WHO《不孕不育症预防、诊断与治疗指南》解读女性不孕治疗篇总结2026

WHO《不孕不育症预防、诊断与治疗指南》解读女性不孕治疗篇总结20262025年，世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）正式发布首部《不孕不育症预防、诊断与治疗指南》［1］（以下简称WHO指南）。该指南采用证据推荐分级的评估、制订与评价（gradingofrecommendationsassessment，developmentandevaluation，GRADE）证据分级与推荐框架，系统整合了全球生殖医学领域的最新高质量研究证据，是不孕不育症管理领域具有里程碑意义的国际文件。在女性不孕治疗方面，指南重点聚焦于多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）相关无排卵性不孕、高催乳素血症、输卵管因素不孕以及子宫纵隔的管理。这些病因在临床实践中极为常见，却长期存在诊疗策略差异大、证据解读不一致、本土化实施困难等问题。WHO指南的出台，为规范诊疗、优化资源配置、提升患者结局提供了权威依据。然而，国际指南要在我国落地实施，必须结合我国国情、医保政策、药物可及性及患者价值观进行审慎解读与适应性调整。为此，本文围绕女性不孕治疗的核心推荐意见，系统梳理国内外证据，分析关键争议点，并提出符合我国临床实际的实施建议，以期为我国生殖医学工作者提供参考，推动指南的本土化实施。一.PCOS相关无排卵性不孕：来曲唑为首选，分层治疗1.来曲唑优于克罗米芬或二甲双胍WHO指南推荐要点：对于因PCOS无排卵性不孕的女性，建议使用来曲唑作为一线口服促排卵药物，而非克罗米芬或二甲双胍（条件推荐，低证据质量）。研究证据：该推荐基于两项系统评价［2-3］和一项随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）［4］的汇总分析。与克罗米芬相比，来曲唑可中度提高活产率（RR=1.52，95%CI：1.28~1.82），且对体质量指数（bodymassindex，BMI）的效应无明显差异。在不良事件方面，来曲唑组的流产率略有增加，但多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征（ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS）发生率略有下降。总体而言，来曲唑的获益大于其可能增加的危害（低质量证据）。与二甲双胍相比，来曲唑可显著提高活产率（OR=1.85，95%CI：1.02~3.45），每1000名女性中多出约116例活产，虽可能轻微增加流产和多胎妊娠风险，但获益远大于风险（中等质量证据）。结合我国国情建议：来曲唑目前在中国尚未获批“促排卵”适应证，属于超说明书用药。临床使用时需遵循医院伦理及药物管理规定，充分告知患者并签署知情同意书。鉴于其疗效确切、成本相对可控，在具备条件的生殖中心可作为一线选择。2.来曲唑单用优于联合二甲双胍WHO指南推荐要点：建议单独使用来曲唑，而非联合二甲双胍（条件指南推荐，极低证据质量）。研究证据：两项RCT比较了来曲唑联合二甲双胍与来曲唑单用的效果（极低质量证据）［5-6］。结果显示，在来曲唑基础上加用二甲双胍虽使临床妊娠率略有上升（每1000名女性增加58例），但流产率也相应增加（每1000名增加60例），活产率无额外获益（RR=1.00，95%CI：0.61~1.65），且胃肠道不良反应明显增多。联合治疗未带来净获益。结合我国国情建议：在我国临床实践中，部分医生习惯于在来曲唑基础上加用二甲双胍，尤其对于合并胰岛素抵抗或超重/肥胖的PCOS患者。但现有证据不支持常规联合使用。建议仅在合并明确糖代谢异常且单独使用来曲唑效果不佳时，个体化考虑加用二甲双胍，同时密切监测胃肠道耐受性及妊娠结局。3.若来曲唑不可用，建议使用克罗米芬联合二甲双胍WHO指南推荐要点：如来曲唑超说明书使用不被允许或无法获得的情况下，建议使用克罗米芬联合二甲双胍，而非单独使用克罗米芬或单独使用二甲双胍（条件推荐，中等证据）。研究证据：一项系统评价显示，与单独使用克罗米芬相比，克罗米芬联合二甲双胍可中度提高活产率（每1000名女性增加47例，RR=1.20，95%CI：0.95~1.52）和临床妊娠率（每1000名女性增加111例，RR=1.40，95%CI：1.15~1.70）［7］。尽管联合治疗可能轻微增加流产和胃肠道不良反应，但OHSS和多胎妊娠风险有所下降。总体而言，联合治疗的中等获益大于其小幅危害（中等质量证据）。结合我国国情建议：在我国，克罗米芬和二甲双胍均为医保目录内药物，可及性高且价格低廉。对于无法使用来曲唑的地区或医疗机构，克罗米芬联合二甲双胍是理想的一线替代方案。尤其对于合并胰岛素抵抗或超重的PCOS患者，该方案兼顾了促排卵和代谢调节的双重优势。临床实施时建议进行超声监测以降低多胎妊娠风险。4.口服药物失败后的治疗：建议使用促性腺激素而非腹腔镜卵巢打孔术（laparoscopicovariandrilling，LOD）WHO指南推荐要点：对于因PCOS引起的排卵障碍性不孕且口服药物治疗（如来曲唑或克罗米芬联合二甲双胍）失败的患者，建议使用促性腺激素，而非LOD（条件推荐，低质量证据）。研究证据：该推荐基于一项纳入多项RCT的系统评价，结果显示促性腺激素与LOD在活产率（RR=0.98，95%CI：0.79~1.21）和临床妊娠率（RR=1.02，95%CI：0.87~1.19）方面可能无差异或差异极小（低质量证据）［8］。在不良事件方面，LOD可大幅降低OHSS和多胎妊娠的风险，但LOD本身为有创手术，需全身麻醉，存在出血、感染、邻近器官热损伤、术后卵巢储备功能下降及盆腔粘连等潜在风险。促性腺激素虽可能增加OHSS和多胎妊娠，但通过个体化方案、超声监测及预防性措施可有效控制风险。结合我国国情建议：在我国，促性腺激素已广泛应用于临床，医保覆盖程度因地区而异，但总体可及性较高。LOD需要腹腔镜设备和熟练的手术团队，在基层医院开展受限。因此，在口服药物失败的PCOS患者中，建议优先选择促性腺激素联合超声监测促排卵。对于无法耐受或不便长期注射，或存在OHSS高风险的患者，2025年一项RCT显示LOD在特定耐药人群中仍有价值［9］，但应充分告知手术风险及对卵巢储备的可能影响，严格把握适应人群。5.体外受精（invitrofertilization，IVF）是药物治疗失败后的三线治疗方案WHO指南推荐要点：对于PCOS相关排卵障碍性不孕且经过药物治疗（如来曲唑、克罗米芬联合二甲双胍或促性腺激素）失败的女性，建议使用IVF，而非期待管理（条件推荐，极低质量证据）。研究证据：由于缺乏直接比较IVF与期待管理的RCT，该推荐基于9项单臂观察性研究［10-18］。WHO指南分析显示，接受IVF的PCOS患者每1000名中可获得约550例临床妊娠和520例活产；不良事件方面，OHSS发生率约5%，多胎妊娠率约18%，流产率约16%。尽管OHSS和多胎妊娠与IVF固有相关，但通过拮抗剂方案、促性腺激素释放激素激动剂触发、全胚冷冻及单胚胎移植等策略可显著降低风险。间接证据表明，患者对IVF的接受度取决于其提高活产率的潜力，但受限于费用和OHSS风险。总体而言，当其他治疗失败后，IVF的获益可能超过其危害（极低质量证据）。结合我国国情建议：在我国，IVF技术已相当成熟，年周期数位居全球前列，但费用较高，对普通家庭构成较大经济负担。因此，在推荐IVF前，应确认患者确实已充分尝试口服药物和促性腺激素治疗失败，避免过度治疗。对于年龄较大、不孕年限长或合并其他IVF指征（如输卵管因素、男方因素）的患者，可直接推荐IVF。实施IVF时，应积极推广单胚胎移植和全胚冷冻策略，以降低OHSS和多胎妊娠风险。二.高催乳素血症相关排卵障碍性不孕WHO指南推荐要点：对于因高催乳素血症引起的排卵障碍性不孕的女性，建议使用卡麦角林，而非溴隐亭（条件推荐，低质量证据）。研究证据：该推荐基于5项RCT的低质量证据［19-23］。WHO指南分析显示，与溴隐亭相比，卡麦角林可显著提高人绒毛膜促性腺激素阳性率（RR=1.65，95%CI：0.95~2.86）和临床妊娠率（RR=1.46，95%CI：1.19~1.78）。2024年一项纳入44项RCT（共3886例患者）的网络荟萃分析进一步支持这一结论，显示在治疗12周时卡麦角林联合常规治疗在降低催乳素水平方面疗效最优［24］。在不良事件方面，卡麦角林的不良反应（如恶心、呕吐、头晕、体位性低血压）发生率更低，耐受性更好。溴隐亭需每天服药，而卡麦角林半衰期长，每周仅需服药1~2次，患者依从性更高。结合我国国情建议：在我国，溴隐亭是治疗高催乳素血症的传统一线药物，价格低廉、医保覆盖好。卡麦角林虽已在国内获批临床，但尚未正式上市。基于WHO指南推荐及《垂体泌乳素腺瘤诊治共识（2025版）》［25］，建议对以下高催乳素血症相关排卵障碍性不孕患者优先选用卡麦角林：①对溴隐亭不耐受（严重恶心、呕吐、体位性低血压）；②溴隐亭耐药者；③服药依从性差、难以坚持每天服药。如卡麦角林耐药或疗效欠佳，多学科讨论后可选择手术、放射治疗等替代方案。所有患者在治疗期间应定期监测催乳素水平、评估排卵恢复情况，妊娠后是否需要停药需个体化决策。三.输卵管因素不孕：年龄与病变分级主导治疗决策输卵管因素不孕占女性不孕病因的相当比例，其治疗策略需综合考虑患者年龄、病变严重程度及手术预后。WHO根据HullandRutherford分级（Ⅰ~Ⅲ级）及年龄分层［26-27］，提出了相应的治疗推荐，并将输卵管积水的处理单独阐述。1.年龄<35岁+轻-中度输卵管病变WHO指南推荐要点：对于年龄<35岁、存在轻中度输卵管病变（HullandRutherfordⅠ~Ⅱ级）的不孕女性，建议采用手术治疗而非IVF（条件推荐，极低质量证据）。手术后，在考虑其他干预措施（如IVF）之前，应至少等待1年以期待自然妊娠。研究证据：该推荐基于观察性研究的极低质量证据［28-30］。WHO指南分析指出，与IVF相比，输卵管手术后5年内的累积活产率（RR=3.36，95%CI：2.74~4.11）和临床妊娠率（RR=4.34，95%CI：3.72~5.05）均更高，但手术会增加异位妊娠风险（每1000名女性增加120例）。对于Ⅰ级病变，术后3年临床妊娠率可达85%，活产率约69%，预后良好。年轻患者有足够的时间等待术后自然妊娠，若1年内未孕，再转行IVF仍不迟。结合我国国情建议：在我国，腹腔镜下输卵管整形术在具备条件的生殖妇科开展较为成熟。对于年轻、轻中度输卵管远端梗阻或粘连、卵巢储备功能正常、男方精液基本正常的患者，可优先尝试手术。术后应积极指导患者试孕至少1年，并密切监测是否发生异位妊娠。手术对医生技术要求较高，基层医院开展受限，且术后可能再次粘连，影响远期效果。2.年龄<35岁+重度输卵管病变WHO指南推荐要点：对于年龄<35岁、存在重度输卵管病变（HullandRutherfordⅢ级）的不孕女性，建议采用IVF而非手术治疗（条件推荐，极低质量证据）。研究证据：HullandRutherfordⅢ级病变，如输卵管黏膜严重破坏、管壁纤维化、广泛盆腔粘连，术后3年临床妊娠率仅约28%，活产率约9%，预后差。观察性研究显示，此类患者直接行IVF的累积妊娠率显著高于手术［26-27］。结合我国国情建议：对于重度输卵管病变，如双侧输卵管积水伴黏膜破坏、广泛致密粘连，即使患者年轻，也不建议尝试复杂的手术重建。临床实践中，部分患者或医生可能仍希望“尝试手术”，应充分告知极低的术后妊娠率及延误时机风险。3.年龄≥35岁+任何程度的输卵管病变WHO指南推荐要点：对于年龄≥35岁、存在任何程度输卵管病变的不孕女性，建议采用IVF而非手术治疗（条件推荐，极低质量证据）。研究证据：女性的卵泡数量和卵子质量从35岁起加速减退。即使手术能恢复输卵管通畅，术后等待自然妊娠（建议至少1年）将使女性年龄接近或超过36~37岁，此时IVF成功率已进一步下降。观察性研究表明，对于≥35岁的输卵管因素不孕患者，直接行IVF的累积活产率高于先手术后IVF的序贯策略。手术无法改善卵巢储备功能，故不应作为首选［26-27］。结合我国国情建议：部分高龄患者可能对IVF存在经济或心理顾虑而要求手术，医生应详细解释年龄对生育力的决定性影响，阐明“时间成本”远高于手术可能带来的有限获益。同时，建议对35岁以上女性在诊断不孕症时同步评估卵巢储备功能，以辅助判断是否直接启动IVF。4.输卵管积水：IVF前的手术预处理WHO指南推荐要点：对于因输卵管积水导致输卵管因素不孕的女性，建议在IVF前进行输卵管切除术或输卵管近端阻断术（条件推荐，极低质量证据）。选择输卵管切除术还是近端阻断术时，应考虑可行性、手术人员可及性以及是否存在盆腔粘连。在无法实施上述手术的情况下，可考虑经阴道穿刺抽吸术。研究证据：输卵管积水会显著降低IVF的胚胎着床率和临床妊娠率。一项Cochrane系统评价［31］纳入了4项RCT，结果显示，与IVF前不处理相比，输卵管切除术或近端阻断术可使每1000例不孕患者中妊娠增加151例（RR=2.01，95%CI：1.39~2.91），异位妊娠减少9例，但手术可能带来中转开腹和盆腔感染等风险。经阴道穿刺抽吸方面，3项RCT显示其虽可小幅增加妊娠率（每1000例增加96例），但复发率高达53%（无硬化治疗），且无法根除积液的负面效应［32-34］。因此，手术预处理是更优选择。结合我国国情建议：对于拟行IVF且合并输卵管积水的患者，应积极推荐IVF前进行患侧输卵管切除术或近端阻断术，术中注意保护卵巢血供。在基层或手术条件有限的地区，若无法实施切除术或阻断术，可考虑经阴道穿刺抽吸作为权宜之计，但需告知患者高复发率及对IVF结局的有限改善作用。四.子宫纵隔：无复发性流产者不推荐常规切除WHO指南推荐要点：对于合并不孕症且有子宫纵隔、但无复发性流产史的患者，不建议进行宫腔镜下子宫纵隔切开术（条件推荐，低质量证据）。研究证据：该推荐基于一项Cochrane系统评价、一项RCT研究［35-36］。与期待管理相比，宫腔镜纵隔切除术可能对活产率无影响或略有降低（RR=0.92，95%CI：0.48~1.75）；临床妊娠率小幅增加（RR=1.13，95%CI：0.74~1.74）；流产率可能小幅增加（RR=1.83，95%CI：0.70~4.81）。一项纳入43个国家191名妇科医生的