPV-6/11相关抗原94%

的患者产生针对HPV-6/11的特异性T细胞反应治疗后外周血

T细胞克隆显著扩增，气道组织抗病毒免疫状态增强DNA疫苗T细胞反应02CLINICAL®ULATORY临床与监管进展32例研究中，26例临床症状改善，给药前中位手术

4次/年降至给药后降低

3次FDA

反馈支持按加速审批程序提交BLA，有望成为美国首个DNA药物加速审批BLA美国首个DNA药物PD-L1抑制剂与前沿探索阿维鲁单抗

通过阻断PD-1/PD-L1通路使56%患者获得部分缓解，但免疫检查点阻断尚未带来持久完全缓解。“从检查点疗法现状的局限出发，走向下一代靶点的前沿探索。”检查点疗法现状3项RRP缺乏驱动突变HPV相关细胞功能障碍是疾病主因免疫检查点阻断未能持续增强

HPV特异性T细胞活性治疗性疫苗相较检查点疗法展现出更优的持久完全缓解潜力下一代靶点3项病毒衣壳蛋白

L1/L2

靶点E5-EGFR

相互作用与

CXCL8

介导的血管生成半胱氨酸蛋白酶（组织蛋白酶S/L）抑制剂预防展望从被动手术到主动预防疫苗预防与联合治疗，开启RRP防治新篇章疫苗预防与联合治疗，开启RRP防治新篇章医学科普05辅助HPV疫苗显著减复发接种Gardasil后总复发次数下降60%，辅助性HPV疫苗为手术患者带来减复发获益。2.08→0.83每例患者平均复发次数（次）0.40复发率比41.7%无复发12例中5例在接种后

12个月内无复发66.7%无可见乳头状瘤8例随访内镜检查无可见乳头状瘤未观察到疫苗相关不良事件中国疫苗现状与预防挑战中国HPV疫苗获批较晚且接种覆盖率仅10.15%，JoRRP患者疫苗接种率仅4.8%。从疫苗可及到保障兜底，JoRRP预防体系仍存多重缺口策现状挑战与防治建议疫苗获批滞后HPV疫苗于2017至2018年才在中国获批，滞后于发病防治需求预防窗口错位疫苗年龄限制（9至45