不可切除肝内胆管癌转化治疗的研究进展总结2026

不可切除肝内胆管癌转化治疗的研究进展总结20262022年我国原发性肝癌死亡人数及病死率均位列所有癌症的第2位［1］，肝内胆管癌占原发性肝癌的10%~15%［2］。>50%的肝内胆管癌患者确诊时因肿瘤负荷大、侵犯重要脉管或伴远处转移而无法手术，姑息治疗后中位生存期<1年。转化治疗可通过有效的系统及局部抗肿瘤治疗，促使肿瘤缩小、降期或增加剩余肝体积，为患者争取根治性切除及长期生存机会。笔者围绕肝内胆管癌转化治疗相关概念、治疗策略的研究进展进行深入阐述，为临床诊疗提供参考。一、不可切除肝内胆管癌概念不可切除的定义与转化路径：（1）肿瘤学或生物学不可切除是指肿瘤技术上可切除，但基于肿瘤生物学特征，手术预后并不优于非手术治疗。此类患者通过系统治疗（化疗、靶向、免疫）或局部治疗（介入、放疗）实现肿瘤缩小降期以争取根治性切除。（2）外科不可切除：因剩余肝体积不足或肝功能不全无法手术。此类患者可通过门静脉栓塞或联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）促进剩余肝脏增生，创造手术条件。肝内胆管癌的疾病界定：肝内胆管癌是起源于肝内二级及以远胆管上皮的恶性肿瘤。目前临床与病理学界采用胆管癌三分法，按解剖起源将其分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌及远端胆管癌三类。与肝门部胆管癌及远端胆管癌相比，肝内胆管癌在致病因素、转移特性、分子图谱及治疗原则上均存在本质差异，属于具有独立生物学行为的疾病，需建立专病化、个体化的诊疗体系。二、肿瘤学或生物学不可切除肝内胆管癌转化治疗策略（一）化疗转化治疗策略双药化疗是肝内胆管癌转化治疗的基石。ABC-02研究确立GC方案（吉西他滨+顺铂）为胆道恶性肿瘤一线治疗方案，治疗不可切除胆管癌的生存期显著优于吉西他滨单药，客观缓解率达26.1%［3］。随后日本FUGABT研究证实GS方案（吉西他滨+替吉奥）中位总生存期非劣于GC方案（15.1个月比13.4个月），且无需水化治疗［4］。Kim等［5］的Ⅲ期研究结果显示：GEMOX方案（吉西他滨+奥沙利铂）与XELOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）一线治疗晚期胆管癌的客观缓解率（24.6%比15.7%）及6个月无进展生存率（46.7%比44.6%）比较，差异均无统计学意义。为提高转化成功率，研究者尝试在双药基础上增加第三种化疗药物，但结果存在争议。KHBO1401研究结果显示：相较于GC方案，GCS方案（吉西他滨+顺铂+替吉奥）可显著提升晚期胆管癌患者的客观缓解率（41.5%比15.0%），延长中位无进展生存期（7.4个月比5.5个月）及中位总生存期（13.5个月及12.6个月），且GCS方案组中3例实现转化手术，两组患者≥3级不良事件发生率比较，差异无统计学意义［6］。Shroff等［7］的Ⅱ期研究采用GAP方案（吉西他滨+顺铂+白蛋白结合型紫杉醇）治疗60例晚期胆管癌（包含38例肝内胆管癌）的中位总生存期为19.2个月，客观缓解率为45%，20%的患者转化治疗成功，2例实现病理学完全缓解。然而，后续Ⅲ期研究（SWOGS1815研究）结果显示：GC方案与GAP方案的中位总生存期、中位无进展生存期比较，差异均无统计学意义，且3~4级血液学不良事件、治疗相关死亡事件发生率均显著升高［8］。另一项Ⅱ期研究纳入91例晚期胆管癌患者，对比FOLFIRI方案（纳米脂质体伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸）与GC方案的疗效，FOLFIRI方案整体客观缓解率更优（24.5%比11.9%），但肝内胆管癌亚组患者的中位无进展生存期（3.5个月比7.7个月）与中位总生存期（13.5个月比16.4个月）均显著劣于GC方案，提示肝内胆管癌患者行GC化疗方案治疗更能获益［9］。尽管部分三药或四药方案在客观缓解率上展现出优势，但未能证实其在肝内胆管癌患者中的生存获益，且毒性反应显著增加。因此，不可切除肝内胆管癌的三药化疗方案仍有待进一步验证。（二）化疗及靶向免疫联合转化治疗策略酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成靶向药及免疫检查点抑制剂在肿瘤转化治疗中具有重要作用，但单一靶向或免疫治疗客观缓解率偏低，对中晚期肝内胆管癌转化效果有限，因此，联合用药成为提升R0切除率的主要研究方向。1.化疗联合免疫治疗化疗联合免疫方案是肝内胆管癌转化治疗的重要探索方向。Madzikatire等［10］的真实世界研究结果显示：相较单纯化疗，化疗联合PD1抑制剂方案可显著延长不可切除肝内胆管癌患者的中位总生存期（11个月比8个月）和无进展生存期（7个月比4个月），提升客观缓解率（29.4%比13.3%），虽然3~4级不良事件发生率更高（66.7%比23.3%），但整体可控。两项Ⅲ期临床研究进一步验证了该方案的价值，KEYNOTE966研究结果显示：GC联合帕博利珠单克隆抗体（以下简称单抗）方案较单纯GC方案显著延长中位总生存期（12.7个月比10.9个月），亚组分析显示肝内胆管癌患者总生存期获益优于其他类型胆管癌，对免疫联合化疗敏感性更高［11］。另一项Ⅲ期研究同样证实：对比单纯GC化疗方案，GC联合度伐利尤单抗方案可带来中位总生存期（12.9个月比11.3个月）及客观缓解率（26.7%比18.7%）的改善，2年总生存率提升近一倍（23.6%比11.3%）。两项研究的安全性均总体可控，未出现非预期不良事件［12］。上述高级别证据表明：GC化疗联合帕博利珠单抗或度伐利尤单抗方案用于肝内胆管癌患者的一线治疗均可显著改善客观缓解率，为其在转化治疗领域的探索奠定了基础。2.靶向联合免疫治疗：靶向联合免疫治疗方案为不耐受化疗的患者提供了新选择。Zhang等［13］的Ⅱ期研究采用仑伐替尼联合PD1抑制剂治疗38例初始不可切除胆管癌的客观缓解率达42.1%，34.2%的患者实现肿瘤降期并接受转化手术，其中R0切除率达92.3%。≥3级治疗相关不良事件发生率为34.2%，整体安全性可控。亚组分析显示肿瘤组织PDL1表达阳性（联合阳性分数≥1）的患者，其客观缓解率（61.1%比45.5%）、无事件生存期及总生存期均明显优于PDL1表达阴性（联合阳性分数<1）患者。3.化疗联合靶向及免疫治疗化疗联合靶向及免疫的“三联四药”方案的转化治疗效果近期获得进展。Dong等［14］的回顾性研究结果显示：GC+PD1抑制剂+仑伐替尼四药方案治疗95例不可切除肝内胆管癌的中位总生存期达39.6个月，较单纯GC方案（13.1个月）及GC+PD1抑制剂方案（20.8个月）均显著延长，其客观缓解率达54.7%，且2例成功降期并接受根治性手术。Shi等［15］的Ⅱ期前瞻性研究采用GOLP方案（GEMOX化疗+仑伐替尼+替雷利珠单抗）治疗41例胆管癌的手术转化率达68%，R0切除率为63%，手术组中位总生存期达30.8个月，显著优于非手术组的13.4个月。尽管上述结果极具前景，但四药联合方案3~4级不良事件发生率为32%~49%，毒性反应管理面临更大挑战。目前该策略仍缺乏Ⅲ期前瞻性证据，未来需通过生物标志物精准筛选潜在获益人群。（三）特定靶点的靶向转化治疗策略1.成纤维细胞生长因子受体2（fibroblastgrowthfactorreceptor2，FGFR2）基因FGFR2基因融合和异柠檬酸脱氢酶1（isocitratedehydrogenase1，IDH1）突变几乎仅见于肝内胆管癌［16］。有研究结果显示：FGFR13抑制剂佩米替尼二线治疗FGFR2融合或重排晚期胆管癌的客观缓解率为37.0%，中位无进展生存期为7.0个月，中位总生存期达17.5个月，仅10.2%患者因不良反应停药，安全性可控。且已有成功实现R0转化手术的个案报道，证实该药物具备深度降期能力［1718］。新一代共价FGFR抑制剂福巴替尼在103例FGFR2融合或重排不可切除肝内胆管癌二线治疗中客观缓解率进一步提高至42.0%，中位总生存期达21.7个月，且因不良事件停药率仅2%［19］。目前类似靶点药物多用在二线治疗领域，佩米替尼一线治疗FGFR2突变型胆管癌的FIGHT302研究正在进行中，结果值得期待。2.IDH1基因IDH1突变是肝内胆管癌另一重要分子亚型，发生率为10%~20%［20］。艾伏尼布作为口服IDH1抑制剂，其转化治疗价值已在个案报道中得到初步体现，可使部分晚期肝内胆管癌患者肿瘤显著退缩［21］。关键Ⅲ期ClarIDHy研究结果显示：其在既往治疗失败的IDH1突变胆管癌中可显著延长无进展生存期（2.7个月比1.4个月），但客观缓解率仅为2.4%，中位总生存期未达到统计学显著性差异［22］。目前艾伏尼布已获批用于IDH1突变胆管癌二线治疗，但其单药实现深度降期和转化手术的潜力有限。未来，其与化疗、靶向或免疫治疗的联合应用，以及在一线治疗中的价值，是值得深入探索的方向。（四）介入转化治疗策略1.TACETACE通过栓塞肿瘤供血动脉并局部释放化疗药物，实现缺血与化疗的双重抗肿瘤效应，是不可切除肝内胆管癌重要的介入转化治疗手段。有荟萃分析结果显示：载药微球TACE（drugelutingbeadTACE，DEBTACE）治疗不可切除肝内胆管癌的客观缓解率与疾病控制率均显著优于常规TACE，但1~3年总生存率比较，差异无统计学意义［23］。目前TACE多与其他疗法联合以提升疗效。多项回顾性研究结果显示：TACE联合一线化疗较单纯化疗可显著延长不可切除肝内胆管癌患者中位总生存期与无进展生存期，提高客观缓解率，虽转氨酶升高和腹痛等不良事件发生率更高但均可控［2427］。TACE联合靶向及免疫治疗进一步提升了转化潜力，有回顾性研究结果显示：TACE联合仑伐替尼的转化手术率达63.6%（28/44），其中82.1%的患者实现R0切除，转化成功患者3、5年总生存期显著优于未成功患者［28］。另一项多中心研究在此基础上加用PD1抑制剂，中位总生存期达25.8个月，客观缓解率达55.9%，3~4级不良事件发生率为25.4%［29］。进一步的多药方案探索中，DEBTACE或TACE联合化疗、靶向、免疫的多药方案，较不含TACE的联合方案均显著提升客观缓解率、疾病控制率，延长中位无进展生存期、中位总生存期，且严重不良事件无显著差异，但1~2级栓塞后综合征发生率更高［3031］。2.肝动脉灌注化疗（hepaticarteryinfusionchemotherapy，HAIC）HAIC持续直接输送化疗药物至肿瘤供血动脉，提升局部浓度并减轻全身毒性反应。Zhang等［32］的回顾性研究结果显示：HAIC组（24例）治疗不可切除肝内胆管癌的客观缓解率、疾病控制率及中位总生存期均显著优于常规TACE组（73例），中位总生存期与DEBTACE组（84例）相当且安全性更优。HAIC联合系统治疗展现出良好转化潜力。Cowzer等［33］的Ⅱ期试验结果显示：HAIC联合GEMOX化疗治疗不可切除肝内胆管癌患者（38例）的客观缓解率达58.0%，转化手术率为10.5%，中位总生存期达26.8个月。在HAIC联合免疫治疗方面，HAIC联合PD1或PD-L1抑制剂较全身化疗联合免疫治疗显著改善中位总生存期（14.5个月比10.5个月）、中位无进展生存期（10.4个月比6.4个月）及客观缓解率（50.8%比26.9%），且3~4级血液学毒性更低［34］。另一种三联方案（HAIC+仑伐替尼+度伐利尤单抗）的客观缓解率达64.3%，转化手术率为10.7%，中位总生存期达17.9个月，安全性整体可控［35］。其头对头比较研究结果显示：该方案较GC化疗联合度伐利尤单抗方案显著延长中位总生存期（15.8个月比9.6个月）、中位无进展生存期（10.3个月比4.1个月）及客观缓解率（46.2%比13.1%），在单发、肿瘤最大径>5cm或单叶肿瘤患者中获益更明显，两组治疗相关不良事件发生率比较，差异无统计学意义［36］。针对高肿瘤负荷（肿瘤最大径>5cm）患者，一项四联方案（HAIC+吉西他滨+仑伐替尼+PD1抑制剂）实现了19.0%的转化手术率，中位总生存期达19.5个月，客观缓解率为52.4%，无5级不良事件［37］。3.肝动脉灌注泵（hepaticarteryinfusionpump，HAIP）HAIP通过植入皮下灌注泵与肝动脉导管，实现长期精准局部化疗。多中心研究结果证实：相较于GC方案全身化疗，HAIP局部化疗可显著延长不可切除肝内胆管癌患者中位总生存期（27.7个月比11.8个月）与3年总生存率（34.3%比3.5%），提升手术转化率（6.8%比1.3%）［38］。导管放置途径方面，机器人辅助较开放手术方式可缩短功能恢复时间和住院时间，并发症发生率比较，差异无统计学意义［39］。TACE、HAIC与HAIP三大手段技术原理及适用人群差异显著：TACE以栓塞联合化疗为核心，适于富血供、结节状、中低肿瘤负荷患者；HAIC无栓塞效应，更适用于乏血供、弥漫浸润或高负荷患者；HAIP技术复杂度最高，但对肝内局限、无肝外转移、一般状况良好患者可获得极佳生存获益。方案选择应基于血供、分布、负荷、肝功能及医疗资源综合决策。目前多数证据来自回顾性或小样本Ⅱ期试验，需前瞻性RCT明确最佳适用人群和联合方案。（五）放疗转化治疗策略1.经动脉放射性栓塞（transarterialradioembolization，TARE）TARE通过向肿瘤供血动脉注入载有钇90的微球实现选择性内放射治疗。有荟萃分析结果显示：钇90TARE与TACE治疗不可切除肝内胆管癌的中位总生存期、客观缓解率比较，差异均无统计学意义，但TARE不良事件发生率显著更低（43.0%比58.5%）［40］。多项荟萃分析及长期随访研究进一步证实了TARE的转化价值。一项钇90TARE转化治疗不可切除肝内胆管癌的荟萃分析结果显示：其疾病控制率达82.3%，11%的患者实现转化手术，中位总生存期为12.7个月，中位无进展生存期为7.8个月，3~4级不良事件仅6%，无围手术期死亡［41］。另一项荟萃分析结果显示：客观缓解率达67%，降期转化后平均总生存期延长至34.8个月，严重不良事件仅5.9%［42］。在MISPHECⅡ期研究中，GC方案化疗联合钇90TARE的疾病控制率达98%，中位总生存期为22个月，22%实现转化手术（其中8例R0切除）［43］。另一回顾性研究对比单纯化疗、单纯TARE、化疗联合TARE3组疗效，结果显示：含TARE方案转化手术率明显高于单纯化疗（4%比37%比36%），联合组中位总生存期（24.2个月）和无进展生存期（17.6个月）获益最优［44］。上述研究表明，TARE在不可切除肝内胆管癌中具有稳定的缩瘤效果和转化潜力，联合化疗可进一步增强疗效，且安全性总体可控［44］。2.外放疗联合靶向免疫治疗外放疗通过直接杀伤肿瘤细胞并诱导免疫原性细胞死亡，与免疫治疗存在潜在的协同效应。Zhu等［45］的Ⅱ期研究结果显示：调强放疗联合卡瑞利珠单抗治疗36例不可切除肝内胆管癌，中位总生存期为22.0个月、中位无进展生存期为12.0个月，客观缓解率达61.1%，≥3级不良事件发生率为13.9%；高肿瘤突变负荷患者较低负荷患者总生存期更优（24.0比15.0个月），为精准筛选获益人群提供线索。四联方案（放疗/HAIC/TACE+化疗+免疫+仑伐替尼）转化治疗47例晚期不可切除肝内胆管癌的中位总生存期为20.2个月、中位无进展生存期为10.2个月，客观缓解率达61.7%，10.6%的患者实现转化手术，3~4级不良事件发生率为66.0%，无5级不良事件，尽管该方案的毒性反应管理挑战更大，但在高度选择的患者中可能带来更高的转化机会［46］。3.质子束治疗质子束凭借布拉格峰的物理特性，可高剂量照射肿瘤同时减少对周围正常肝组织的损伤。Mizumoto等［47］的前瞻性研究纳入59例不可切除肝内胆管癌患者，经质子束治疗后中位总生存期为21.7个月，中位无进展生存期为7.5个月，3~4级不良事件发生率仅6.8%，主要为胆管狭窄、皮炎等。该团队进一步荟萃分析结果显示：粒子治疗不可切除肝内胆管癌的总生存率显著优于三维适形放疗，1、2、3年总生存率分别达71.8%、47.5%、38.3%，局部复发率更低，≥3级非血液毒性发生率与立体定向放疗、三维适形放疗相近［48］。质子束尤其适于肿瘤邻近重要结构或肝功能储备有限患者，对于不适合手术或介入治疗的不可切除肝内胆管癌患者，可在保证安全性前提下实现较好局部控制和生存获益。TARE作为内放疗，局部控制与转化手术效果与TACE相当，但安全性更优；外放疗联合免疫治疗在特定人群中可获得高客观缓解率与转化潜力；质子束可最大限度减少正常组织损伤。放疗与系统治疗具有协同增效的潜力，但最佳时序安排、剂量组合及联合方案仍需前瞻性研究进一步明确。三、外科学不可切除患者的转化治疗策略对于剩余肝体积不足而无法一期切除的肝内胆管癌患者，门静脉栓塞和ALPPS是两种主要的剩余肝脏增生策略。门静脉栓塞通过栓塞患侧门静脉分支，诱导剩余肝体积增生。Nevermann等［49］对比门静脉栓塞诱导肝脏增生后手术切除组（27例）与直接手术切除组（27例）的疗效，两组患者中位无病生存期分别为18个月和14个月，差异无统计学意义；但38%的患者在肝脏增生期间出现疾病进展，且合并多病灶肿瘤、淋巴结转移或增生期肿瘤进展者总生存期显著降低。这提示，尽管门静脉栓塞在肝脏增生期安全性较高，但肿瘤进展风险不容忽视。近年来，有回顾性研究在门静脉栓塞术基础上联合术前化疗，可将肿瘤进展发生率从42%下降至21%［50］。然而，目前尚缺乏前瞻性证据，联合治疗的最佳时机、药物选择及安全性仍需进一步探索。对于肝脏增生期肿瘤进展风险高，如多发病灶、淋巴结阳性、肿瘤标志物快速升高的患者，可考虑在门静脉栓塞术后1~2周内启动系统治疗，但仍需平衡药物对肝脏增生的潜在抑制作用。ALPPS通过在一期手术中结扎门静脉并分隔肝实质，可在7~14d内快速诱导剩余肝体积增生。Li等［51］的多中心研究结果显示：ALPPS在局部晚期肝内胆管癌中的R0切除率达85%，中位总生存期为26.4个月，显著优于单纯全身化疗的14个月，但其术后严重并发症发生率