结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读

结核性脑膜炎诊疗评分与标准解读结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第1页

结核性脑膜炎（tuberculousmeningitis,TBM)是由结核分枝杆菌（Mtb)感染引发非化脓性细菌性脑膜炎。

中枢神经系统结核杆菌感染约占结核感染5-10%，在肺外结核中诊疗难度、病死率、致死率均最高，病死率在20%~50%左右。

结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第2页◆TBM早期临床表现、脑脊液改变、影像学不经典

◆脑脊液搜集有限,Mtb是细胞内寄生菌,很多检

测TBM方法敏感度、特异度不高、易误诊漏诊。

◆当前,尚无一个方法可完全处理TBM诊疗问题TBM诊疗结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第3页1.临床依据

2.脑脊液依据

3.脑影像学依据

4.其它部位结核依据临床上惯用TBM诊疗依据

结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第4页临床依据:

结核中毒症状，头痛，呕吐，发烧，局灶性神经功效缺损，意识障碍等。

临床上惯用TBM诊疗依据

结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第5页

◆约1/3不经典

◆多数压力增高，可达200-400mmH2O

◆无色透明，浑浊或出现薄膜；细胞数多在50-500/μL,

◆分类：早期中性粒细胞显著增高，恢复期以淋巴为主

◆蛋白含量多在1-3g/L

◆60%以上葡萄糖低于正常脑脊液临床上惯用TBM诊疗依据

结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第6页

◆无特征性,可为脑积水、脑梗死、脑膜增厚及脑结核瘤等各种形式

◆头CT早期主要为脑膜强化,后期主要为阻塞性脑积水

◆头MRI,较CT敏感,尤其是涉及脑膜或脑干时影像学临床上惯用TBM诊疗依据

结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第7页

◆分为直接病原学检验和间接病原学检验

◆公认确实认结核杆菌方法为:i脑脊液镜下检出抗酸杆菌ii脑脊液培养出结核杆菌iiiPCR法检出结核杆菌

◆TBM患者脑脊液Mtb载量较低，敏感度显著低于颅外结核

◆PCR检测也存在较高假阳性与假阴性率，不作为唯一伎俩病原学依据临床上惯用TBM诊疗依据

结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第8页结核性脑膜炎诊疗教授共识结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第9页结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第10页先前TBM诊疗标准Adultsonly

◆Torok(，PlosOne)

◆Kalita(，EJN,欧洲神经科学杂志)

◆Thwaites(，NEnglJMed)Childrenonly

◆vanWell(，Pediatrics，《儿科杂志》，美国)

◆Andronikou(，PediatrRadiol)

◆Saitoh(，PediatrInfectDisJ)AdultsandChildren

◆NageshBabu(，NeurosciLett)

◆Rafi(，IntJTubercLungDis)结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第11页Thwaites结核性脑膜炎诊疗标准（,GuyThwaites,伦敦King‘s学院)结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第12页Thwaites（)◆

病例对象:HIV阳性或阴性，>14岁◆

诊疗分类为:确诊TBM，很可能TBM，可能TBM◆

确诊TBM:临床脑膜炎证据及脑脊液检测出抗酸杆菌结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第13页Thwaites（)◆

很可能TBM：

临床脑膜炎证据及以下3条中最少1条i)CSF以外标本结核杆菌培养阳性ii)胸部放射资料提醒活动性肺结核iii)其它肺外结核临床证据结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第14页Thwaites（)◆可能TBM临床脑膜炎证据及以下7条中最少4条1.既往结核病史2.CSF中淋巴细胞为主3.病史超出5天4.CSF糖/血糖<0.55.神志改变6.CSF黄色7.局灶性神经系统定位体征结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第15页教授共识—诊疗评分结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第16页结核性脑膜炎诊疗评分●临床标准●脑脊液标准●脑影像学标准●其它部位结核证据结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第17页结核性脑膜炎诊疗评分结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第18页临床评分

（最大分=6分)症状连续5天4结核全身症状（最少1项）：体重下降（儿童生长迟缓），盗汗，连续咳嗽>2周2过去1年内肺结核接触史或PPD试验阳性或γ-干扰素试验阳性（仅<10岁儿童）2局灶性神经功效缺损（不包含脑神经麻痹）1脑神经麻痹1意识障碍1结核性脑膜炎诊疗评分结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第19页临床评分

多项研究表明患者出现症状至经典TBM表现平均时间为5-30天，但该病程证据不能区分TBM与隐球菌脑膜炎

新近（12个月内)接触结核感染患者是TBM主要线索，尤其是儿童，感染机会超出50%3.结核菌素皮试敏感度不一，成人17-32%，儿童30-77%，婴儿可达86%，γ-干扰素释放试验成人敏感性约69%（51-83%)，特异性57%（42-70%)4.最终诊疗分类依赖于诊疗评分，临床评分当中，病程超出5天是最有价值临床信息结核性脑膜炎诊疗评分结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第20页脑脊液评分

（最大分=4分)外观清亮1细胞数：10-500/ul1淋巴细胞占优势（≥50%）1蛋白>1g/L1脑脊液葡萄糖/血浆葡萄糖<50%或脑脊液葡萄糖<2.2mmol/L1结核性脑膜炎诊疗评分结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第21页脑脊液评分（最大=4分)1.多数脑脊液常规检验外观清亮，细胞数5-1000/μL，（50-450/μL),淋巴细胞占优（>50%)，蛋白升高（0.5-3g/L),糖下降（<2.2mmol/L或低于血浆糖50%)2.相对于细菌性脑膜炎判别而言，以下证据更支持TBMi外观清亮ii细胞数≤900-1000μLiii中性粒细胞少于30-75%iv蛋白浓度高于1g/L3.类似CSF改变一样鉴于隐球菌脑膜炎及HIV感染患者4.Meta分析表明CSF结核菌核酸检测敏感度约56%，特异性约98%，推荐疑诊病例常规检测结核性脑膜炎诊疗评分结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第22页影像学评分

（最大=6分)脑积水1脑膜强化2结核瘤2脑梗死1增强前颅底高信号2结核性脑膜炎诊疗评分结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第23页影像学评分1.影像学证据很主要，但并非必须2.TBM在颅脑CT最常见改变为脑积水和颅底脑膜强化，儿童中80%脑积水，75%脑膜强化；青少年及成人脑积水约45%，脑膜强化8-34%。3.脑梗死约有8-44%，结核瘤有8-31%，4.Andronikou等研究显示儿童TBM患者中，增强前颅底高信号表现其特异性高达100%，但还未得到其它研究验证。5.联合脑膜强化、脑梗死以及脑积水3方面证据，其特异性仍可达100%，3者中脑膜强化为最敏感证据。6.MRI较CT更为敏感，脑膜强化约82%，脑积水77%，无症状性结核瘤约有74%结核性脑膜炎诊疗评分结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第24页其它部位结核证据

（最大分=4分)胸部X片显示活动性肺结核：肺结核征（2分)，粟粒性结核（4分)，胸部X片显示活动性肺结核：肺结核征（2分)，粟粒性结核（4分)，胸部X片显示活动性肺结核：肺结核征（2分)，粟粒性结核（4分)，胸部X片显示活动性肺结核：肺结核征（2分)，粟粒性结核（4分)，胸部X片显示活动性肺结核：肺结核征（2分)，粟粒性结核（4分)，胸部X片显示活动性肺结核：肺结核征（2分)，粟粒性结核（4分)，胸部X片显示活动性肺结核：肺结核征（2分)，粟粒性结核（4分)，胸部X片显示活动性肺结核：肺结核征（2分)，粟粒性结核（4分)，结核性脑膜炎诊疗评分结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第25页结核性脑膜炎诊疗评分其它部位结核证据1.胸部X片异常约有33-60%，HIV合并感染者比率更高2.CNS外结核证据部位包含肺、淋巴结、肝脏、骨髓、尿液、腹水、胃液等3.血清结核杆菌培养阳性病例较为罕见，即使是合并免疫功效缺点TBM4.教授共识提议常规寻找CNS外结核证据，包含胸部放射，或CT、MRI及超声，在痰液、胃呕吐物、淋巴结、腹水、尿液以及骨髓或其它任何可能标本中寻找结核杆菌，结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第26页教授共识—诊疗标准结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第27页可能TBM很可能TBM确诊TBM无TBMTBM诊疗分为4个类型结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第28页结核性脑膜炎诊疗标准临床诊疗标准:具备以下一项或多想脑膜炎症状和体征:

头痛、

易激惹、

呕吐、

发烧、

颈强直、

抽搐、

局灶性神经功效缺损、

意识障碍或倦怠结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第29页结核性脑膜炎诊疗标准确诊结核性脑膜炎患者应符合A或者B标准A.符合临床标准，同时具备以下一项或多项1.脑脊液中找到抗酸杆菌2.脑脊液结核菌培养阳性3.或脑脊液结核菌核酸检测阳性B.脑或脊髓中发觉抗酸杆菌或结核性病理改变，同时有临床征象和对应脑脊液改变或尸检呈脑膜炎改变结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第30页结核性脑膜炎诊疗标准很可能结核性脑膜炎

符合临床标准,同时具备1.临床评分≥10分（无脑影像学)1.临床评分≥10分（无脑影像学)1.临床评分≥10分（无脑影像学)1.临床评分≥10分（无脑影像学)结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第31页结核性脑膜炎诊疗标准可能结核性脑膜炎

符合临床标准,同时具备1.临床评分6-9分（无脑影像学)1.临床评分6-9分（无脑影像学)1.临床评分6-9分（无脑影像学)1.临床评分6-9分（无脑影像学)结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第32页结核性脑膜炎诊疗标准无结核性脑膜炎

已经有其它疾病诊疗成立,无确诊结核性脑膜炎或令人信服二元疾病征象。结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第33页结核性脑膜炎诊疗标准无结核性脑膜炎

依据患者年纪，免疫状态机地域分布应行对应微生物学（染色、培养、核酸检测)、血清学或病理学检验，提议常规行革兰氏染色、墨汁染色、梅毒螺旋体及HIV检测。结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第34页疑诊TBM结核性脑膜炎诊疗分类图腰椎穿刺脑CT/MRI确诊TBM很可能TBM诊疗评分≥10/12可能TBM诊疗评分≥6-9/6-11无TBM:其它替换诊疗结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第35页结核性脑膜炎诊疗标准与先前诊疗标准相比:1.沿用了结核性脑膜炎诊疗分类方法，分为确诊、很可能、可能、无结核性脑膜炎4种诊疗类别。2.引入了结核性脑膜炎诊疗评分。3.制订了疑诊TBM病例诊疗流程表。结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第36页结核性脑膜炎诊疗教授共识对治疗意见：

因为脑脊液细胞涂片和结核杆菌培养阳性检出率极（<10%)，按照上述诊疗标准，绝大多数临床病例仅能诊疗为很可能或可能结核性脑膜炎。鉴于该病严重后果，教授共识提议，高度怀疑结核杆菌感染脑膜炎患者应尽早开始抗结核药品治疗。结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第37页TBM标准—总结■

本教授共识意在提供一个有力且贴近实践诊疗标准,以应对当前TBM诊疗困难这一挑战。■

尽管仍存在不足,不过我们相信一个统一诊疗标准在今后临床研究中应用无处不在。■

加强证据基础至关主要,诊疗技术进步有利于标准连续完善,最终改进病患诊疗。结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第38页结核性脑膜炎—检测方法进展结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第39页■

又称尼氏染色（Ziehl-Neelsenstain)，为最传统方法，特异性高，敏感度低（痰液13%-23%)。■

脑脊液检出率更低，有研究显示，脑脊液中Mtb数量需超出1000×10-6/L方能在镜下观察到。■

结核菌细胞壁脂质含量较高，约占干重60%,尤其有大量分支菌酸（mycolicacid)包围在肽聚糖外层，染料较难传入，革兰染色无效。■

抗酸染色中应用石碳酸含有腐蚀性，能够破坏结核菌菌壁，使用具红进入菌内与核酸结合，从而显色。传统方法—抗酸染色

结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第40页改良抗酸染色主要从三个方面改进■玻片离心沉淀法搜集脑脊液细胞，提升结核菌检测浓度。■

应用脂质溶解剂Triton-X100（聚乙二醇辛基苯基醚)破膜，增加细胞通透性及结核菌菌壁通透性。■

品红染料含有自发荧光特征，应用荧光显微镜在546nm绿色荧光油镜下观察提升检出率。传统方法—抗酸染色

结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第41页传统方法—抗酸染色

结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第42页■Mtb培养是诊疗结核感染金标准之一。■

确诊同时能够判别非Mtb、Mtb分型，进行药敏试验、药品研究。■

惯用罗氏培养法，敏感度约20-40%，需时4-8周。■

分支杆菌生长指示管（MGIT-960)系统，美国Becton企业研制全自动液体培养系统，敏感度较罗氏法提升10%以上，平均汇报时间15.3-17.4天。传统方法—结核菌培养

结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第43页结核菌培养

结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第44页■

基于T细胞γ干扰素释放试验（interferongammareleaseassay,IGRA）是结核诊疗领域期待已久最新进展■

原理是当体内曾经受到结核杆菌抗原刺激而致敏T淋巴细胞再次碰到同类抗原时能够产生IFN-γ，经过直接检测其浓度或进行斑点试验，能够从单个细胞水平检测分泌IFN-γ细胞数量，从而判断机体有没有结核感染。■

惯用结核菌特异性抗原为早期分泌靶向抗原（ESAT-6）和培养滤过蛋白（CFP-10）■

特异性较高（85%-100%），与卡介苗及非结核分支杆菌不存在抗原交叉，敏感度达94%左右■

美国FDA.欧盟、加拿大及日本等均已认可用于临床检验结核杆菌T细胞斑点试验（TB-spot)

结核性脑膜炎诊疗评分和标准解读第45页结果前提：通常正常结果，空白对照孔没有或有极少斑点而植物血凝素PHA对照孔斑点数超出20个。1.阳性结果：

①空白对照孔斑点数为0～5个且（抗原A或抗原B斑点数)-（空白对照孔斑点数)≥6

②空白对照孔斑点数6-10个时且（抗原A或抗原B斑