寄生虫感染的免疫学

寄生虫感染的免疫学医学免疫学专题课堂教学课件授课对象：医学生医学免疫学·2024课程导览01免疫应答基础寄生虫感染免疫应答的整体框架02免疫逃逸机制寄生虫与宿主免疫系统的博弈03免疫病理损伤免疫应答造成的组织损伤04免疫学防治诊断与防治的免疫学策略免疫应答基础认识宿主如何识别并攻击寄生虫从固有免疫到适应性免疫，建立免疫应答全景01寄生虫抗原的复杂特性抗原复杂虫体结构复杂、生活史阶段多不同发育阶段表达的抗原差异大抗原多变表面抗原可随发育阶段转换或变异逃避已建立的免疫应答抗原量大虫体体积大、寄生时间长，持续释放大量抗原造成免疫系统长期负荷抗原越复杂，免疫应答越难以彻底清除。固有免疫的第一道防线固有免疫是宿主抵御寄生虫入侵的第一道防线，但其对寄生虫的识别与杀伤能力相对有限。固有免疫细胞巨噬细胞通过吞噬作用攻击血液和组织中的原虫，激活后释放活性氧与一氧化氮NK细胞识别并杀伤被原虫感染的细胞，早期分泌IFN-γ塑造免疫微环境补体系统旁路途径被虫体表面激活，介导虫体溶解或促进吞噬嗜酸性粒细胞针对蠕虫的重要效应细胞，释放颗粒蛋白损伤虫体体液免疫的防御价值IgE的升高是蠕虫感染的标志性免疫反应抗体在抗寄生虫感染中发挥重要作用，IgE

尤为关键三种抗体的主要作用抗体类型主要作用IgG调理吞噬、激活补体、中和原虫IgE介导嗜酸性粒细胞杀虫、参与抗蠕虫免疫IgM感染早期出现，激活补体经典途径中和作用抗体结合虫体表面分子，阻断入侵宿主细胞调理作用包被虫体，促进巨噬细胞吞噬ADCC抗体依赖的细胞介导细胞毒作用，嗜酸性粒细胞为关键效应细胞体液免疫对血液原虫有效，对细胞内寄生虫则作用有限。细胞免疫的核心地位清除胞内寄生虫主要依赖T细胞免疫对于细胞内寄生的寄生虫，细胞免疫是清除感染的关键机制。链细胞免疫通过"T细胞激活—巨噬细胞武装—胞内杀伤"链条完成对弓形虫、利什曼原虫等胞内寄生虫的清除。“没有完整的T细胞应答，胞内寄生虫感染难以自愈。”CD4+T细胞识别抗原识别抗原后分泌细胞因子激活巨噬细胞激活巨噬细胞清除胞内原虫CD8+T细胞识别感染细胞识别并直接杀伤被感染的宿主细胞激活的巨噬细胞最终效应细胞成为杀灭胞内寄生虫的最终效应细胞Th1与Th2的平衡调控宿主对寄生虫感染的反应方向，取决于Th1/Th2应答的类型选择，不同应答类型导致截然不同的转归。Th1主导分泌IFN-γ，激活巨噬细胞有利于控制胞内原虫（如利什曼原虫）Th2主导分泌IL-4、IL-5、IL-13促进IgE产生与嗜酸性粒细胞活化，有利于驱逐蠕虫免疫逃逸机制寄生虫如何突破免疫防线抗原变异、免疫抑制与分子模拟的生存策略02抗原变异逃避免疫识别抗原变异是寄生虫躲避适应性免疫攻击的经典策略，使已建立的抗体应答失去靶点变异机制虫体表面主要抗原基因不断切换表达，新变体不被已有抗体识别典型代表非洲锥虫的表面糖蛋白持续发生变异，令宿主抗体应答始终追不上虫体变化免疫后果感染呈现波浪式反复，宿主难以建立有效免疫清除分子模拟与抗原伪装两种方式都让免疫系统“认不出自己”当寄生虫“看起来像自己人”，免疫攻击就被抑制。分子模拟机制虫体表达与宿主抗原结构相似的分子，诱导免疫耐受或自身免疫例证血吸虫表达宿主样抗原决定簇，降低免疫原性抗原伪装机制虫体表面吸附宿主成分，形成保护性外壳例证血吸虫童虫吸附宿主血型抗原、免疫球蛋白，遮蔽自身抗原细胞内寄生的免疫隔离寄生在宿主细胞内是寄生虫逃避抗体与补体攻击的有效手段。巨噬细胞内吞噬体内存活利什曼原虫、弓形虫在巨噬细胞吞噬体内存活，甚至抑制吞噬体—溶酶体融合以吞噬体—溶酶体融合为关键靶点肝细胞内躲避免疫识别疟原虫肝期阶段，躲避免疫识别，成为复发源头潜伏于肝内，构成复发源头红细胞内T细胞无法识别疟原虫红内期寄生，红细胞不表达MHC分子，CD8+T细胞无法识别红细胞不表达MHC分子，形成免疫盲区免疫系统最难攻击的，藏在自己细胞里的敌人。免疫抑制与免疫调节寄生虫的免疫逃逸并非被动，而是主动削弱宿主防御的精密策略。寄生虫不仅被动躲避，还会主动抑制宿主的免疫应答，造成广泛的免疫低下状态。“慢性寄生虫感染常伴随整体免疫力下降，这是主动调控的结果。抑制抗原递呈干扰树突状细胞成熟下调

MHC

分子表达诱导调节性T细胞促进

Treg

增殖分泌抑制性细胞因子

IL-10、TGF-β表达免疫抑制分子虫体分泌蛋白酶裂解抗体裂解补体成分诱导免疫偏离应答导向无效的

Th2

方向牺牲保护性

Th1

应答逃逸机制的系统全景综合来看，寄生虫的逃逸策略覆盖了免疫应答的

每一个环节，形成高度协同的防御体系。逃逸环节主要机制代表虫种识别阶段抗原变异、分子模拟非洲锥虫、血吸虫效应阶段胞内寄生、抗原伪装疟原虫、弓形虫调控阶段免疫抑制、Treg诱导利什曼原虫、丝虫清除阶段裂解抗体、干扰补体血吸虫、锥虫理解逃逸机制，是设计有效疫苗与药物的前提。免疫病理损伤免疫应答本身也可致病超敏反应与肉芽肿形成的病理机制03免疫损伤的双刃剑效应免疫应答在对抗寄生虫的同时，也可能成为损伤组织的来源，免疫病理是寄生虫病临床表现的重要组成部分。同一免疫应答的双重角色病理类型以

I型、III型、IV型

超敏反应最为常见很多寄生虫病的严重表现，根源不在虫体，而在免疫反应本身。保护的一面3项清除虫体免疫应答直接杀伤寄生虫，降低虫荷控制感染抑制虫体增殖与扩散，维持宿主稳态限制扩散形成免疫屏障，阻止虫体向周身播散致病的一面3项超敏反应免疫应答过强，损伤宿主组织肉芽肿形成慢性炎症包裹虫体，造成占位性损害组织纤维化修复过度致瘢痕增生，功能受损常见类型I型III型IV型超敏反应I型超敏反应的病理作用蠕虫感染常诱发I型超敏反应，这是IgE介导免疫应答的病理代价。阶段01致敏阶段IgE诱导与结合蠕虫抗原诱导产生高水平IgE，结合于肥大细胞与嗜碱性粒细胞表面。阶段02激发阶段抗原交联触发脱颗粒再次接触相同抗原，交联IgE，触发细胞脱颗粒。阶段03效应结果介质释放与过敏反应释放组胺等介质，引起荨麻疹、哮喘、局部水肿，严重时可致过敏性休克。III型超敏反应与免疫复合物病寄生虫持续释放抗原，与抗体形成免疫复合物，沉积后激活补体引发组织损伤。持续的抗原刺激，让免疫复合物从防御工具变成致病元凶。发病机制发病条件：抗原过剩、持续存在，形成中等大小可溶性复合物损伤机制：复合物沉积于肾小球、血管壁，激活补体，吸引中性粒细胞，释放溶酶体酶典型表现免疫复合物病抗体持续应答引发组织损伤疟疾肾病综合征寄生虫持续释放抗原血吸虫病肾小球肾炎复合物沉积肾小球IV型超敏反应与肉芽肿形成血吸虫虫卵沉积引发的

肉芽肿

是IV型超敏反应的典型代表，兼具

保护

与

破坏

双重属性。肉芽肿是一道

“墙”，挡住了虫卵，也堵住了肝脏。形成与结构形成机制：虫卵抗原持续刺激，CD4+T细胞活化，分泌细胞因子募集并激活巨噬细胞结构组成：以巨噬细胞、上皮样细胞、多核巨细胞为中心，外周环绕淋巴细胞与成纤维细胞双重作用保护意义：将虫卵围堵隔离，限制虫卵分泌物的毒性扩散病理代价：慢性肉芽肿导致纤维化，如血吸虫性肝纤维化、门脉高压典型寄生虫病的免疫病理将前述机制落到具体疾病，有助于理解免疫病理的临床相关性。寄生虫病主要免疫病理类型典型病变疟疾III型免疫复合物性肾病血吸虫病IV型虫卵肉芽肿、肝纤维化丝虫病I型+IV型象皮肿、热带肺嗜酸粒细胞增多症利什曼病IV型皮肤或内脏肉芽肿病变钩虫病I型皮肤幼虫移行症、哮喘免疫学防治从机制认知走向临床应用免疫诊断与疫苗研发的挑战与前景04免疫诊断的抗体检测策略抗体检测是寄生虫病血清学诊断的常用手段，尤其适用于组织内或深部寄生、病原学检查困难的场景。抗体检测存在窗口期与治愈后抗体持续阳性的局限，解读结果需结合临床与流行病学资料。ELISA灵敏、特异、可批量检测，为最常用方法间接荧光抗体试验可视化定位，适用于多种原虫与蠕虫感染免疫印迹确认试验，用于甄别交叉反应与确诊疑难病例抗体阳性不等于现症感染，动态监测抗体滴度更有价值。抗原与分子检测的进展为克服抗体检测的局限，抗原检测与核酸检测日益成为现症感染诊断的重要手段循环抗原检测活动性感染检测血液或体液中的虫体抗原，反映活动性感染如疟疾快速诊断试纸条检测富组氨酸蛋白分子检测PCR扩增虫体特异性核酸序列，灵敏度高、可鉴定虫种联合策略：抗原或核酸检测与抗体检测联合，提高诊断准确性寄生虫疫苗的研发困境疫苗研发的每一步，都要面对寄生虫亿万年的进化智慧抗原复杂困境一生活史阶段多，各阶段抗原不同难以用单一抗原覆盖全程免疫逃逸困境二抗原变异、免疫抑制机制削弱疫苗诱导的保护力保护性免疫认知不足困境三对何种免疫应答能提供保护仍缺乏完整认识疫苗研制的策略与靶点即便不能完全防感染，能防重症、防传播，也是公共卫生的重要胜利。预防性疫苗阻断感染阻断感染建立，靶向虫体入侵关键分子，如疟疾环子孢子蛋白疫苗。传播阻断疫苗减少传播靶向虫体有性阶段抗原，阻断蚊体内发育，减少传播。抗病理疫苗减轻病理不阻止感染，但诱导应答降低虫荷或减轻免疫病理损伤。免疫防治的未来图景新型佐剂突破传统佐剂局限，精准塑造所需的

Th1/Th2应答类型。按病原类型定向诱导免疫应答方向提升疫苗保护效力的关键环节mRNA与载体疫苗借鉴新冠疫苗技术平台，加速